Inleiding 

Perifere zenuwbeschadiging is vaak het gevolg van chirurgische ingrepen, langdurige mechanische compressie of iatrogene schade en kan leiden tot de ontwikkeling van neuropathische pijn. De ernst en het type zenuwbeschadiging kan worden geclassificeerd met behulp van het Seddon-Sunderland-Mackinnon raamwerk. Neuropraxie wordt gekenmerkt door voorbijgaande zenuwdisfunctie zonder structurele schade en verdwijnt meestal binnen enkele weken tot maanden. Bij axonotmesis is er sprake van axonale ontwrichting met behoud van het bindweefselraamwerk, waardoor zenuwregeneratie mogelijk is. Neurotmesis staat voor volledige zenuwdoorsnijding met ontwrichting van alle neurale structuren en vereist vaak een chirurgische ingreep voor herstel. Compressiegerelateerd zenuwletsel kan variëren van lichte demyelinisatie tot volledige structurele ontwrichting, waarbij elke ernstgraad verschillende implicaties heeft voor de mechanistische ontwikkeling van gecentraliseerde pijn.

Na perifeer zenuwletsel kan nociplastische pijn ontstaan als gevolg van een veranderde centrale pijnverwerking. In dergelijke gevallen kunnen klinische benaderingen die alleen gericht zijn op de genezing van perifere weefsels ontoereikend zijn. De ontwikkeling van betrouwbare en valide diagnostische criteria is daarom cruciaal voor het nauwkeurig identificeren van gecentraliseerde pijn na zenuwletsel en de juiste behandeling te begeleiden. Deze systematische review beoogt deze lacune aan te vullen door een synthese te maken van bestaand bewijsmateriaal over de klinische kenmerken en diagnostische criteria van gecentraliseerde pijn na zenuwletsel.

Methoden

Deze systematische review hield zich aan de PRISMA-richtlijnen voor systematische reviews en meta-analyses. Voor inclusie kwamen onderzoeksartikelen in aanmerking die diagnostische benaderingen evalueerden voor centrale pijnsensitisatie na perifeer zenuwletsel.

Uitsluitingscriteria:

• Artikelen gepubliceerd in andere talen dan Engels
• Onderzoeken met pediatrische populaties (<18 jaar)
•  Artikelen met onbeschikbare full tex
•  Dierstudies
• Studies die zich uitsluitend richten op behandelresultaten zonder diagnostiek
• overwegingen
• Onderzoeken naar acute pijn die minder dan drie maanden duurt

Artikelen werden gescreend op basis van titel en abstract. De gegevens werden geëxtraheerd met behulp van een gestandaardiseerd formulier en omvatten de definitie van pijncentralisatie, voorgestelde diagnostische criteria of klinische kenmerken, beoordelingsmethoden en diagnostische tests, onderzochte patiëntenpopulaties, klinische tekenen en symptomen en kwantitatieve maten gebruikt voor diagnose.

Het risico op vertekening werd onafhankelijk beoordeeld met gevalideerde hulpmiddelen. De Methodological Index for Non-Randomized Studies (MINORS) werd gebruikt voor niet-gerandomiseerde onderzoeken. De kwaliteit van case series en case reports werd beoordeeld met behulp van de Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal tools. Systematische reviews werden beoordeeld met de Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS) tool, terwijl narratieve reviews werden beoordeeld met de Scale for the Assessment of Narrative Review Articles (SANRA).

Resultaten

In totaal werden 28 artikelen geïncludeerd, die betrekking hadden op 6.189 patiënten. Deze bestonden uit 2 systematische reviews, 4 narratieve reviews, 1 case serie, 1 case report, 5 cross-sectionele studies en 15 cohortstudies (figuur 1). Zeven onderzoeken richtten zich op carpaal tunnel syndroom of postoperatieve of amputatiegerelateerde pijn, terwijl drie onderzoeken zich richtten op complex regionaal pijnsyndroom. De overige studies onderzochten een reeks aandoeningen, waaronder radiculopathie, traumatische of iatrogene perifere zenuwletsels en andere chronische pijnsyndromen.

De meeste methodologische beperkingen, zoals geïdentificeerd door middel van de verschillende risico-of-bias beoordelingsinstrumenten, weerspiegelden het ontbreken van prospectieve steekproefgrootte berekeningen en blinderingsprocedures. In de verschillende onderzoeken werden verschillende mechanismen van gecentraliseerde pijn na zenuwbeschadiging beschreven, maar ze waren allemaal gebaseerd op een conceptueel raamwerk dat in grote lijnen overeenkwam met de definitie van een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen in het centrale zenuwstelsel. Aanvullende details over de definities van gecentraliseerde pijn die in elk onderzoek werden gebruikt, zijn te vinden in tabel 1.

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Klinische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek kwamen naar voren als belangrijke diagnostische componenten. De aanwezigheid van wijdverspreide pijn die verder reikt dan de verwachte zenuw of dermatomale distributie was consistent geassocieerd met gecentraliseerde pijn, met name bij carpaal tunnel syndroom, waar dergelijke pijnpatronen kunnen wijzen op centrale sensitisatie. Bij patiënten met radiculaire pijn werd vaak allodynie in de benen waargenomen (60,8%), terwijl dit aanzienlijk minder vaak voorkwam bij patiënten met axiale lage rugpijn (13,3%). Sensorische tests, in het bijzonder het testen van lichte aanraking en thermische sensatie, werden geïdentificeerd als een belangrijke klinische onderzoeksmethode voor het detecteren van kenmerken van gecentraliseerde pijn na zenuwletsel.

Klinische testen

Quantitative Sensory Testing (QST) kwam naar voren als een primair instrument voor de beoordeling van gecentraliseerde pijn. Eén onderzoek waarin de drukpijndrempel (PPT), geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) en temporele summatie (TS) werden geëvalueerd, rapporteerde dat deze objectieve maten niet consistent correleerden met subjectieve indicatoren van centrale sensitisatie. Daarentegen suggereerde een ander onderzoek dat QST, CPM en de Central Sensitization Inventory complementaire instrumenten zijn die, wanneer ze gecombineerd worden, een uitgebreidere evaluatie van centrale sensitisatie opleveren. Verhoogde temporele summatie tijdens pinprik testen werd geïdentificeerd als een potentiële indicator van centrale sensitisatie. Daarnaast bleek uit een onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van het QST-protocol van het Duitse onderzoeksnetwerk voor neuropathische pijn, dat 69% van de patiënten met zowel chronische primaire als secundaire pijn klinische aanwijzingen vertoonde van pijnovergevoeligheid.

Vragenlijsten

De Central Sensitization Inventory (CSI) was de meest gebruikte vragenlijst en werd vaak afgenomen naast andere patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten, zoals de Pain Catastrophizing Scale. PainDETECT was een andere veelgebruikte vragenlijst, terwijl de DN4-vragenlijst vaak werd gebruikt om neuropathische pijn te beoordelen.

Interventies

Interventionele diagnostische benaderingen werden gerapporteerd in 9 van de 28 onderzoeken. Bij deze onderzoeken werden voornamelijk farmacologische middelen of zenuwblokkades gebruikt om perifere van centrale pijnmechanismen te onderscheiden. Ketamine-versterkte sympathische blokkades en blokkades van perifere zenuwen werden geassocieerd met snelle en substantiële pijnverlichting, wat perifere bijdragen aan de symptomen suggereert. Natriumamytal verminderde selectief allodynie zonder de diepe pijn te beïnvloeden, wat hielp bij de differentiatie tussen centrale en perifere mechanismen. Slechts één onderzoek maakte gebruik van beeldvormende diagnostiek: longitudinale fMRI onthulde abnormale somatosensorische connectiviteit bij carpaal tunnel syndroom, met zowel persistente als reversibele veranderingen na chirurgie.

Questions and thoughts

De huidige diagnostische hulpmiddelen, waaronder beeldvormingstechnieken, bieden alleen indirecte metingen van gecentraliseerde pijn. Dit roept de vraag op of gecentraliseerde pijn een goed gedefinieerde biologische entiteit is of voornamelijk een klinisch construct. Veel beoordelingen zijn gebaseerd op observationele of zelfgerapporteerde metingen, zoals de Central Sensitization Inventory (CSI), die psychologische factoren zoals angst of bekende pijndrijvers in grotere mate kunnen vastleggen.

mate dan nociceptieve processen op structureel niveau. Bijgevolg kunnen deze instrumenten beperkt zijn in hun vermogen om de nociceptieve mechanismen die aan de basis liggen van pijn rechtstreeks te beoordelen.

Geavanceerde technieken, zoals functionele magnetische resonantie imaging (fMRI), bieden veelbelovende inzichten in veranderde centrale pijnverwerking, maar zijn niet routinematig beschikbaar of worden niet routinematig gebruikt in de klinische praktijk. Interventionele diagnostische benaderingen, zoals perifere zenuwblokkades, kunnen aanvullende informatie verschaffen over pijnmechanismen, aangezien een gebrek aan respons of een gedeeltelijke respons zou kunnen wijzen op een centraal gemedieerd pijnproces. Neuroplastische veranderingen in zowel het perifere als centrale zenuwstelsel liggen vermoedelijk ten grondslag aan persisterende pijn, gekenmerkt door verhoogde gevoeligheid en toegenomen pijnfacilitering. Klinische verschijnselen zoals temporele summatie, die direct aan het bed beoordeeld kunnen worden, kunnen deze sensitisatieprocessen weerspiegelen. Op moleculair niveau wordt gedacht dat neurotransmitters en mediatoren zoals substance P en zenuwgroeifactor bijdragen aan de versterking van pijnbanen op zowel perifeer als centraal niveau. Figuur 3 geeft een samenvatting van de voorgestelde diagnostische criteria voor centrale sensitisatie na perifere zenuwbeschadiging.

Talk nerdy to me

Er is een aanzienlijke variabiliteit in de manier waarop centrale sensibilisatie werd gedefinieerd in de geïncludeerde studies. Deze conceptuele inconsistentie leidde waarschijnlijk tot vertekening, wat bijdroeg aan de hoge heterogeniteit en de algehele betrouwbaarheid van de bevindingen verminderde. Het gebruik van meer restrictieve inclusiecriteria en strengere exclusiecriteria had kunnen helpen om deze heterogeniteit te beperken. Daarnaast had de heterogeniteit verder gekwantificeerd of onderzocht kunnen worden met behulp van statistische benaderingen zoals subgroepanalyses, gevoeligheidsanalyses of beschrijvende metriek van variabiliteit.

Een ander methodologisch probleem heeft te maken met de manier waarop het niveau van bewijs de conclusies van de auteurs bepaalde. Studies varieerden van casereports tot systematische reviews, maar het blijft onduidelijk hoe deze verschillende niveaus van bewijs werden gewogen bij het synthetiseren van de resultaten. Het is mogelijk dat sommige conclusies de subjectieve selectie van de auteurs weerspiegelen in plaats van een systematisch, transparant besluitvormingsproces.

Gezien de verkennende aard van deze review en de waarschijnlijke schaarste aan gegevens van hoge kwaliteit op dit gebied, zouden standaard meta-analytische technieken niet haalbaar zijn geweest. Desalniettemin zouden gestructureerde subgroepanalyses, waarbij studies worden gestratificeerd op basis van de definitie van centrale sensibilisatie, onderliggende pathologie of onderzoeksopzet, een meer systematische aanpak hebben geboden om heterogeniteit te beoordelen en te rapporteren.

Boodschappen die je mee moet nemen

• Na perifeer zenuwletsel moet bij aanhoudende pijn die zich buiten de verwachte dermatomale of zenuwverdeling uitstrekt, het vermoeden rijzen dat er sprake is van gecentraliseerde pijnmechanismen.
• Een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek zijn cruciale diagnostische stappen. Wijdverspreide pijn, allodynie, veranderde licht- of warmtegevoelens en versterkte temporale summatie zijn belangrijke klinische rode vlaggen voor centrale sensitisatie.
• Vragenlijsten zoals de CSI, PainDETECT, DN4 en catastrofeschalen bieden een nuttige context maar moeten niet worden geïnterpreteerd als op zichzelf staande diagnostische hulpmiddelen. Ze vangen symptoomlast en pijnveroorzakers in plaats van directe nociceptieve mechanismen.
• Kwantitatieve sensorische tests kunnen helpen, maar zijn niet doorslaggevend. QST, CPM, PPT en temporele sommatie bieden waardevolle objectieve inzichten, maar komen niet altijd overeen met door de patiënt gerapporteerde metingen. Een multimodale beoordelingsaanpak is essentieel.
• Behandelingsrespons is diagnostische informatie. Beperkte of afwezige respons op perifeer gerichte interventies (bijv. zenuwglijbaan, lokale weefselbelasting) kan duiden op een centraal gemedieerde pijncomponent en zou aanleiding moeten geven tot een verandering in de klinische redenering.
• Neuroplastische veranderingen in het perifere en centrale zenuwstelsel-gedreven door mechanismen zoals temporele summatie en neurotransmitteractiviteit-ondersteunen echte, meetbare pijnversterking.
• Wanneer het vermoeden bestaat dat er sprake is van gecentraliseerde pijn, moet de behandeling verder gaan dan genezing van het perifere weefsel en ook pijneducatie, graded exposure, sensorische modulatie en strategieën gericht op het zenuwstelsel als geheel omvatten.

Luister naar deze podcast van Physiotutors voor meer informatie over centrale sensitisatie.

Referentie

Raasveld FV, Tiems MRA, Johnston BR, Moussa O, Valerio IL, Hao D, Coert JH, Eberlin KR. Diagnostische criteria voor gecentraliseerde pijn na perifeer zenuwletsel: Een systematisch overzicht. Clin J Pain. 2026 jan 1;42(1):e1326. doi: 10.1097/AJP.0000000000001326. PMID: 40977364.