Inleiding

Chronische aspecifieke nekpijn is een veel voorkomende aandoening die leidt tot aanzienlijke invaliditeit en hogere kosten voor de gezondheidszorg. Hoewel traditionele fysiotherapeutische benaderingen, zoals bewegingsoefeningen en passieve modaliteiten, vaak worden gebruikt, wijst nieuw bewijs erop dat manuele therapie in combinatie met therapeutische oefeningen superieure resultaten kan bieden. De onderliggende hersenaanpassingen bij nekpijn in verband met deze interventies blijven echter onderbelicht.

Er wordt algemeen erkend dat chronische pijn samenhangt met aanpassingen in het centrale zenuwstelsel (CZS), wat bijdraagt aan aanhoudende pijn en disfunctie. Van manuele therapie is aangetoond dat het de pijn moduleert door neurofysiologische effecten, terwijl therapeutische oefeningen het CZS kunnen helpen desensibiliseren. Begrijpen hoe deze behandelingen hersenaanpassingen bij nekpijn en pijnverwerking beïnvloeden, is essentieel voor het optimaliseren van revalidatiestrategieën en het verbeteren van de resultaten voor patiënten.

Doelstellingen

Dit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek had als doel:

• Onderzoeken hoe manuele therapie in combinatie met lichaamsbeweging hersenaanpassingen beïnvloedt bij nekpijnpatiënten (bijv. corticale dikte en volume) in vergelijking met routinematige fysiotherapie.
• Beoordeel klinische verbeteringen in pijn, invaliditeit, psychologische symptomen, cervicale mobiliteit en spierkracht.
• Onderzoeken van verschillen in hersenstructuur tussen patiënten met significante pijnverlichting (≥50% vermindering) en patiënten met minimale verbetering.
• Onderzoek potentiële correlaties tussen veranderingen in de hersenen en klinische resultaten.

De hypothese was dat manuele therapie in combinatie met lichaamsbeweging pijngerelateerde hersengebieden effectiever zou veranderen dan routinematige fysiotherapie, wat zou leiden tot grotere klinische verbeteringen.

Methode

Dit onderzoek maakte gebruik van een parallelle enkelblinde gerandomiseerde gecontroleerde proefopzet.

Deelnemers

Volwassenen (18-59 jaar) met chronische aspecifieke nekpijn (≥ 3 maanden, VAS ≥ 35 mm op een VAS van 100 mm) werden geworven via ziekenhuizen, klinieken en sociale media. Exclusiecriteria waren onder andere eerder nekletsel/chirurgie, neurologische of musculoskeletale aandoeningen, metabole aandoeningen, psychiatrische aandoeningen, BMI ≥ 25, contra-indicaties voor MRI of fysiotherapie in het afgelopen jaar.

Randomisatie en blindering

Deelnemers werden willekeurig (1:1) toegewezen aan een interventie- of controlegroep met behulp van door de computer gegenereerde reeksen, gestratificeerd naar leeftijd en geslacht. Onafhankelijke beoordelaars en MRI-analisten waren geblindeerd voor de groepstoewijzing.

Interventies

Interventiegroep: Deelnemers kregen cervicale mobilisatie en een progressief oefenprogramma gericht op nek- en schouderspieren, houding en functie. Manuele therapie richtte zich op het meest symptomatische cervicale segment, bepaald door de beoordeling van de fysiotherapeut. De oefeningen bestonden uit cervicale flexor/extensor training, axioscapular versterking en posturale correcties, met progressie in herhalingen, richting en belasting. De sessies vonden twee keer per week plaats (30-40 minuten) gedurende 10 weken, met dagelijkse thuisoefeningen die in een dagboek werden bijgehouden. Om consistentie te garanderen, volgden fysiotherapeuten een driedaagse training.

Controlegroep: Kreeg routinefysiotherapie (modaliteiten, cervicale ROM-oefeningen, rekoefeningen) twee keer per week gedurende 10 weken.

Uitkomstmaten

Primaire uitkomst: Veranderingen in de hersenstructuur (corticale dikte & volume) beoordeeld via MRI (FreeSurfer analyse). Deze methode heeft automatisch verschillende hersenstructuren geïdentificeerd en in kaart gebracht met behulp van twee gerenommeerde hersenatlassen (Desikan-Killiany en Destrieux).

Op basis van eerder onderzoek richtten ze zich op specifieke hersengebieden, waaronder bilateraal:

• Primaire motorische cortex (M1) - betrokken bij bewegingscontrole
• Insula - gekoppeld aan pijnperceptie en emotionele verwerking
• Prefrontale cortex (PFC) - speelt een rol bij besluitvorming en pijnregulatie
• Anterior cingulate cortex (ACC) - betrokken bij pijnverwerking en emotionele reacties
• Precuneus - geassocieerd met zelfbewustzijn en cognitieve functies
• Primaire somatosensorische cortex (S1) - verwerkt sensorische informatie zoals aanraking en pijn
• Thalamus - een belangrijk relaiscentrum voor zintuiglijke en pijnsignalen

 Secundaire uitkomsten: In het onderzoek werden verschillende aspecten van nekpijn en functie gemeten met de volgende methoden:

Intensiteit nekpijn: Gemeten met een Visual Analog Scale (VAS) van 0-100 mm, waarbij 0 = geen pijn en 100 = ergst denkbare pijn.

Nekbeperking: Beoordeeld met de Thaise versie van de Neck Disability Index (NDI), waarbij hogere scores duiden op meer invaliditeit.

Angst en depressie: Geëvalueerd met de Thaise versie van de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), waarbij hogere scores slechtere symptomen betekenen.

Cervicale Range of Motion (ROM): Gemeten in alle richtingen (flexie, extensie, laterale flexie en rotatie) met een CROM goniometer. Elke beweging werd drie keer opgenomen en het gemiddelde werd gebruikt.

Cervicale spierkracht: Getest met een handheld dynamometer, die drie keer de cranio-cervicale spierkracht meet, waarbij de hoogste waarde werd genoteerd.

Statistische analyse

Er werden beschrijvende statistieken gebruikt om de demografische gegevens van de deelnemers en de gegevens over de basis- en nabehandeling samen te vatten.

Analyse van de hersenstructuur: Verschillen in corticaal volume en dikte werden beoordeeld met FreeSurfer software, met gebruik van correcties voor meervoudige vergelijkingen (FDR en TFCE methoden), waarbij statistische significantie werd vastgesteld op p < 0,05.

Groepsvergelijkingen:

• ANCOVA (gecorrigeerd voor basislijnwaarden) testte verschillen tussen groepen in interessante hersengebieden (ROI's) en andere uitkomsten.
• Algemeen lineair gemengd model analyseerde veranderingen binnen elke groep.
• Effectgroottes werden gerapporteerd met behulp van partiële eta kwadraat (η²p), met drempelwaarden van 0,01 (klein), 0,06 (matig) en 0,14 (groot).

Analyse van respondenten: Deelnemers met ≥ 50% pijnvermindering werden geclassificeerd als responders, en degenen met < 50% vermindering als non-responders. Veranderingen in de hersenen werden vergeleken tussen deze groepen met behulp van de Mann-Whitney U-test.

Correlaties: Relaties tussen hersenveranderingen en klinische kenmerken (pijn, invaliditeit, psychologische symptomen) werden geanalyseerd met Pearson's correlatie.

Meer details over de statistische methoden die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn te vinden in het gedeelte "Praat nerdy tegen me".

Resultaten

Deelnemers en interventies

Het onderzoek liep van november 2022 tot februari 2024, waarbij 52 deelnemers van 367 vrijwilligers werden ingeschreven, zonder verlies aan follow-up.

Interventiegroep: Voltooide 20 sessies in 10 weken (één deelnemer voltooide 19 sessies). Meer dan 80% houdt zich aan de thuisoefeningen en er zijn geen extra behandelingen gerapporteerd.

Controlegroep: Kreeg routinematige fysiotherapie. Drie deelnemers (11,54%) gebruikten NSAID's en twee (7,69%) kregen massages. Er traden geen significante bijwerkingen op.

Primaire uitkomsten

Veranderingen in de hersenstructuur :

Interventiegroep: Verhoogde corticale dikte en volume in sommige hersengebieden vergeleken met controles (met uitzondering van specifieke gebieden met afnames).

Interessante regio's (ROI's) Analyse:

• Toegenomen dikte in beide ACC hersenhelften.
• Afgenomen dikte in linker PFC, linker/rechter S1 en linker/rechter precuneus.
• De controlegroep vertoonde corticale verdunning in links S1, links M1 en rechts precuneus.
• Geen significante veranderingen in corticaal volume in beide groepen.

ANCOVA-analyse: De interventiegroep vertoonde een grotere corticale verdikking in de linker/rechter ACC en de linker M1 vergeleken met de controlegroep.

Secundaire resultaten

Beide groepen vertoonden verbeteringen in de intensiteit van nekpijn, nekbeperking, psychologische symptomen, cervicale ROM en spierkracht. (p < 0,05, η2p = 0,10 - 0,84).

De ANCOVA analyse toonde aan dat de interventiegroep significant grotere verbeteringen had in de intensiteit van nekpijn, invaliditeit en cervicaal bewegingsbereik (alle richtingen) vergeleken met de controlegroep (p < 0,05), met effectgroottes (η2p) variërend van matig tot groot (0,09 tot 0,33).

Geen significante verschillen tussen de groepen in psychologische symptomen (angst/depressie) of cervicale spierkracht. (p > 0.05).

Hersenveranderingen en klinische verbetering van de intensiteit van nekpijn

80,77% (42 deelnemers) had ≥50% verbetering in pijnintensiteit (25 interventie vs. 17 controle). Meer responders in de interventiegroep (p = 0,01).

Responders ( ≥50% verbetering in pijnintensiteit) vertoonden:

Afgenomen linker S1 dikte & rechter PFC volume.Toegenomen rechter insulair volume.Non-responders (<50% verbetering in pijnintensiteit) vertoonden:

Verhoogde linker S1 dikte & rechter PFC volume.Verlaagd rechter insulair volume.Pijnintensiteitsvermindering was negatief gecorreleerd met corticale dikte in linker ACC, PFC, M1 en volume in linker S1, linker M1, rechter insulair.

Vermindering van invaliditeit gecorreleerd met volumeveranderingen van de rechter thalamus.

Geen correlatie tussen psychologische veranderingen en veranderingen in de hersenstructuur.

Belangrijkste bevindingen

• De interventie leidde tot significante veranderingen in de hersenstructuur en betere klinische resultaten (pijnvermindering, functieverbetering).
• Grotere corticale verdikking in belangrijke gebieden gecorreleerd met pijnverwerking.
• Responders hadden duidelijke veranderingen in de hersenstructuur vergeleken met niet-responders.
• Verbeteringen in nekpijn en invaliditeit waren gekoppeld aan specifieke veranderingen in de hersenen, maar psychologische verbeteringen niet.

Vragen en gedachten

Pijnbeoordeling is inherent complex vanwege de subjectieve aard ervan. Volgens het Toussignant-Laflamme pijnmodel is pijn multifactorieel, beïnvloed door een combinatie van biologische, psychologische, sociale en omgevingsfactoren. Het onderzoek leunt echter sterk op de Visual Analog Scale (VAS) voor pijnmeting, die zeer subjectief is en de complexiteit van pijn mogelijk niet volledig weergeeft. De voorgestelde indeling van patiënten in patiënten met <50% of >50% pijnvermindering vereenvoudigt de pijnervaring te veel en weerspiegelt mogelijk niet adequaat de verschillende oorzaken van pijn.

Het Toussignant-Laflamme model benadrukt dat omgevingsfactoren, contextuele factoren en cognitieve factoren een belangrijke rol spelen bij pijnperceptie, maar toch werden deze factoren in dit onderzoek slecht beoordeeld. Factoren zoals overtuigingen van patiënten, sociale context en stressfactoren in de omgeving zouden de uitkomsten kunnen hebben beïnvloed, maar werden niet systematisch geëvalueerd. Van psychologische of psychosociale factoren, die vaak "gele vlaggen" worden genoemd (bijv. bewegingsangst, angst of depressie), is bekend dat ze de pijnbeleving en het herstel beïnvloeden, maar ze zijn niet voldoende onderzocht. Dit gebrek aan aandacht voor verstorende variabelen beperkt het vermogen van het onderzoek om de mechanismen achter pijnverlichting of respons op de behandeling volledig te verklaren.

Voor patiënten die lijden aan chronische pijn is centrale sensitisatie bovendien een bekend mechanisme dat de pijn in stand houdt. Bij centrale sensitisatie is er sprake van een verhoogde gevoeligheid van het centrale zenuwstelsel voor pijnsignalen, wat vaak leidt tot versterkte pijnreacties. Het opnemen van een beoordeling van centrale sensitisatie, zoals de Central Sensitization Inventory (CSI), zou waardevolle klinische inzichten hebben opgeleverd in de mogelijke correlatie met structurele veranderingen in de hersenen.

Talk nerdy to me

Het onderzoek maakte gebruik van een robuust statistisch kader om structurele veranderingen in de hersenen en hun relatie met klinische symptomen te analyseren. Onderzoekers maten de corticale dikte en het hersenvolume over duizenden voxels (kleine 3D-eenheden die worden gebruikt in hersenbeelden) en pasten een False Discovery Rate (FDR)-correctie toe om het aantal fout-positieven te controleren. FDR rangschikt p-waarden en past de significantiedrempel aan, waardoor een laag percentage fout-positieven wordt gegarandeerd met behoud van gevoeligheid. Om de detectie van ruimtelijk uitgebreide effecten te verbeteren, werd Threshold-Free Cluster Enhancement (TFCE) gebruikt, dat clusters van voxels identificeert zonder arbitraire drempels, waardoor de resultaten worden verfijnd door te focussen op betekenisvolle patronen in de gegevens. Voor extra nauwkeurigheid werd Family-Wise Error (FWE) correctie toegepast, om een zeer lage waarschijnlijkheid van fout-positieven in de hele dataset te garanderen. Deze combinatie van methoden (FDR, TFCE en FWE) zorgde voor een hoge betrouwbaarheid van de bevindingen.

Verschillen tussen de groepen in hersenstructuur en secundaire uitkomsten (bijv. pijnintensiteit, bewegingsbereik) werden geanalyseerd met behulp van Analysis of Covariance (ANCOVA), met basislijnwaarden als covariaten. Veranderingen binnen groepen in de loop van de tijd werden beoordeeld met behulp van een General Linear Mixed Model (GLMM), dat rekening hield met herhaalde metingen. De grootte van de interventie-effecten werd gekwantificeerd met behulp van Partial Eta Squared (η2ₚ), met drempels voor kleine (0,01), matige (0,06) en grote effecten (0,14+). Deelnemers werden geclassificeerd als responders (≥50% pijnvermindering) of non-responders, en Mann-Whitney U-tests vergeleken veranderingen in de hersenstructuur tussen deze groepen. Tot slot werden Pearson's correlatiecoëfficiënten gebruikt om associaties te onderzoeken tussen structurele veranderingen in de hersenen en klinische uitkomsten (bijv. pijnintensiteit, invaliditeit, psychologische symptomen).

Hoewel de statistische methoden rigoureus waren, is het belangrijk om op te merken dat het onderzoek alleen correlaties onderzocht, geen oorzakelijk verband. Verder onderzoek is nodig om de mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan aanpassingen van het centrale zenuwstelsel (CZS) als gevolg van manuele therapie en specifieke oefeninterventies.

Take home messages

Hersenstructuur en pijn - Veranderingen in corticale dikte en volume werden in verband gebracht met veranderingen in pijnintensiteit en invaliditeit, wat suggereert dat centrale mechanismen bijdragen aan pijn aan het bewegingsapparaat.

Responder vs. Verschillen met niet-responders - Patiënten die een significante pijnvermindering (≥50%) bereikten, vertoonden ook duidelijke veranderingen in de hersenstructuur, wat het idee versterkt dat effectieve revalidatie verder gaat dan fysieke verbeteringen.

Behandelaanpak optimaliseren - Het onderzoek suggereert dat het combineren van manuele therapie en lichaamsbeweging effectiever is voor aspecifieke chronische nekpijn dan conventionele fysiotherapie. Het Maitland kader voor manuele therapie biedt een solide uitgangspunt, terwijl het voorschrijven van oefeningen moet worden geïndividualiseerd op basis van een grondige evaluatie van de patiënt.

Uitgebreide beoordeling van de patiënt - Therapeuten moeten psychosociale factoren die bijdragen aan pijn (gele vlaggen) beoordelen met hulpmiddelen zoals de StarT Back Questionnaire, de Tampa Scale for Kinesiophobia of de Pain Catastrophizing Scale. Daarnaast kan het rekening houden met omgevingsfactoren tijdens de subjectieve evaluatie helpen om behandelstrategieën te verfijnen.

Referentie

Chaikla, R., Sremakaew, M., Saekho, S., & Kothan, S. (2025). Effecten van manuele therapie gecombineerd met therapeutische oefeningen op de hersenstructuur bij patiënten met chronische aspecifieke nekpijn: Een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Het Tijdschrift voor Pijn. https://www.jpain.org/article/S1526-5900(25)00563-2/abstract