Inleiding

Cervicaal radiculair syndroom is een overkoepelende term voor cervicale radiculaire pijn en cervicale radiculopathie. Dit is een aandoening die voornamelijk wordt veroorzaakt door een hernia van de cervicale discus en die sensorische en motorische stoornissen met zich meebrengt. Cervicale radiculaire pijn manifesteert zich als uitstralende pijn langs de arm, vaak ernstig genoeg om het dagelijks leven te verstoren. Hoewel de symptomen vaak binnen zes maanden verbeteren, wordt een chirurgische ingreep, meestal een anterieure discectomie, overwogen als conservatieve maatregelen falen. Ondanks gerapporteerde succespercentages van 80-95% op basis van functionele en pijnresultaten, geeft slechts twee derde van de patiënten aan tevreden te zijn over de algehele verlichting van hun gerelateerde klachten. Dit benadrukt de voortdurende behoefte aan onderzoek om behandelingsstrategieën te optimaliseren. Deze CASINO-studie werd gestart om het gebrek aan kennis aan te pakken met betrekking tot de verschillen in uitkomsten op lange termijn tussen chirurgische en conservatieve behandeling voor patiënten met cervicaal radiculair syndroom als gevolg van hernia van de tussenwervelschijf. 

Methode

Deze prospectieve cohortstudie werd uitgevoerd in Nederland over de jaren 2012 tot 2021. Deelnemers die in aanmerking kwamen waren volwassenen van 18 tot 75 jaar die een cervicaal radiculair syndroom hadden, gedefinieerd als invaliderende pijn of een tintelend gevoel gedurende ten minste twee maanden. Een neuroloog of neurochirurg bevestigde de diagnose en een MRI-scan bevestigde de aanwezigheid van een hernia met wortelcompressie.

In het geval van cervicale myelopathie (geobjectiveerd door MRI) of armparese, gedefinieerd als een MRC < 4, werden deelnemers uitgesloten. 

Er werd een chirurgische en conservatieve groep gecreëerd na de consultatie met de neurochirurg. Beide opties werden met de deelnemer besproken en tegen elkaar afgewogen, en bij overeenstemming werd besloten of voor chirurgie of conservatief management werd gekozen. Er vond geen randomisatie plaats.

De deelnemers die voor de chirurgische ingreep kozen, ondergingen een standaard anterieure discectomie onder algehele anesthesie, waarbij het ligamentum longitudinale posterior werd geopend om de zenuwwortel en dura te decompresseren. Er werd een PEEK kooi in de tussenwervelruimte geplaatst. Na de ingreep werden de deelnemers één tot twee dagen in het ziekenhuis opgenomen, maar er volgde geen fysiotherapie na de ingreep. 

In de groep met conservatief management had volgens het protocol de neuroloog of de huisarts de leiding. Deelnemers aan deze groep werden geïnformeerd over de aandoening en de gunstige prognose van cervicale radiculopathie. Ze werden aangemoedigd om hun dagelijkse activiteiten te hervatten. Een stapsgewijze aanpak van pijnbestrijding met paracetamol, NSAID's of tramadol was inbegrepen indien nodig. Ze kregen niet routinematig fysiotherapie of een zachte halskraag voorgeschreven; het was echter wel toegestaan om deze behandelingen te starten als de patiënt dat nodig achtte. Ze kregen een schema gericht op geleidelijke activiteit. De deelnemers in deze groep waren veilig, wat betekent dat in het geval van progressieve neurologische stoornissen of pijn ondraaglijk werd, patiënten werden terugverwezen naar de neurochirurg om mogelijke chirurgische opties te onderzoeken.

De primaire uitkomsten waren de VAS-schaal voor armpijn en de Nek Disability Index. Deze metingen werden verkregen op baseline, 6, 12, 26, 38, 52 en 104 weken na inschrijving. De Neck Disability Index werd omgerekend naar een 100-puntsschaal, waarbij hogere scores stonden voor slechtere uitkomsten. Het minimaal klinisch belangrijke verschil (MCID) werd vastgesteld als een vermindering van 30% in VAS-armpijn en 20 punten op de 100-punts nekinstabiliteitsindex. 

Secundaire uitkomsten waren onder andere de VAS-schaal voor nekpijn en de EuroQol VAS (EQ-VAS), die de algehele gezondheid beoordeelt van 0 (slechtst denkbare gezondheid) tot 100 (best denkbare gezondheid).

De gegevens van de deelnemers werden gedichotomiseerd om de verdeling van succesvolle en niet-succesvolle uitkomsten te rapporteren. De volgende afkapwaarden werden beschouwd als een goed resultaat:

• VAS arm pijn ≤ 25
• Nek-invaliditeitsindex ≤ 24
• VAS nekpijn ≤ 35 
• EQ-VAS ≥ 69

Resultaten

In totaal werden 141 deelnemers aan het onderzoek geïncludeerd, waarvan 53 conservatief werden behandeld en 88 kozen voor chirurgische decompressie van de voorzijde. 

De mensen in de conservatieve groep waren gemiddeld 54,6 jaar oud, tegenover de mensen in de chirurgische groep die 49 jaar oud waren. Dit leeftijdsverschil was statistisch significant. In de conservatieve groep was 58% man, terwijl dit slechts 40% was in de chirurgische groep. Dit verschil was echter niet statistisch significant. De gemiddelde body mass index (BMI) in de conservatieve groep was 27,7 kg/m2 vergeleken met 25,8 kg/m2 in de chirurgiegroep, wat leidde tot een significant verschil op baseline. De gemiddelde VAS-armpijn in de conservatieve groep was 49,9/100 vergeleken met 60,9/100 in de conservatieve groep, wat ook een significant verschil op baseline tussen de groepen opleverde.

In het eerste jaar nam de VAS-armpijn af met gemiddeld 36,9 mm in de conservatieve groep vergeleken met 43,9 mm in de chirurgische groep. Dit leverde geen significant verschil op tussen de groepen (p = 0,858).

De Nek-belastbaarheidsindex na één jaar daalde gemiddeld met 13,3 punten in de conservatieve groep en met 20,1 punten in de chirurgische groep, wat leidde tot geen significant verschil (p=0,329).  

Toen de gegevens na 2 jaar (104 weken) werden vergeleken, nam de VAS-armpijn af met 27,1 mm in de conservatieve groep en met 41,9 mm in de chirurgische groep. Dit leverde geen significant verschil tussen de groepen op (p=0,053), hoewel de auteurs dit ten onrechte als een klinisch relevant verschil binnen de groep bestempelden. binnen-groepsverschil omdat de afname de vooraf gespecificeerde succesvolle afname van 30% overschreed.

De 'Neck Disability Index' na 2 jaar toonde een gemiddelde afname van 12,5 punten in de conservatieve groep en 20,6 in de chirurgische groep. Dit was niet statistisch significant (p=0,135).

Wanneer de VAS-gegevens over armpijn werden gedichotomiseerd, meldde 87% van de deelnemers in de conservatieve groep en 70% in de chirurgische groep een goed resultaat. Dit veranderde in 70% en 74% na 2 jaar voor respectievelijk de conservatieve en chirurgische groep.

Dichotomisering van de Nek Disability Index uitkomst op 1 jaar toonde aan dat 76% van de conservatieve groep en 74% van de chirurgisch behandelde groep een goede uitkomst had. Na 2 jaar was dit veranderd in 71% van de conservatieve groep en 80% van de chirurgische groep.

De analyse van secundaire uitkomsten toonde geen significante verschillen (p=0,493) tussen de groepen na 1 of 2 jaar voor de EQ-VAS, hoewel beide groepen in de loop der jaren verbeterden. De VAS voor nekpijn nam in de loop van de tijd in gelijke mate af, maar na 2 jaar werd een significant verschil gevonden in het voordeel van de chirurgische groep (p=0,002). 

Questions and thoughts

Eerst het belangrijkste. Wat mij opviel was het inconsequente gebruik van terminologie. Zowel in het artikel als in het protocol gebruiken de auteurs de termen "cervicale radiculopathie" en "cervicaal radiculair syndroom" door elkaar. Hoewel deze termen op elkaar lijken, zijn het geen synoniemen, hoewel de terminologie in de literatuur vaak overlappend en inconsequent wordt gebruikt. Voor alle duidelijkheid: cervicaal radiculair syndroom is een overkoepelende term waaronder cervicale radiculaire pijn en cervicale radiculopathie vallen. Waar cervicale radiculaire pijn verwijst naar een pijnlijke aandoening, veroorzaakt door een compressie of irritatie van een cervicale zenuwwortel, verwijst cervicale radiculopathie naar een verlies van zenuwfunctie. Dit verlies kan van motorische of sensorische oorsprong zijn, maar het kan ook leiden tot een verlies van reflexen. Een combinatie van pijn en verlies van zenuwfunctie kan een pijnlijke radiculopathie genoemd worden. 

Nu dat duidelijk is, is het belangrijk om te weten welke patiëntenpopulatie in deze publicatie wordt bestudeerd. De titel verwijst naar cervicale radiculopathie, wat impliceert dat de aandoening wordt gekenmerkt door een verlies van zenuwfunctie. In het abstract staat cervicaal radiculair syndroom. In de toelatingscriteria staat "invaliderende symptomen OF tintelingen" gespecificeerd. Deze is te breed om duidelijk te zijn. Iemand met ondraaglijke pijn door cervicale radiculaire pijn kan invaliderende symptomen hebben. Ook iemand met een verlies van motorische functie als gevolg van cervicale radiculopathie kan last hebben van invaliderende symptomen. Verder werden er geen details over de diagnose gedeeld, waardoor het moeilijk is om vast te stellen welke patiëntenpopulatie precies werd geïncludeerd. In de hele tekst ligt de nadruk op pijn in plaats van op verlies van neurologische functie, ervan uitgaande dat cervicale radiculaire pijn binnen het toepassingsgebied viel. Dit blijft echter een veronderstelling. Het gebrek aan duidelijkheid bij het definiëren van de studiepopulatie beperkt de interpreteerbaarheid van de resultaten en de toepasbaarheid op specifieke klinische subgroepen. Het is cruciaal om de juiste terminologie te gebruiken!

De methodologie werd gewijzigd van een RCT naar een observationeel cohortdesign. Ik begrijp zeker waarom de auteurs ervoor kozen om de RCT te veranderen in een cohortstudie, vooral omdat ze problemen hadden met het werven van deelnemers. Het onderzoek duurde negen jaar, een lange periode waarin de geneeskunde zich blijft ontwikkelen en vernieuwen. Vasthouden aan het oorspronkelijke plan om een RCT uit te voeren, zou hebben geleid tot verspilling van middelen en het werven van een kleine steekproef, met procedures die mogelijk verouderd zijn wanneer de publicatie uiteindelijk wordt ingediend, wat uiteindelijk niet bijdraagt aan de stapel bewijsmateriaal. Een observationele studie is echter suboptimaal, omdat deze vatbaar is voor vertekeningen. Er werd niet specifiek vermeld waar de deelnemers werden gerekruteerd, maar ik neem aan dat dit in een tertiaire ziekenhuisomgeving was, aangezien de neuroloog en neurochirurg een diagnose konden stellen en de neurochirurg samen met de patiënt betrokken was bij het nemen van de behandelingsbeslissing. Aangezien deze mensen de neurochirurg al consulteerden, verhoogt dit de kans dat deze mensen al meer geavanceerde zorg zochten, wat impliceert dat ze een voorkeur voor chirurgie hadden. Van de 141 kandidaten die in aanmerking kwamen, koos bijna tweederde voor chirurgische zorg. Dit kan betekenen dat het onderzoek werd beïnvloed door selectie- en behandelingsbias. Klinische equipoise blijft dus bestaan, wat een RCT in de toekomst zou rechtvaardigen. Aangezien de spaghettiplots wezen op substantiële heterogeniteit, zelfs binnen de groepen, zouden subgroepanalyses om responders en non-responders verder te verfijnen zinvol zijn.

Bij het onderzoeken van de individuele gegevens uit de spaghettiplots kan veel interindividuele variabiliteit in de uitkomsten worden waargenomen. Dit impliceert dat de studiepopulatie een significante heterogeniteit had, wat ook tot uiting komt in de grote standaarddeviaties. Al op baseline verschilden verschillende factoren, maar interessant genoeg waren deze verschillen niet significant als covariaten in de analyses. De analyses vonden geen significante verstorende effecten voor de verschillen bij de uitgangswaarde, wat betekent dat hoewel de groepen bij de uitgangswaarde niet gelijk waren, deze verschillen de uitkomsten na verloop van tijd niet beïnvloeden of voorspellen. Een significant verschil in BMI betekent bijvoorbeeld niet dat iemand met een lagere BMI automatisch een beter behandeleffect heeft in vergelijking met iemand met een hogere BMI.

De auteurs verwarren patiënttevredenheid met goede uitkomsten. Voor het analyseren van de gegevens werden verschillende cut-offs bepaald om een goed resultaat aan te geven. In de tekst verwijzen de auteurs soms naar het bereiken van een van de cut-offs als een significant resultaat, wat duidt op tevredenheid bij de patiënt. Tabel 4 laat bijvoorbeeld zien dat na 2 jaar 70% van de conservatief behandelde deelnemers een VAS-armpijn van minder dan 25 mm/100 had. De auteurs bestempelen dit als een succesvolle uitkomst, wat begrijpelijk is. Hoewel goede uitkomsten en patiënttevredenheid aan elkaar gekoppeld kunnen zijn, hoeft het feit dat iemand een bepaalde afkapscore voorstelt niet te betekenen dat de patiënt het overschrijden van deze afkapscore als een bevredigende uitkomst ziet. Ik kan me voorstellen dat iemand met een VAS-armpijn lager dan 25, die nog steeds een hoge Nek Disability Index score heeft, niet al te tevreden zou zijn, hoewel de auteurs de patiënt bestempelen als iemand met een succesvol resultaat. In plaats daarvan zouden patiënten betrokken moeten worden bij het ontwerp van een onderzoek om aan te geven welke uitkomsten op succes zouden duiden en hen tevreden zouden stellen.

Talk nerdy to me

De studie was oorspronkelijk ontworpen als een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT), maar werd gaandeweg omgezet in een observationele cohortstudie. De auteurs legden uit dat deze protocolafwijking nodig was omdat inclusie een uitdaging bleek te zijn. Twaalf deelnemers werden geïncludeerd in de RCT-indeling voordat werd overgestapt op de cohortstudie-indeling. De protocolafwijking werd transparant uitgelegd in het artikel.

Berekeningen van de vooraf gespecificeerde steekproefgrootte vereisten 100 deelnemers per groep om te worden geïncludeerd, uitgaande van alpha = 0,05, 90% power en een afname van 15 mm in VAS-armpijn als een klinisch relevant effect, met een standaarddeviatie van 30 in het slechtste geval en rekening houdend met 10% verlies bij follow-up.

Hier zijn drie aspecten om te bespreken:

• De Neck Disability Index werd in het protocol gespecificeerd als secundaire uitkomst, maar werd in de uiteindelijke publicatie gebruikt als primaire uitkomstmaat. Deze post-hoc verandering introduceert een risico op vertekening in de rapportage van de uitkomsten en geeft aanleiding tot bezorgdheid over selectieve rapportage.
• De MCID was vastgesteld op een afname van 30% van de VAS-armpijn, maar voor de poweranalyse werd een afname van 15 mm als klinisch relevant beschouwd. Dat is werken met twee maten. 
• Hoewel 200 deelnemers vereist waren, werd het onderzoek stopgezet nadat 141 deelnemers waren ingeschreven, negen jaar na de start van de inschrijving. De auteurs negeerden dus hun oorspronkelijke berekening van de steekproefgrootte en er werden minder deelnemers geïncludeerd dan oorspronkelijk gepland. Dit beperkt de kracht van het onderzoek en kan leiden tot fout-negatieve bevindingen.

De resultaten werden beschreven volgens de MCID, met het voorbehoud van de manier waarop de auteurs dit interpreteerden. Laten we eens wat beter kijken naar wat er gezegd werd. 

• Voor de uitkomst VAS armpijn toonde de conservatieve groep een afname in pijn van 49,9/100 naar 13,0 op 1 jaar. Op de VAS-schaal betekent dit een verschil van meer dan 30 mm op 100 mm, waarmee de MCID van 30 mm wordt overschreden. Van 49,9 mm naar 13,0 mm is een afname van 74%.
• Voor de uitkomst VAS nekpijn werd een afname van 47,8 mm naar 21,7 mm waargenomen in de conservatieve groep. Hoewel dit een afname van 54,6% betekent, wat de MCID lijkt te overtreffen, ligt dit verschil van 26,1 mm onder de MCID-drempel van 30 mm. 
• Hoewel in deze publicatie deze misinterpretatie niet overdreven werd benadrukt om een verschil aan te geven terwijl dat er in feite niet is, is dit een veel voorkomende misinterpretatie/misleiding waar je altijd op moet letten bij het lezen van een artikel. Wanneer een reductie van 30 mm op een schaal van 100 mm vereist is (wat 30% is), moet je altijd uitkijken voor het veel voorkomende vertekende beeld dat een verschil van 30% als klinisch relevant wordt bestempeld wanneer het wordt uitgedrukt op de beginscore in plaats van op de totale schaal.
• Zoals je kunt zien, is een vermindering van 30% geen vermindering van 30/100 punten.

Omdat cervicale radiculaire pijn meestal meer uitgesproken is in de arm dan in de nek, hebben de auteurs er goed aan gedaan om VAS-armpijn als primaire uitkomstmaat te kiezen. Hoewel beide groepen in de loop van de tijd een significante afname lieten zien, bereikte de afname van pijn in de arm geen significant verschil tussen de groepen. Ondanks het feit dat beide groepen een waardevolle vermindering van armpijn hadden, kon er geen superioriteit van de ene behandeling boven de andere worden vastgesteld. Alleen de VAS voor nekpijn bereikte een statistisch significant verschil tussen de groepen na 2 jaar, ten gunste van de chirurgische groep. Maar als mensen meer klagen over hun armpijn als ze deze aandoening hebben, en het enige significante verschil tussen de groepen wordt gevonden voor de secundaire uitkomst VAS nekpijn, en ze bovendien 2 jaar moeten wachten voordat ze beter presteren dan de conservatieve groep, wijst dit dan op een superioriteit van chirurgie? Ik denk het niet, en het 95% betrouwbaarheidsinterval ondersteunt deze gedachte omdat het varieert van -30,71 (wat boven de MCID ligt) tot -7,03 (wat ongeveer onder de MCID ligt). En bovendien werd het enige significante verschil verkregen in een secundaire uitkomst in een onderzoek waar geen Bonferroni-correctie voor meervoudige vergelijkingen werd toegepast, waardoor het risico op fout-positieve bevindingen toenam. 

Tot slot werd er zeer weinig informatie verstrekt over de patiënten tijdens het onderzoek. Zoals geschreven in de methodologie werd fysiotherapie in de conservatieve groep niet routinematig voorgeschreven, hoewel dit wel was toegestaan. Nergens in de publicatie werd melding gemaakt van co-existente behandelingen of medicijngebruik. Aangezien de huisarts en neuroloog de leiding hadden over de patiënt, was de zorg waarschijnlijk meer biomedisch georiënteerd. De goede verbeteringen in deze groep wijzen er niet op dat een fysiotherapeutisch consult per se nodig is, maar omdat er weinig details worden gedeeld, weten we niet precies hoe biopsychosociaal georiënteerd de voorlichting en informatie waren. Was het gesprek patiëntgericht, of kreeg iedereen hetzelfde voorgekauwde advies? Hoeveel tijd werd er besteed aan deze consultatie? Bovendien werd er geen informatie gedeeld over de aangetaste cervicale niveaus, hoewel er MRI-scans nodig waren voor de diagnose. Het vooraf gepubliceerde protocol verduidelijkt deze zaken niet en pleit voor toekomstige, transparantere onderzoeken.

Boodschappen die je mee moet nemen

Hoewel de auteurs wijzen op mogelijke gunstige resultaten na chirurgie voor cervicale radiculaire pijn, ondersteunt nadere inspectie van de gegevens deze conclusie niet. Bovendien is dit cohortdesign niet in staat om overtuigend bewijs te leveren voor de superioriteit van een van de behandelingen.

Aangezien observationele onderzoeken veelvoorkomende vertekeningen niet kunnen uitsluiten (selectievertekening, vertekening door verstorende factoren - bijvoorbeeld patiënten die voor een operatie kiezen die meer verwachten van een operatie om te "genezen"), kan een RCT gerechtvaardigd zijn. Er moet eerst een proef-RCT worden uitgevoerd om problemen met de werving van patiënten, zoals waargenomen in deze studie, aan te pakken.

Net als in deze CASINO studie wordt de patiëntenpopulatie in vage termen beschreven, waardoor de lezer niet zeker weet of deelnemers alleen radiculaire pijn hadden of ook cervicale radiculopathie met neurologische uitval. Deze ambiguïteit is niet triviaal; pijn zonder disfunctie en pijn met objectieve zenuwbeschadiging reageren vaak verschillend op interventies. Zonder duidelijke diagnostische grenzen wordt het interpreteren van de resultaten een kansspel, wat ironisch genoeg past bij de naam van de trial. Zoals het roulettewiel draait zonder te weten welke nummers overeenkomen met welke klinische presentatie, introduceert dit gebrek aan specificiteit een vorm van methodologische willekeur die de externe validiteit van de bevindingen ondermijnt.

Referentie

Gül, A., van Geest, S., Kuijper, B., van der Plas, A. A., Steyerberg, E., & Vleggeert-Lankamp, C. (2025). The casino trial: surgical versus conservative management in patients with cervical radiculopathy due to intervertebral disc herniation: a prospective cohort study. European Spine Journal.