Inleiding

Degeneratieve cervicale myelopathie of cervicale spondylotische myelopathie is een klinisch syndroom waarbij een progressieve vernauwing van het wervelkanaal door degeneratieve veranderingen leidt tot compressie van het ruggenmerg. Door de progressieve aard (in atraumatische gevallen) kunnen de vroege symptomen mild zijn en gemakkelijk gemist worden in de klinische praktijk. Het missen van deze vroege tekenen en symptomen van deze aandoening kan leiden tot een voortdurende verslechtering na verloop van tijd, waarbij sommige gevallen ernstige tekenen van ruggenmergcompressie ontwikkelen, waaronder blaas- en darmstoornissen, verlamming, enz.

Fysiotherapeuten spelen een belangrijke rol bij vroegtijdige herkenning, omdat we mensen tegenkomen met subtiele tekenen van deze aandoening. Dit artikel gaat in op de aspecten die elke fysiotherapeut zou moeten weten, omdat het vroeg herkennen van degeneratieve cervicale myelopathie een adequate follow-up mogelijk maakt en het ontstaan van ernstige en onomkeerbare neurologische schade kan voorkomen.

Methoden

Dit artikel bestond uit een uitgebreid, niet-systematisch literatuuroverzicht onder leiding van deskundigen, met als doel een educatief en praktisch hulpmiddel te creëren dat speciaal is ontworpen voor fysiotherapeuten. Tijdige herkenning van degeneratieve cervicale myelopathie is moeilijk, omdat er geen go-to benadering of gevalideerd screeningsinstrument beschikbaar is. Daarom wilden de auteurs de essentiële kennis van fysiotherapeuten met betrekking tot de differentiële diagnose en het beheer van patiënten met degeneratieve cervicale myelopathie samenvatten en verbeteren. 

Resultaten

De auteurs hebben zich verdiept in de literatuur met betrekking tot de volgende aspecten.

Neuroanatomie en etiopathogenese

Het ruggenmerg bestaat uit de grijze stof, centraal gelegen, en de witte stof eromheen. Het voorste deel van de witte stof bevat de ascenderende contralaterale spinothalamus tractus, die verantwoordelijk is voor het doorgeven van signalen van pijn, temperatuur en fijne aanraking naar de hersenen, en de descenderende ipsilaterale anterieure corticospinale tractus, die verantwoordelijk is voor de motoriek. 

Bij degeneratieve cervicale myelopathie is de meest voorkomende oorzaak een stenose van de cervicale wervelkolom. De stenose kan aangeboren of verworven zijn, waarbij de laatste meestal het gevolg is van tussenwervelschijfdegeneratie en spondylose. De vernauwing leidt tot een verminderde lokale doorbloeding, wat op zijn beurt resulteert in ischemie van het ruggenmerg. Door deze verminderde doorbloeding demyeliniseren de zenuwvezels, degenereren de axonen en wordt uiteindelijk de signaaloverdracht belemmerd. 

De symptomen variëren afhankelijk van de plaats van de navelstrengcompressie. Er kan pijn aanwezig zijn in de nek, schouders en armen en er kunnen tekenen van sensorische stoornissen, motorische zwakte, loopstoornissen en/of blaasdisfunctie aanwezig zijn. Wanneer de voorste witte stof betrokken is, treedt typisch het bovenste motorneuronsyndroom op met spasticiteit en hyperreflexie. Volgens de auteurs lijkt betrokkenheid bij de grijze stof minder ernstig en heeft deze een gunstigere prognose. 

Naast tekenen van de bovenste motorneuronen kunnen patiënten met degeneratieve cervicale myelopathie ook problemen met de onderste motorneuronen ervaren als gevolg van zenuwwortelcompressie in combinatie met stenose van het centrale kanaal.

Geschiedenis

Bij het afnemen van de anamnese kan een grote verscheidenheid aan symptomen aanwezig zijn. De onderstaande tabel geeft een overzicht van de frequenties van symptomen die worden gemeld door mensen met degeneratieve cervicale myelopathie en classificeert ze per stadium van optreden (in vroege, midden en late symptomen). Idealiter zouden we het vroege tekenen en symptomen herkennen. Vragen naar tekenen van gevoelloosheid van de hand, paresthesie van de hand, loopstoornissen, nek- en/of schouderpijn en de impact op de fijne motoriek kan helpen om degeneratieve cervicale myelopathie in een vroeg stadium te herkennen. Wanneer een patiënt geconfronteerd wordt met bilateraal carpaal tunnel syndroom, moet je er altijd rekening mee houden dat er een onderliggende myelopathie aanwezig kan zijn. Het teken van Lhermitte, dat "een voorbijgaande elektrische schok langs de wervelkolom en extremiteiten veroorzaakt door buiging van de nek" is, kan aanwezig zijn, maar meestal bij een minderheid van de proefpersonen. Als het aanwezig is, is het Lhermitte teken zeer specifiek (Sp 97%).

Het is cruciaal om patiënten te vragen of ze deze symptomen ervaren, want voor patiënten lijken de mogelijke symptomen niets te maken te hebben met hun nek- of schouderpijn. Een grondige beoordeling van rode vlaggen is essentieel.

Klinisch testen

Een grondig onderzoek omvat de beoordeling van zowel het bovenste als het onderste motorneuron. Voor het bovenste motorneuron is aandacht voor hypertonische reflexen essentieel. Je moet de volgende reflexen onderzoeken:

• Hoffmanns teken 
• Tromner-teken
• Babinski teken
• Rombergs teken
• diepe peeshyperreflexie van de bovenste en onderste ledematen
• Omgekeerd supinator teken

Het Tromner-teken toonde de hoogste diagnostische bruikbaarheid. Het Babinski-teken, hoewel zeer specifiek, duidt op een slechte mJOA-score en is een belangrijke klinische indicator die een snelle doorverwijzing voor diagnostische beeldvorming en chirurgisch consult rechtvaardigt. Diepe peeshyperreflexie is zeer gevoelig, vooral in de onderste extremiteiten. De aanwezigheid van deze tekenen is geassocieerd met een grotere ernst van de ziekte, dus de afwezigheid betekent niet noodzakelijk dat degeneratieve cervicale myelopathie afwezig is. Uw patiënt kan zich in een vroeg stadium van de aandoening bevinden, waarbij dergelijke tekenen en symptomen (nog) niet (altijd) aanwezig zijn. Herbeoordeling na verloop van tijd kan geïndiceerd zijn.

Met betrekking tot de beoordeling van het onderste motorneuron moeten we de motorische functie van de patiënt evalueren. Dit omvat beoordeling voor:

• Motorische disfunctie: Vroege tekenen zijn progressieve zwakte van intrinsieke handspieren. Gripkracht en onhandigheid van de handen zijn vroege indicatoren. Hoewel de nauwkeurigheid niet is gerapporteerd, kunnen positieve grip- en ontgrendelingstests en het ontsnappingsteken voor de vingers wijzen op een beschadiging van de navelstreng. Zwakte is meestal niet-myotomaal, in tegenstelling tot cervicale radiculopathie.
• Loopveranderingen: Verminderde cadans, toegenomen stapbreedte, afgenomen staplengte en langere staptijd worden waargenomen. Loopstoornissen zijn vroege manifestaties in 80% van de gevallen volgens het Nurick classificatiesysteem. De 30-meter looptest en tandemgang/heel-to-toe-lopen kunnen dit kwantificeren. De Romberg test is een andere optie, maar minder gevoelig omdat een positieve Romberg test veroorzaakt kan worden door verschillende aandoeningen. Loopstoornissen worden ook niet uitsluitend veroorzaakt door degeneratieve cervicale myelopathie, vandaar dat deze bevindingen moeten worden geïntegreerd met andere klinische tekenen en bevindingen uit de anamnese van de patiënt.

De auteurs bevelen aan om een cervicale bewegingsbeoordeling uit te voeren in alle richtingen om de reproductie van symptomen te bepalen en om onderscheid te maken tussen cervicale radiculopathie en degeneratieve cervicale myelopathie. 

In de vroege stadia van degeneratieve cervicale myelopathie kunnen klinische tests negatief zijn en kunnen vroege tekenen en symptomen mild lijken of in de loop van de tijd fluctueren. Dat is waar uw klinisch redeneren het verschil kan maken. Het IFOMPT-raamwerk heeft een beslissingstool ontwikkeld om u te helpen de juiste beslissingen te nemen, afhankelijk van het stadium en de ernst van de presentatie. 

Uitkomstmaten en aanvullende beoordeling

Functionele beperkingen en de ernst ervan kunnen worden geëvalueerd met behulp van het gemodificeerde Japanse Orthopedische Associatie (mJOA) scoresysteem of de Nurick classificatie. Terwijl de mJOA zich richt op functionele vaardigheden, inclusief motoriek van de bovenste en onderste ledematen, gevoel en sluitspierfunctie, evalueert het Nurick beoordelingssysteem de functionele status, inclusief loopstoornissen. Scores van 12 of minder op de mJOAS zijn gerelateerd aan een slechter neurologisch herstel, vergeleken met mensen met scores boven de 12. 

Beeldvorming

Wanneer klinische symptomen wijzen op een mogelijke aanwezigheid, is een T2-gewogen MRI-scan nodig om degeneratieve cervicale myelopathie te herkennen. Dit toont een hoge specificiteit en sensitiviteit aan wanneer er een correlatie is tussen de klinische bevindingen en de beeldvormingsresultaten. Beeldvormingsresultaten zonder klinische symptomen zijn geen geldige diagnose van degeneratieve cervicale myelopathie, aangezien er een hoge prevalentie is van asymptomatische ruggenmergcompressie. 

MRI is de gouden standaard. De auteurs adviseren door te verwijzen voor MRI, zelfs als elektromyografie wijst op bilateraal carpaal tunnel syndroom.

CT-scans kunnen helpen bij de chirurgische planning en besluitvorming of kunnen worden gebruikt als een MRI niet geïndiceerd is. Plain radiografie is niet diagnostisch, maar flexie-extensie röntgenfoto's kunnen worden gemaakt als er sprake is van een spondylolisthesis met vermoedelijke instabiliteit. 

Interpretatie van bevindingen en fysiotherapeutisch beheer

Als fysiotherapeuten spelen we een cruciale rol in het herkennen van degeneratieve cervicale myelopathie. Maar het kan moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen andere aandoeningen omdat de aandoening zich kan voordoen als cervicale radiculopathie of bilateraal carpaal tunnel syndroom. De onvoorspelbare en variabele progressie van degeneratieve cervicale myelopathie symptomen betekent dat fysiotherapeuten altijd moeten informeren naar de volledige medische voorgeschiedenis van een patiënt. We moeten bedreven zijn in het herkennen van subtiele aanwijzingen tijdens de subjectieve anamnese die kunnen wijzen in de richting van een hypothese van degeneratieve cervicale myelopathie. Deze hypothese moet vervolgens worden bevestigd met een gericht lichamelijk onderzoek. Klinische maatregelen (veiligheidsnetwerken, waakzaam afwachten, doorverwijzen, dringende verwijzingen) kunnen worden ondersteund door het hierboven gepresenteerde klinische beslissingsinstrument (Afbeelding 2). 

Onderwijs en opvang

Fysiotherapeuten zijn verantwoordelijk voor het voorlichten van patiënten over de mogelijke progressie van degeneratieve cervicale myelopathie, omdat we vaak als eerste worden geconfronteerd met patiënten met de aandoening. Dit omvat uitleg over de aard van de aandoening en op welke symptomen men moet letten. 

• Veiligheidsnetten: In de context van degeneratieve cervicale myelopathie verwijst safety netting naar de proactieve stappen die zorgverleners nemen om patiënten voor te lichten en het risico op een verslechtering van hun aandoening of op verder letsel te minimaliseren. In wezen stelt vangnetten patiënten in staat om op verantwoorde wijze met hun aandoening om te gaan, mogelijke schade te vermijden en te weten wanneer ze tijdig medische zorg moeten zoeken. De belangrijkste aspecten zijn onder andere: 
  • Voorlichting aan patiënten door ze te informeren over de mogelijke progressie en de symptomen waarop ze moeten letten
  • Schadelijke activiteiten vermijden: Een belangrijk advies, volgens de auteurs, is om patiënten sterk aan te raden whiplash-achtige verwondingen en cervicale manipulatie te vermijden, omdat deze de compressie van het ruggenmerg kunnen verergeren en tot verdere neurologische uitval kunnen leiden. Hoewel het vrij eenvoudig is om dit laatste te voorkomen, zijn whiplashgebeurtenissen onvoorspelbaar. In het geval van een patiënt die een whiplash oploopt, had hij of zij in de veiligheidsbriefing informatie moeten krijgen over hoe de gerelateerde symptomen te controleren en wanneer actie te ondernemen.
  • herkennen rode vlaggen door ervoor te zorgen dat patiënten zich bewust zijn van symptomen met 'rode vlaggen' die dringende medische aandacht vereisen, zoals spastische paraparese of darm-/blaasdisfunctie. 

Patiënten vinden het vaak nuttig om informatie te krijgen over de diagnose, therapie, revalidatie, resthandicaps en het veranderen van levensstijl. Het gebruik van MRI-scans van patiënten als instructiemiddel kan het begrip van de pathofysiologie verbeteren, de behoefte aan behandeling stimuleren en een gevoel van validatie geven. Wees u ervan bewust dat degeneratieve cervicale myelopathie een probleem is dat meestal door chirurgen wordt behandeld, dus fysiotherapeuten moeten samenwerken met andere zorgverleners. Gezien de complexiteit van de aandoening en de grote kans op verkeerde diagnoses, moeten open communicatie, tijdige toegang en een gemeenschappelijke taal worden aangemoedigd.

Beheer

Terwijl milde gevallen conservatief kunnen worden behandeld onder toezicht van de behandelend arts en fysiotherapeut, wordt een operatie aanbevolen voor matige tot ernstige gevallen van degeneratieve cervicale myelopathie. Wanneer de behandeling van deze aandoening conservatief is, ligt de nadruk op het voorkomen van progressie van de aandoening, maar veel mensen die aanvankelijk conservatief behandeld worden, zullen uiteindelijk chirurgische zorg nodig hebben. Naar verluidt zal 23%-54% van de patiënten binnen een follow-up periode tussen 29 en 74 maanden overgaan tot een operatie. In dit licht moeten fysiotherapeuten progressie proberen te voorkomen en tekenen en symptomen in de loop van de tijd in de gaten houden, zodat uiteindelijk een operatie uitgesteld kan worden. Toch kan een operatie uiteindelijk nodig zijn, omdat conservatieve zorg meestal niet tot langdurige effecten leidt.

Questions and thoughts

Het lezen van deze review over degeneratieve cervicale myelopathie heeft me zeker aan het denken gezet... Het benadrukt hoe vaak we deze patiënten misschien wel zien in onze musculoskeletale klinieken zonder dat we ons dat realiseren, omdat we hun symptomen verwarren met meer gewone dingen zoals radiculopathie of gewoon leeftijdgerelateerde veranderingen.

Gezien de enorme diagnostische vertragingen waar dit artikel over spreekt, gemiddeld meer dan twee jaar, kan ik het niet helpen me af te vragen: zouden wij, als fysiotherapeuten, beter uitgerust kunnen zijn in de frontlinies? Is er een manier om een echt praktisch, gevalideerd screeningsinstrument te ontwikkelen, specifiek voor ons in de musculoskeletale praktijk? Hoe zou dat er eigenlijk uitzien? Welke essentiële criteria zou het moeten bevatten om effectief te zijn zonder al te complex te zijn? Jiang et al. voerden in 2023 een meta-analyse uit van de waarde van klinische tekenen en testen voor het herkennen van degeneratieve cervicale myelopathie, die we samenvatten in de volgende video. 

De review benadrukt hoe belangrijk het is om samen te werken met andere zorgverleners. Maar eerlijk gezegd, wat zijn voor ons de meest effectieve manieren om samen te werken met neurologen, chirurgen en andere betrokkenen? Hoe kunnen we zorgen voor een soepele communicatie en tijdige verwijzingen? Het voelt alsof er soms verbanden zijn en dit artikel versterkt dat we die moeten overbruggen in het belang van onze patiënten.

Als het gaat om het conservatief behandelen van de mildere gevallen, ben ik altijd op zoek naar duidelijker richtlijnen. In het artikel wordt oefening genoemd, maar er worden geen specifieke soorten, intensiteiten, frequenties of duur genoemd waarvan is aangetoond dat ze werken. 

In het algemeen herinnert dit artikel ons aan de complexiteit van degeneratieve cervicale myelopathie en onze vitale rol in het identificeren en helpen beheren ervan, maar het roept ook veel praktische vragen op over hoe we dat nog beter kunnen doen in onze dagelijkse praktijk.

Talk nerdy to me

Dit artikel is een verhalende reviewDit betekent dat de auteurs bestaande literatuur hebben geselecteerd en samengevat om een breed overzicht te geven van degeneratieve cervicale myelopathie. In tegenstelling tot een systematische review of meta-analyse is er geen vooraf gespecificeerde methodologie voor literatuuronderzoek, onderzoeksselectie of kritische beoordeling van individuele onderzoeken. Dit betekent dat de gepresenteerde informatie de interpretatie van de auteurs van het beschikbare bewijs weergeeft. 

Hoewel het handig is om een grote hoeveelheid kennis samen te vatten, introduceert het de mogelijkheid van selectievooringenomenheid (auteurs zouden onbewust de voorkeur kunnen geven aan onderzoeken die overeenkomen met hun perspectieven) en een gebrek aan transparantie in hoe het bewijs is gewogen.

Bij het bespreken van de nauwkeurigheid van klinische symptomengeeft de beoordeling waarden voor gevoeligheid (Sn) en specificiteit (Sp), samen met positieve waarschijnlijkheidsverhoudingen (+LR) en negatieve waarschijnlijkheidsverhoudingen (-LR). Laten we eens uitsplitsen wat deze betekenen:

• Gevoeligheid (Sn): Het percentage mensen met de aandoening die positief test. Een hoge gevoeligheid betekent dat de test goed is in de aandoening uit te sluiten de aandoening wanneer het resultaat negatief is (SNOUT - Sensitivity Negative, Out). Bijvoorbeeld, het Tromner-teken heeft een hoge gevoeligheid (93-94%), wat suggereert dat als het negatief is, degeneratieve cervicale myelopathie minder waarschijnlijk is.
• Specificiteit (Sp): Het percentage mensen zonder de aandoening die negatief testen. Een hoge specificiteit betekent dat de test goed is in de aandoening de aandoening als het resultaat positief is (SPIN - Specificiteit Positief, In). Het Lhermitte-teken heeft een hoge specificiteit (97%), wat betekent dat als het positief is, degeneratieve cervicale myelopathie zeer waarschijnlijk is.
• Positieve waarschijnlijkheidsratio (+LR): Hoeveel keer waarschijnlijker is het dat een persoon met de aandoening een positief testresultaat zal hebben vergeleken met een persoon zonder de aandoening. Een +LR > 10 wordt beschouwd als sterk bewijs om een diagnose te stellen, terwijl een +LR tussen 5-10 matig is en 2-5 zwak.
• Negatieve waarschijnlijkheidsratio (-LR): Hoeveel keer waarschijnlijker is het dat een persoon met de aandoening een negatief testresultaat heeft vergeleken met een persoon zonder de aandoening. Een -LR < 0,1 wordt beschouwd als sterk bewijs om een diagnose uit te sluiten, terwijl een -LR tussen 0,1-0,2 matig is en 0,2-0,5 zwak.

Kijken naar de verstrekte waarden:

• Tromner Teken (Sn 93-94%; Sp 79-100%; +LR 4,41; -LR 0,065-0,071): Hoge gevoeligheid en matig tot hoge specificiteit. De lage -LR (sterk bewijs om uit te sluiten) suggereert dat het een goede screeningstest is, terwijl de matige +LR suggereert dat het nuttig is om uit te sluiten, maar niet definitief.
• Babinski teken (Sn 7-36%; Sp 93-100%; +LR 4,50; -LR 0,064-0,093): Lage gevoeligheid maar zeer hoge specificiteit. Dit betekent dat het niet goed is in het detecteren van alle gevallen (veel mensen met degeneratieve cervicale myelopathie kunnen een negatieve Babinski hebben), maar als het positief is, is het zeer suggestief voor degeneratieve cervicale myelopathie. De lage -LR is nog steeds nuttig om uit te sluiten als het negatief is, maar de lage gevoeligheid betekent dat een negatief resultaat het op zichzelf niet sterk genoeg uitsluit.
• Hoffmann teken (Sn 31-89%; Sp 50-100%; +LR 1,15-10,50; -LR 0,011-0,095): Dit teken vertoont een grote spreiding in zowel sensitiviteit als specificiteit tussen verschillende onderzoeken, wat duidt op minder consistentie in het diagnostisch nut vergeleken met de Tromner en Babinski tekenen. De +LR- en -LR-waarden zijn minder extreem, wat suggereert dat het bewijs zwakker is voor zowel het uitsluiten als het uitsluiten van degeneratieve cervicale myelopathie.

Hoewel deze review een waardevol overzicht biedt voor fysiotherapeuten, is het belangrijk om rekening te houden met de mogelijke beperkingen:

• Niet-systematische aard: Als niet-systematische review zijn de zoekstrategie en literatuurselectie van de auteurs niet expliciet gedefinieerd. Dit kan leiden tot vertekening van de gepresenteerde informatie, omdat bepaalde onderzoeken of perspectieven onbedoeld of opzettelijk bevoordeeld kunnen worden. Het ontbreken van een kritische beoordeling van de kwaliteit van individuele onderzoeken betekent ook dat de sterkte van het bewijs voor elk punt niet consistent wordt beoordeeld.
• Vertrouwen op bestaande literatuur: De review is een synthese van bestaand onderzoek. Als de onderliggende literatuur lacunes, vertekeningen of beperkingen heeft (bijv. kleine steekproefgrootten, methodologische tekortkomingen, gebrek aan diverse populaties), worden deze weerspiegeld in de review.
• Generaliseerbaarheid: De bevindingen en aanbevelingen zijn gebaseerd op een literatuuroverzicht en zijn mogelijk niet perfect toepasbaar op elke individuele patiënt of klinische setting. Factoren zoals comorbiditeit van de patiënt, culturele context en toegang tot middelen kunnen de toepasbaarheid van de informatie beïnvloeden. Er werd geen informatie gegeven over specifieke populaties (leeftijden, klinische settings, enz.), wat een beperking is.
• Gebrek aan specifieke interventieprotocollen: De review bespreekt fysiotherapeutisch management in algemene termen, maar biedt geen gedetailleerde, op bewijs gebaseerde protocollen voor specifieke interventies. Fysiotherapeuten die op zoek zijn naar stap-voor-stap handleidingen voor oefenprogramma's of manuele therapie technieken voor degeneratieve cervicale myelopathie moeten mogelijk aanvullende bronnen raadplegen.

Boodschappen die je mee moet nemen

Degeneratieve cervicale myelopathie is een ernstige aandoening die wordt veroorzaakt door progressieve compressie van het ruggenmerg in de nek. Het kan vaak worden verward met meer gewone aandoeningen van het bewegingsapparaat, waardoor de diagnose met grote vertraging wordt gesteld. Deze vertragingen kunnen ernstige en onomkeerbare neurologische gevolgen hebben.

Fysiotherapeuten spelen een cruciale rol bij het vroegtijdig herkennen van degeneratieve cervicale myelopathie. Door een goed begrip van de klinische presentatie, de belangrijkste symptomen en de beperkingen van diagnostische instrumenten, kunnen fysiotherapeuten potentiële gevallen herkennen en zorgen voor tijdige doorverwijzing voor definitieve diagnose en behandeling.

Terwijl conservatieve behandeling kan worden overwogen voor milde gevallen, is chirurgie vaak noodzakelijk voor matige tot ernstige degeneratieve cervicale myelopathie om verdere neurologische achteruitgang te voorkomen en mogelijk het functioneren te verbeteren. Interdisciplinaire samenwerking is essentieel voor een optimale patiëntenzorg.

Een mogelijk bedreigende beperking voor de conclusies en geldigheid van de bevindingen in deze review is de niet-systematische aard ervan. Zonder een transparante en rigoureuze methodologie voor het zoeken, selecteren en beoordelen van de literatuur bestaat er een risico op vooringenomenheid in de gepresenteerde informatie, wat van invloed kan zijn op het begrip en de aanbevelingen voor het beheer van degeneratieve cervicale myelopathie.

Referentie

Cervellini M, Feller D, Maselli F, Rossettini G, Cook C, Tabrah J, Chauhan RV, Taylor A, Kerry R, Young I, Dunning J, Hutting N, Mourad F. Understanding degenerative cervical myelopathy in musculoskeletal practice. J Man Manip Ther. 2025 Jun;33(3):207-223. doi: 10.1080/10669817.2025.2465728. Epub 2025 Mar 4. PMID: 40035695; PMCID: PMC12090262.