Inleiding

De etiologie van fibromyalgie wordt nog steeds slecht begrepen en betrouwbare diagnostische markers ontbreken nog steeds. Centrale sensitisatie wordt verondersteld een sleutelrol te spelen in pijnversterking, waarbij zowel verhoogde facilitatie van ascenderende nociceptieve paden als verminderde descenderende remmende mechanismen betrokken zijn. Het evalueren van deze pathways kan waardevolle objectieve markers opleveren in zowel onderzoeks- als klinische settings, waardoor onderliggende stoornissen beter gekarakteriseerd kunnen worden en doelgerichte behandelingsstrategieën gestuurd kunnen worden.

Het langzaam herhaalde evoked pain (SREP) protocol is een recent ontwikkelde methode die pijnversterking meet door toename in pijnwaardering te meten als reactie op herhaalde laagfrequente stimuli. Hoewel temporele summatie van pijn (TSP) de meest gebruikte klinische test is, kan de hogere stimulatiefrequentie voornamelijk centrale sensitisatieprocessen weerspiegelen. Daarentegen wordt gedacht dat de lagere frequentie gebruikt in SREP beter de gecombineerde bijdrage van zowel ascenderende facilitatie en descenderende inhibitie vast te leggen.

Geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) is een bekende maat voor endogene pijnremming en wordt consequent aangetroffen bij mensen met fibromyalgie, die doorgaans lagere CPM-responsen vertonen dan asymptomatische mensen. Deze studie was gericht op het onderzoeken van endogene pijn inhibitiedisfunctie bij fibromyalgiebeoordeeld via CPM, tussen personen met fibromyalgie en pijnvrije controles, en om de relatie tussen SREP-sensitisatie en CPM-responsen in de fibromyalgiegroep te onderzoeken. SREP kan een indirecte weerspiegeling zijn van tekorten in dalende remmende banen.

Methoden

Aan het onderzoek namen 55 vrouwen met fibromyalgie (FM) en 45 leeftijdsgeëvenaarde pijnvrije vrouwen deel. FM-deelnemers werden gediagnosticeerd door reumatologen aan de hand van de 2010 ACR-criteria. Er werden alleen vrouwen geïncludeerd vanwege de hogere prevalentie van FM bij vrouwen. 

Uitsluitingscriteria (beide groepen)

• Metabole, degeneratieve of cerebrovasculaire ziekten
• Ernstige lichamelijke of geestelijke aandoeningen (bijv. kanker, psychose, drugsmisbruik)
• Obesitas ≥ klasse II
• Zwangerschap

Acht deelnemers werden geëxcludeerd. In de FM-groep was de gemiddelde duur van de symptomen 22,15 ± 10,76 jaar, en 40% rapporteerde comorbide pijnaandoeningen (voornamelijk artrose, hernia's en artritis).

Zelfrapportage vragenlijsten

Klinische pijn werd beoordeeld met de Brief Pain Inventory (BPI). Vermoeidheid werd gemeten met de Fatigue Severity Scale (FSS). Angst en depressie werden geëvalueerd met de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), terwijl state anxiety werd beoordeeld met de State-Trait Anxiety Inventory (STAI). De ernst van de fibromyalgie werd gemeten met de Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ-R), met een gemiddelde score van 64,82 ± 17,43.

Experimentele pijnmetingen

Drukpijndrempel & tolerantie

Gemeten met een computergestuurde algometer aangebracht op de derde vingernagel van de nietdominante hand (snelheid: 1 kg/s). Pijngrens ("eerste pijn") en tolerantie ("maximaal verdraagbare pijn") werden elk twee keer beoordeeld en de gemiddelde waarden werden gebruikt.

Langzaam herhaalde uitgelokte pijn (SREP)

Negen identieke drukstimuli (5 s, elke 30 s) werden toegepast met een individueel gekalibreerde intensiteit gebaseerd op drempelwaarde en tolerantie. Pijn werd beoordeeld (0-10) na elke stimulus. Gevoeligheid werd berekend als het verschil tussen de laatste en eerste beoordeling (T9-T1), waarbij hogere waarden duidden op een verhoogde pijnsensitisatie.

Geconditioneerde pijnmodulatie (CPM)

CPM werd gebruikt om de endogene pijnremmende capaciteit te beoordelen door middel van een "pijn remt pijn" paradigma. Een conditionerende stimulus werd toegepast via interdigitaal knijpen (tussen de derde en vierde vinger van de dominante hand) met behulp van een algometer. De druk werd geleidelijk opgevoerd tot de deelnemers een pijnintensiteit van 6/10 op een numerieke schaal rapporteerden, waarna de druk 30 seconden werd aangehouden.

Tijdens deze conditioneringsstimulus werd een teststimulus (drukpijndrempel) aangebracht op de derde vingernagel van de nietdominante hand volgens dezelfde procedure als bij de baseline. Pijndrempels werden gemeten vóór (Tnc) en tijdens (Tc) de conditionerende stimulus. De CPM-respons werd berekend als het verschil tussen de drempels (Tc - Tnc), waarbij positieve waarden duiden op een effectieve endogene pijnremming.

Procedure

Deelnemers vulden eerst klinische vragenlijsten in, gevolgd door een kennismakingsfase om ervoor te zorgen dat ze de pijndrempel, tolerantie en de pijnbeoordelingsschaal (VNS) begrepen. Pijndrempel beoordelingen (met en zonder conditionerende pijn) werden uitgevoerd in een tegengestelde volgorde, gescheiden door een rustperiode van 5 minuten. Het SREP protocol werd 5 minuten na de CPM beoordeling uitgevoerd.

Deelnemers werden geïnstrueerd om pijnstillers gedurende 24 uur en cafeïne gedurende 6 uur voorafgaand aan de test te vermijden. Alle deelnemers gaven geïnformeerde toestemming.

Statistische analyses

De steekproefgrootte was gebaseerd op eerdere onderzoeken om voldoende statistische power te garanderen. De gegevens waren normaal verdeeld, waardoor parametrische tests konden worden gebruikt.

• CPM-analyse: Een twee-weg ANOVA vergeleek pijndrempels voor vs. tijdens conditionering (Tnc vs. Tc) tussen groepen (FM vs. controles). Aanvullende t-tests vergeleken FM-patiënten die een CPM-respons vertoonden (Tc - Tnc > 0) met degenen die dat niet deden.
• SREP-analyse: Een tweezijdige ANOVA onderzocht de pijnwaardering over de 9 stimuli (T1-T9) tussen groepen om pijnsensitisatie te beoordelen.
• Associaties: Er werden correlaties gebruikt om verbanden te onderzoeken tussen SREP-gevoeligheid, CPM-respons en klinische variabelen (pijn, vermoeidheid, enz.), met betrouwbaarheidsintervallen geschat via bootstrapping.
• Voorspellingsmodel: Een meervoudige regressieanalyse testte of CPM-respons, pijnintensiteit (BPI) en vermoeidheid (FSS) SREP-gevoeligheid voorspelden.

Resultaten

Vrouwen met fibromyalgie (FM) vertoonden een ernstiger klinisch profiel vergeleken met pijnvrije controles. Zij rapporteerden hogere niveaus van pijn, vermoeidheid en angst, samen met een lagere pijndrempel en tolerantie, een grotere SREP sensitisatie en een verminderde CPM respons (zwakkere pijnremming).

Wat betreft pijnsensibilisatie nam de pijnwaardering toe bij herhaalde stimuli in de gehele steekproef. Dit effect verschilde echter tussen groepen:

• FM-groep: significante toename van pijn in de loop van de tijd, wat duidt op duidelijke overgevoeligheid
• Controlegroep: geen significante toename

Dit geeft aan dat versterkte temporale pijnsensitisatie specifiek is voor FM.

Voor disfunctie van pijnremming bij fibromyalgietoonden de resultaten van het CPM-paradigma een duidelijk verschil tussen de groepen. Gezonde deelnemers vertoonden een effectieve endogene pijnremming, terwijl dit mechanisme bij FM verstoord was:

• 40% van de FM-patiënten toonde een CPM-respons
• 80% van de controles vertoonde een CPM-respons

In de FM-groep bleek uit associaties tussen variabelen dat:

• Hogere vermoeidheid was gekoppeld aan:
  • Meer SREP-bewustmaking
  • Verminderde CPM-respons
• Hogere pijnintensiteit werd geassocieerd met verhoogde SREP sensitisatie
• Een hogere angst hangt samen met een slechtere CPM-respons

Uit een regressieanalyse bleek verder dat CPM-respons de enige significante voorspeller was van SREP-gevoeligheid, wat suggereert dat pijnremmingsdisfunctie bij fibromyalgie rechtstreeks bijdraagt aan een verhoogde pijnsensitisatie.

Bij het vergelijken van FM-patiënten op basis van CPM-respons:

• Degenen zonder CPM-respons hadden:
  • Ernstiger symptomen (vermoeidheid, angst, algehele impact)
  • Lagere pijntolerantie

Tot slot had de aanwezigheid van bijkomende pijngerelateerde comorbiditeiten geen significante invloed op de pijnmaten of klinische symptomen.

Over het geheel genomen suggereren de bevindingen dat fibromyalgie wordt gekenmerkt door een combinatie van versterkte pijnsensitisatie en pijninhibitiedisfunctie bij fibromyalgie, waarbij deze mechanismen nauw met elkaar samen lijken te hangen.

Questions and thoughts

De pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan fibromyalgie worden nog steeds slecht begrepen. Als gevolg hiervan kunnen veel vrouwen de diagnose fibromyalgie krijgen zonder een duidelijke medische verklaring voor hun symptomen. In deze context kan fibromyalgie een "gemaksdiagnose" worden, die zowel een label voor patiënten als een klinisch uitgangspunt voor behandelaars biedt. Verschillende andere aandoeningen, zoals myofasciaal pijnsyndroom of dunnevezelneuropathie -kunnen soortgelijke symptomen vertonen en worden vaak ondergediagnosticeerd, vooral bij vrouwen.

Dit leidt tot een bredere bezorgdheid over ongelijkheden tussen mannen en vrouwen in de gezondheidszorg, waar de symptomen van vrouwen vaak onvoldoende worden herkend of verkeerd worden geïnterpreteerd, wat leidt tot vertraagde of minder nauwkeurige diagnoses. Het relatieve gebrek aan onderzoek naar door vrouwen gedomineerde aandoeningen draagt verder bij aan dit probleem.

De brede en niet-specifieke definitie van fibromyalgie zet ook vraagtekens bij de inclusiecriteria die in deze studie zijn gebruikt. Deelnemers werden gediagnosticeerd op basis van de 2010 American College of Rheumatology (ACR) criteria, die gebaseerd zijn op symptoom-gebaseerde metingen (WPI en SS scores) en de afwezigheid van een andere verklarende aandoening. Hoewel deze criteria praktisch zijn, omvatten ze een heterogene patiëntenpopulatie en kunnen ze het onderscheid tussen fibromyalgie en andere chronische pijnaandoeningen vervagen.

Bovendien beperkt de afwezigheid van een gouden standaard voor diagnose de evaluatie van de psychometrische validiteit van deze criteria. Er is veel kritiek op deze criteria vanwege hun gebrek aan specificiteit, waardoor ze mogelijk een uitsluitingsdiagnose versterken en de differentiële diagnose bemoeilijken.

Hoewel de experimentele pijnmetingen die in deze studie zijn gebruikt (bijv. SREP, CPM) geen diagnostische instrumenten zijn, bieden ze waardevolle inzichten in pijnremmingsdisfunctie bij fibromyalgie, vooral met betrekking tot sensitisatie en pijnmodulatie. Deze beoordelingen kunnen clinici, vooral fysiotherapeuten, helpen om interventies beter op maat te maken. Het gebrek aan specificiteit voor fibromyalgie moet echter worden erkend, omdat soortgelijke veranderingen aanwezig kunnen zijn bij andere chronische pijnaandoeningen.

Talk nerdy to me

Omdat de onderliggende pathofysiologische mechanismen van fibromyalgie nog steeds niet volledig worden begrepen, heeft recent onderzoek zich steeds meer gericht op vooruitgang op moleculair en neurofysiologisch niveau om de aandoening beter te karakteriseren.

Zoals eerder besproken, geeft het brede karakter van de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) aanleiding tot bezorgdheid over hun betrouwbaarheid, specificiteit en sensitiviteit. Dit benadrukt de behoefte aan een nauwkeuriger begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan fibromyalgie. In deze context kan centrale sensitisatie objectiever worden beoordeeld met behulp van instrumenten zoals functionele MRI (fMRI) en opgeroepen EEG-potentialen, met name om veranderingen in de afdalende pijninhibitory pathways te onderzoeken.

Transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS) is ook onderzocht als een potentiële therapeutische benadering. Sommige onderzoeken suggereren dat TENS de prikkelbaarheid van het centrale zenuwstelsel kan verminderen door het versterken van dalende remmende mechanismen. Een placebogecontroleerd onderzoek meldde bijvoorbeeld dat een enkele sessie TENS de geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) verhoogde en zowel pijn als vermoeidheid verminderde bij patiënten met fibromyalgie. Recente systematische reviews rapporteren echter gemengde bevindingen over de algehele effectiviteit op pijnvermindering. De afgezwakte resultaten over het effect van TENS op pijn zouden verder verklaard kunnen worden door het gebrek aan betrouwbare diagnostische criteria en andere factoren. 

De mechanismen die ten grondslag liggen aan TENS worden traditioneel verklaard door de Gate Control Theory, waarbij stimulatie van niet-nociceptieve Aβ afferente vezels de opgaande nociceptieve input op spinaal niveau remt. Daarnaast wordt verondersteld dat TENS dalende remmende paden activeert, wat de mogelijke effecten op CPM en pijnmodulatie kan verklaren.

Meer recent heeft de rol van het immuunsysteem bij fibromyalgie aandacht gekregen, met name de betrokkenheid van neutrofielen. Deze eerstelijns immuuncellen lijken actiever te zijn bij mensen met fibromyalgie, wat bijdraagt aan een toestand van laaggradige systemische ontsteking. Neutrofielen maken pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6, IL-8 en TNF-α vrij, waarvan bekend is dat ze nociceptieve pathways sensibiliseren. Al met al dragen deze bevindingen bij aan een meer geïntegreerd begrip van de pathofysiologie van fibromyalgie en kunnen ze helpen bij het ontwikkelen van gerichte farmacologische en niet-farmacologische interventies.

Boodschappen die je mee moet nemen

Fibromyalgie moet niet alleen gezien worden als een perifere pijnaandoening, maar eerder als een stoornis in de pijnverwerking, gekenmerkt door een combinatie van verhoogde pijnsensitisatie en disfunctie van pijnremming bij fibromyalgie.

• Verder kijken dan de pijnintensiteit. Patiënten met fibromyalgie hebben een veranderde pijnmodulatie:
  • ↑ Sensibilisatie (SREP)
  • ↓ Remcapaciteit (CPM)

Overweeg de integratie van eenvoudige klinische proxies van pijnmodulatie (bijv. respons op herhaalde stimuli, flare-ups, hersteltijd).

• Behandeling afstemmen op het zenuwstelsel, niet alleen op weefsels. Interventies moeten gericht zijn op:
  • Verminder centrale prikkelbaarheid
  • Afdalende remming verbeteren

Denk aan geleidelijke blootstelling, geleidelijke oefening, pijneducatie, pacing in plaats van een puur structurele aanpak.

• Identificeer subgroepen van patiënten. Patiënten met verminderde pijninhibitie (lage CPM):
  • Hebben vaak ergere symptomen (vermoeidheid, angst, ernst)
  • Kan verschillend reageren op behandeling → Personalisatie van zorg is belangrijk.
• Behandelingen gericht op pijnmodulatie inzetten. Modaliteiten zoals:
  • Oefening
  • TENS
  • Cognitieve en gedragsmatige benaderingen kunnen gedeeltelijk werken door het versterken van aflopende remmende paden.
• Overweeg psychosociale factoren. Vermoeidheid en angst hangen sterk samen met:
  • ↑ Sensibilisatie
  • ↓ Remming → Versterkt de noodzaak van een biopsychosociale benadering
• Wees voorzichtig met de diagnose. Fibromyalgie is een heterogeen en niet-specifiek label:
  • Altijd screenen op differentiële diagnoses
  • Voorkom dat de patiënt alleen een etiket opgeplakt krijgt

Referentie

Garcia-Hernandez A, de la Coba P, Bruehl S, Duschek S, Reyes Del Paso GA. Pijnsensitisatie en dalende pijnremming bij fibromyalgie. Clin J Pain. 2025 Dec 1;41(12):e1327. doi: 10.1097/AJP.0000000000001327. PMID: 40977392.