Onderzoek
Diagnostiek & beeldvorming
27 oktober 2026
Hypofosfatasie: Wanneer aanhoudende musculoskeletale pijn meer is dan een mechanisch probleem
Deze retrospectieve casusreeks onderzocht musculoskeletale klachten en vertragingen in de diagnose bij patiënten met hypofosfatasie (HPP) die naar de reumatologie waren verwezen
Een diagnostische vertraging van 13 jaar: Pijn aan het bewegingsapparaat, fracturen, tandheelkundige afwijkingen en bijkomende aandoeningen kunnen de herkenning van HPP bemoeilijken
Terugkerende fracturen, artrose op jonge leeftijd, enthesopathie en gebitsproblemen die samen voorkomen, moeten doen denken aan een onderliggende metabole aandoening en aanleiding geven tot verwijzing naar een arts.
Inleiding
In de fysiotherapiepraktijk zien we vaak patiënten met aanhoudende pijn op meerdere plekken van het bewegingsapparaat. Zoals het Pain and Disability Drivers Management (PDDM)-model benadrukt, kunnen pijn en beperkingen worden beïnvloed door verschillende factoren die op elkaar inwerken, waaronder nociceptieve mechanismen, disfunctie van het zenuwstelsel, comorbiditeiten en psychosociale factoren. Veranderde pijnverwerking kan bijdragen aan aanhoudende klachten, maar zorgverleners moeten alert blijven op onderliggende medische aandoeningen die naast deze mechanismen kunnen bestaan of eraan kunnen bijdragen.
Een voorbeeld van zo’n aandoening is hypofosfatasie (HPP), een zeldzame genetische metabole botaandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde activiteit van alkalische fosfatase (ALP), waardoor de normale botmineralisatie wordt verstoord. Hoewel HPP klassiek wordt geassocieerd met botbreuken en voortijdig tandverlies, kan het ziektebeeld aanzienlijk gevarieerder zijn. Sommige patiënten ervaren vooral musculoskeletale pijn die doet denken aan veelvoorkomende reumatologische aandoeningen, zoals artrose, calcium-pyrofosfaatdepositieziekte (CPPD), bursitis en wervelkolomklachten. Daardoor kan de onderliggende metabole aandoening jarenlang onopgemerkt blijven.
Deze diagnostische vertraging kan belangrijke gevolgen hebben. Naast dat de onzekerheid over de onderliggende aandoening langer duurt, kan het niet herkennen van HPP leiden tot een ongeschikte medische behandeling. Patiënten kunnen bijvoorbeeld ten onrechte de diagnose osteoporose krijgen en bisfosfonaten voorgeschreven krijgen. Die kunnen de afwijkingen in de skeletmineralisatie bij HPP verergeren.
Nu fysiotherapeuten steeds vaker werken in situaties waarin patiënten rechtstreeks bij hen terechtkunnen, is het essentieel om klinische kenmerken te herkennen die aanleiding geven tot verder medisch onderzoek. In plaats van aanhoudende of terugkerende musculoskeletale klachten uitsluitend toe te schrijven aan lokale pathologie of veranderde pijnverwerking, moeten zorgverleners overwegen of een bredere systemische aandoening het klachtenbeeld van de patiënt kan verklaren.
Rauf en collega’s (2023) onderzochten retrospectief 14 patiënten die zich aanvankelijk met musculoskeletale pijn meldden bij de algemene reumatologie en later de diagnose HPP kregen. Door hun symptomen, musculoskeletale diagnoses, laboratoriumbevindingen en vertragingen in de diagnose te beschrijven, wilden de onderzoekers klinische kenmerken identificeren die kunnen helpen deze aandoening, die vaak over het hoofd wordt gezien, eerder te herkennen.
Methoden
De onderzoekers voerden een retrospectieve casusreeks uit bij 14 volwassenen bij wie hypofosfatasie (HPP) was vastgesteld nadat zij vanwege musculoskeletale pijn waren verwezen naar een algemene reumatologische polikliniek.
Resultaten
Achtergrondinformatie over hypofosfatasie
Hypofosfatasie (HPP) is een erfelijke stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het ALPL-gen. Dit gen codeert voor weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase (TNSALP), een enzym dat betrokken is bij de mineralisatie van botten en tanden. Een verminderde activiteit van alkalische fosfatase (ALP) leidt tot ophoping van verschillende stoffen, waaronder anorganisch pyrofosfaat (PPi), pyridoxaal-5′-fosfaat (PLP, de actieve vorm van vitamine B6) en fosfo-ethanolamine (PEA).
De ophoping van pyrofosfaat heeft twee bijzonder belangrijke gevolgen. Ten eerste verstoort het de normale botmineralisatie, waardoor botten kwetsbaarder worden voor fracturen. Ten tweede bevordert het de vorming van calciumpyrofosfaatkristallen, wat mogelijk kan bijdragen aan vroeg optredende calciumpyrofosfaatdepositieziekte (CPPD), artrose en inflammatoire gewrichtsklachten.
HPP wordt ingedeeld in vijf vormen op basis van de leeftijd waarop de aandoening begint en de klinische presentatie: perinataal, infantiel, op de kinderleeftijd, op volwassen leeftijd en odontohypofosfatasie. HPP die op volwassen leeftijd begint, verloopt over het algemeen milder, maar kan de kwaliteit van leven aanzienlijk verminderen. Systemische musculoskeletale pijn en fracturen komen vaak voor, met name van de middenvoetsbeentjes en het dijbeen. HPP werd van oudsher vooral herkend aan de skeletale en dentale manifestaties. Niet iedere patiënt met HPP presenteert zich echter aanvankelijk met fracturen of duidelijke botafwijkingen.
Sommige patiënten hebben vooral pijn in perifere gewrichten, klachten aan de wervelkolom of symptomen die lijken op reumatologische aandoeningen. Deze patiënten worden mogelijk verwezen naar de reumatologie in plaats van naar een metabole botkliniek, waardoor de herkenning van HPP vertraging kan oplopen.
HPP herkennen is belangrijk, omdat het behandelbeslissingen kan beïnvloeden. De auteurs benadrukken met name dat bisfosfonaten, die vaak worden voorgeschreven bij osteoporose, de hypomineralisatie bij patiënten met HPP kunnen verergeren en mogelijk kunnen bijdragen aan atypische femurfracturen. Daarom onderzocht deze studie de klinische kenmerken van 14 patiënten die zich aanvankelijk met musculoskeletale pijn meldden bij een algemene reumatologieafdeling en later de diagnose HPP kregen. Het doel was kenmerken te identificeren die zorgverleners kunnen helpen HPP eerder te herkennen en zo vertraging in de diagnose te verminderen.
Studieresultaten
Onderzoekspopulatie. Tussen 2011 en 2021 werden veertien patiënten verwezen. De onderzoekers stelden vast dat patiënten vóór hun HPP-diagnose vaak meerdere musculoskeletale klachten hadden. Het mediane aantal musculoskeletale diagnoses was twee, variërend van één tot vier per patiënt.
De mediane vertraging tot de diagnose was 13 jaar (spreiding: 5–37 jaar). Vier patiënten meldden musculoskeletale pijn die in de kindertijd begon, en vijf hadden tandheelkundige aandoeningen of fracturen die in de kindertijd ontstonden.
Musculoskeletale manifestaties. De meest gemelde klacht was perifere gewrichtspijn, bij 85,7% van de patiënten, gevolgd door axiale pijn (64,3%) en pijn in de lange pijpbeenderen ter hoogte van de dijen of schenen (50%). Er werden ook verschillende musculoskeletale aandoeningen vastgesteld, het vaakst vroeg optredende calciumpyrofosfaatdepositieziekte (CPPD, 71,4%), vroeg optredende artrose (50%) en bursitis (50%). De helft van de patiënten had eerder ook fracturen doorgemaakt. Belangrijk is dat deze musculoskeletale diagnoses niet per se onjuist waren: sommige kunnen manifestaties van HPP zijn geweest, terwijl andere mogelijk naast HPP bestaande aandoeningen waren.
Enthesopathie. Enthesopathie werd vastgesteld bij vier patiënten (28,6%) op basis van klinische symptomen, röntgen- en echografische bevindingen. Bij drie patiënten was de achillespees aangedaan en bij één patiënt een vingerbuigpees. Twee van de vier patiënten met enthesopathie hadden ook de diagnose artritis psoriatica. Ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s) werden na de diagnose HPP voortgezet als ze als gunstig werden beschouwd.
Fracturen. Zeven patiënten (50%) hadden eerder fracturen opgelopen. De meest gerapporteerde fractuurlocaties waren de onderste ledematen (36%) en de bovenste ledematen (29%), gevolgd door de wervels (7%) en de ribben (7%). Alle fracturen waren laagenergetisch, op één enkelfractuur na die ontstond na een val van twee treden. Bij geen van de fracturen was sprake van vertraagde genezing en er werden geen atypische fracturen gemeld.
Tandheelkundige verschijnselen. Bij 11 patiënten (78,6%) waren relevante tandheelkundige problemen aanwezig. Van hen had 50% voortijdig tandverlies of was een tand getrokken, had 29% tandvullingen, 14% cariës en had 7% tandvleesproblemen en 7% een kaakverplaatsing.
Biochemische bevindingen. Alle patiënten hadden aanhoudend lage serumwaarden van alkalische fosfatase (ALP) en verhoogde nuchtere vitamine-B6-spiegels. Bij presentatie waren de serumwaarden van calcium, parathyroïdhormoon, fosfaat en creatinine bij alle patiënten normaal. Vijf patiënten (35,7%) hadden een laag vitamine-D-gehalte.
Genetische bevindingen. Negen patiënten waren heterozygoot voor een pathogene ALPL-mutatie. Eén patiënt werd niet getest, maar diens dochter had een pathogene mutatie, waardoor testen niet nodig was. Eén patiënt had een variant van onzekere betekenis. Bij drie patiënten werd geen pathogene ALPL-mutatie vastgesteld, maar werd HPP bevestigd door verhoogde nuchtere vitamine-B6-spiegels in combinatie met passende klinische kenmerken.
Questions and thoughts
Hoewel hypofosfatasie (HPP) als een zeldzame aandoening wordt beschouwd, suggereert genetische modellering dat milde vormen mogelijk vaker voorkomen dan eerder werd aangenomen, met een geschatte prevalentie van maximaal 1 op de 508 personen in een Europese populatie. Deze schatting is echter gebaseerd op aannames over genetische penetrantie en moet niet worden opgevat als de waargenomen prevalentie van klinisch gediagnosticeerde HPP.
Musculoskeletale verschijnselen van HPP zijn onder meer pijn in lange botten, enthesopathie, bursitis, fracturen en gewrichtsklachten, naast tandafwijkingen. Een verminderde activiteit van alkalische fosfatase (ALP) leidt tot ophoping van anorganisch pyrofosfaat (PPi). Dit kan de afzetting van calciumpyrofosfaatkristallen bevorderen en bijdragen aan calciumpyrofosfaatdepositieziekte (CPPD). Dit kan verklaren waarom sommige patiënten met HPP klachten hebben die lijken op die van vaker voorkomende reumatologische aandoeningen, waaronder artrose en inflammatoire gewrichtsaandoeningen.
CPPD komt echter niet alleen voor bij HPP en kan ook op zichzelf of naast andere musculoskeletale aandoeningen optreden, vooral bij ouderen. De aanwezigheid van CPPD alleen wijst daarom niet noodzakelijk op een onderliggende stofwisselingsstoornis. Wanneer CPPD op relatief jonge leeftijd optreedt, kan dat wel aanleiding zijn voor nader medisch onderzoek, vooral in combinatie met onverklaarde fracturen, pijn in lange pijpbeenderen, voortijdig tandverlies of aanhoudend lage ALP-waarden. Door deze combinaties van klinische kenmerken te herkennen, kunnen fysiotherapeuten mogelijk patiënten signaleren bij wie de musculoskeletale klachten verder moeten worden onderzocht dan alleen in de lokale klachtenregio.
Zouden musculoskeletale symptomen zorgverleners hebben afgeleid van de onderliggende aandoening?
Patiënten hadden vaak al meerdere erkende diagnoses van het bewegingsapparaat voordat bij hen HPP werd vastgesteld. Artrose, bursitis, wervelkanaalstenose en enthesitis zijn veelvoorkomende aandoeningen die fysiotherapeuten routinematig behandelen. De aanwezigheid ervan brengt zorgverleners niet per se op het idee om een zeldzame stofwisselingsziekte te overwegen.
Een patiënt met aanhoudende heuppijn, terugkerende bursitis, vroeg optredende knieartrose en een voorgeschiedenis van fracturen na gering trauma kan aanvankelijk voor elke klacht afzonderlijk worden behandeld. Deze casusreeks suggereert echter dat het bij bepaalde patiënten informatiever kan zijn om de bredere klinische voorgeschiedenis te onderzoeken dan om uitsluitend aandacht te besteden aan het pijnlijke anatomische gebied. Het is echter belangrijk om er niet van uit te gaan dat elke musculoskeletale diagnose bij iemand met HPP door HPP wordt veroorzaakt. Degeneratieve, inflammatoire en metabole aandoeningen kunnen naast elkaar voorkomen.
Kunnen patiënten broze botten hebben, ook als hun botdichtheid normaal is?
Dit is mogelijk een van de klinisch meest relevante bevindingen. De meeste patiënten hadden normale DXA-metingen, hoewel de helft van de onderzoeksgroep een laagenergetische fractuur had doorgemaakt.
Het probleem is dat DXA vooral de botmineraaldichtheid meet, terwijl HPP gepaard gaat met afwijkingen in de botmineralisatie. Dat zijn geen gelijkwaardige begrippen. Een patiënt kan dus een normale gemeten botmineraaldichtheid hebben en toch een klinisch relevante skeletaandoening hebben. Dit onderstreept hoe belangrijk het is om bij het beoordelen van mogelijke botgerelateerde pijn ook rekening te houden met de fractuurgeschiedenis, het verloop van de symptomen en het bredere klinische beeld, in plaats van alleen af te gaan op de botmineraaldichtheid.
Waar moeten fysiotherapeuten op letten in de klinische praktijk?
Ondanks de kleine steekproef en het beschrijvende ontwerp benadrukt deze casusreeks hoe belangrijk het is om rekening te houden met meerdere factoren die mogelijk naast elkaar bijdragen aan systemische musculoskeletale pijn. Bij patiënten met pijn op meerdere locaties kan een uitgebreide beoordeling helpen voorkomen dat symptomen voortijdig aan één diagnose worden toegeschreven. In plaats van aan te nemen dat de pijn voornamelijk samenhangt met een centraal pijnmechanisme, moeten clinici nagaan of het klinische beeld aanleiding geeft tot verder onderzoek naar een onderliggende systemische aandoening.
Tijdens de anamnese kunnen een voorgeschiedenis met recidiverende fracturen, bursitis, enthesopathie, gebitsafwijkingen of temporomandibulaire aandoeningen wijzen op een onderliggende stofwisselingsstoornis, vooral wanneer meerdere van deze kenmerken tegelijk voorkomen. Een familiegeschiedenis van vergelijkbare verschijnselen of een persoonlijke voorgeschiedenis van psoriasis of artritis psoriatica kan aanvullende klinische context bieden, hoewel deze kenmerken niet specifiek zijn voor HPP. Pijn in de lange pijpbeenderen en axiale rugpijn kunnen ook voorkomen, maar mogen op zichzelf niet als diagnostisch worden beschouwd.
Bij een vermoeden van HPP moeten fysiotherapeuten de patiënt doorverwijzen voor medisch onderzoek. Aanvullend onderzoek kan bestaan uit een bepaling van ALP en een nuchtere serologische bepaling van vitamine B6 (of de actieve vorm ervan, pyridoxal-5′-fosfaat), naast aanvullende tests op basis van het klinische beeld. Bij een vermoeden van CPPD kan analyse van synoviaal vocht en/of passende beeldvorming helpen de diagnose te verduidelijken. Herkenning van deze klinische kenmerken kan bijdragen aan eerder onderzoek en diagnostische vertraging helpen beperken.
Talk nerdy to me
Deze retrospectieve casusreeks beschreef 14 volwassenen bij wie hypofosfatasie (HPP) werd vastgesteld na verwijzing naar een algemene reumatologiepolikliniek vanwege systemische musculoskeletale pijn. De mediane diagnostische vertraging was 13 jaar. Perifere gewrichtspijn was de meest voorkomende presentatie (85,7%) en ging vaak gepaard met calcium-pyrofosfaatdepositieziekte (CPPD), artrose of bursitis. Bij de interpretatie van deze bevindingen moet echter rekening worden gehouden met enkele methodologische beperkingen.
Ten eerste beperken de kleine steekproef en het retrospectieve onderzoeksontwerp de generaliseerbaarheid van de resultaten en zijn causale conclusies niet mogelijk. Daarnaast hadden patiënten meerdere gelijktijdig voorkomende systemische musculoskeletale pijnaandoeningen, waardoor het moeilijk is om de specifieke bijdrage van HPP aan hun symptomen vast te stellen. Hoewel HPP de afzetting van CPP-kristallen kan bevorderen en verband houdt met vroeg ontstane CPPD en artrose, kunnen deze aandoeningen naast elkaar voorkomen zonder het klinische beeld van de patiënt volledig te verklaren, omdat ze allebei asymptomatisch kunnen zijn. Ook betekent de aanwezigheid van een ALPL-variant niet noodzakelijk dat er sprake is van een symptomatische aandoening. Dit benadrukt hoe complex de relatie tussen genotype en fenotype is.
Ten tweede is er waarschijnlijk sprake van verwijzingsbias, aangezien alle patiënten waren verwezen vanwege musculoskeletale pijn. Hierdoor kan het musculoskeletale fenotype van HPP oververtegenwoordigd zijn, waardoor de bevindingen minder toepasbaar zijn op patiënten die zich vooral presenteren met fracturen, tandheelkundige manifestaties of minder symptomen.
Ten slotte kon bij sommige patiënten niet worden uitgesloten dat HPP en artritis psoriatica naast elkaar voorkwamen, wat het mogelijk moeilijker maakte om de symptomen aan een van beide aandoeningen toe te schrijven. Daarnaast waren sommige CPPD-diagnoses uitsluitend gebaseerd op klinische kenmerken, zonder definitieve bevestiging met beeldvorming of synoviaal vocht, waardoor de diagnose mogelijk verkeerd werd geclassificeerd.
Al met al benadrukt deze studie hoe belangrijk het is om HPP in overweging te nemen bij patiënten met onverklaarde systemische musculoskeletale pijn, vooral wanneer er sprake is van aanhoudend lage alkalische-fosfatasewaarden (ALP), vroeg optredende CPPD, fracturen of tandheelkundige aandoeningen. De bevindingen moeten echter worden opgevat als beschrijvende observaties, niet als bewijs dat HPP op zichzelf de gerapporteerde musculoskeletale manifestaties verklaart.
Boodschappen die je mee moet nemen
In de studie bedroeg de mediane vertraging tot de diagnose 13 jaar. Dit komt overeen met de bevindingen uit een internationaal registeronderzoek onder 148 volwassenen met hypofosfatasie (HPP), waarin een vertraging tot de diagnose van ongeveer 6–10 jaar werd gerapporteerd. Deze lange vertragingen benadrukken dat zorgprofessionals zich beter bewust moeten zijn van deze zeldzame stofwisselingsziekte. De auteurs suggereren dat beperkte kennis over HPP, zelfs onder reumatologen, kan bijdragen aan een vertraagde diagnose.
Dit onderwerp is ook relevant voor de fysiotherapeutische praktijk. Patiënten worden vaak doorverwezen door huisartsen die mogelijk niet bekend zijn met HPP. Nu patiënten steeds vaker rechtstreeks toegang krijgen tot fysiotherapie en fysiotherapeuten een grotere rol krijgen in klinische beoordeling en differentiaaldiagnostiek, wordt het steeds belangrijker om mogelijke systemische aandoeningen te herkennen waarvoor medisch onderzoek nodig is.
- Fysiotherapeuten moeten beseffen dat bekende musculoskeletale klachtenbeelden niet altijd bekende onderliggende oorzaken hebben.
- 13 jaar vertraging bij de diagnose: Deze casusreeks benadrukt hoe lang het duurt voordat hypofosfatasie (HPP) wordt vastgesteld bij volwassenen met systemische musculoskeletale pijn.
- Herken de klinische signalen: Onverklaarde pijn op meerdere plaatsen, terugkerende fracturen, artrose op jonge leeftijd, enthesopathie en gebitsafwijkingen kunnen aanleiding zijn voor verder onderzoek naar HPP.
- Kijk verder dan de pijnlijke plek: Meerdere aandoeningen van het bewegingsapparaat kunnen tegelijk bijdragen aan de klachten van een patiënt, waardoor een bredere klinische beoordeling essentieel is.
Referentie
