Introduction

La tendinopathie est une affection invalidante qui représente jusqu’à 30 % des consultations pour troubles musculosquelettiques en soins primaires. La tendinopathie de la coiffe des rotateurs représente une charge clinique importante. Elle altère souvent la fonction de l’épaule et limite les activités professionnelles. Sa pathologie sous-jacente est complexe et hétérogène. Elle implique des modifications de l’organisation des fibres de collagène, de la cellularité locale et de la structure tissulaire, ainsi qu’une métaplasie cartilagineuse, une ossification, une néovascularisation et une infiltration graisseuse.

Les résultats du traitement varient considérablement d’un patient à l’autre, et la prise en charge va des interventions conservatrices à la réparation chirurgicale. Les systèmes de classification actuels reposent principalement sur le début des symptômes, la présentation clinique, ainsi que la taille et la morphologie de la déchirure. Cependant, ces critères permettent difficilement d’expliquer les différences de réponse au traitement ou d’orienter des décisions thérapeutiques ciblées.

Cette étude visait donc à caractériser la tendinopathie de la coiffe des rotateurs au niveau moléculaire, à identifier les classifications pathologiques de la tendinopathie et à explorer leurs implications potentielles pour des stratégies thérapeutiques plus personnalisées.

Méthodes

Les chercheurs ont recueilli des tendons d’épaule atteints chez 126 patients opérés, ainsi que 28 tendons ischio-jambiers sains prélevés chez des patients opérés des ligaments du genou, à des fins de comparaison. Ils ont relevé la mobilité de l’épaule, les scores de douleur et de fonction de chaque patient (à l’aide de l’Oxford Shoulder Score), les résultats des IRM et des analyses de sang. Pendant l’opération, ils ont également noté si le tendon paraissait rouge et inflammé ou blanc. Ils ont aussi mesuré l’activité de milliers de gènes dans chaque tendon.

À l’aide d’un programme informatique qui détecte des schémas cachés, les auteurs ont réparti les tendons atteints en deux groupes : l’un présentant des signes de faible oxygénation, l’autre des signes d’inflammation. Comme les tendons rouges appartenaient majoritairement au groupe inflammatoire, les auteurs ont divisé ce groupe selon la couleur des tendons. Ils ont ainsi défini trois nouvelles classifications de la tendinopathie : hypoxie avec tendon blanc (Hw), inflammation avec tendon blanc (Iw) et inflammation avec tendon rouge (Ir). Les auteurs ont ensuite comparé les trois sous-types en étudiant l’activité des gènes, les tissus au microscope, les résultats de l’IRM, les analyses sanguines et la fonction de l’épaule.

Ensuite, ils ont recherché des modèles de lésions tendineuses chez le rat ressemblant à chacun des sous-types humains. Les chercheurs ont constaté que la tendinopathie induite par la lévofloxacine chez le rat ressemblait le plus au sous-type Ir, tandis que la tendinopathie induite par la collagénase ressemblait davantage au sous-type Hw. Les deux modèles de rat ont ensuite reçu une injection de corticoïde ou de sérum physiologique. Les chercheurs ont comparé la cicatrisation, la structure du tendon et la capacité à courir sur un tapis roulant. L’expérience a été répétée après une intervention de réparation du tendon afin de mieux reproduire la pratique clinique.

Enfin, tous les patients de l’étude avaient reçu une injection de corticoïdes pendant l’intervention chirurgicale. Les chercheurs ont comparé la mobilité de l’épaule, la douleur et la fonction à 6 et 24 mois entre les trois classifications de tendinopathie.

Résultats

Identification du sous-type

Parmi les 126 tendons pathologiques de la coiffe des rotateurs analysés, la déchirure moyenne du tendon supra-épineux mesurait 1,39 ± 0,94 cm de long et 1,27 ± 0,58 cm de large, contre 28 tendons ischio-jambiers normaux. Les données de séquençage de l’ARN ont révélé une nette distinction entre les tendons pathologiques et les tendons normaux. Après une classification par consensus, les auteurs ont identifié deux sous-types moléculaires de tendons :

• Sous-type H : voies liées à l’hypoxie régulées à la hausse.
• Sous-type I : voies liées à l’inflammation dont l’activité est accrue.

La couleur du tendon en arthroscopie était le signe clinique qui permettait le mieux de les distinguer. Parmi les tendons rouges et hyperémiques, 94,7 % étaient de sous-type I, tandis que 73,5 % des tendons blancs et non hyperémiques étaient de sous-type H. Les auteurs ont donc combiné le profil transcriptomique et le statut d’hyperémie pour définir trois classifications distinctes de la tendinopathie :

• Hw : H d’aspect blanc (n = 36)
• Iw : I d’aspect blanc (n = 13)
• Ir : I d’aspect rouge (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Classification de sous-types distincts de tendinopathie pour des traitements de précision. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Source : Tang et al., Nat Commun. (2024)

Caractéristiques cliniques, hématologiques et histologiques

L’âge, le sexe, la taille, le poids et l’évolution de la maladie ne différaient pas entre les sous-types. Ir présentait la proportion la plus élevée d’hyperémie du tendon et de la membrane synoviale. Ir présentait également la fonction la plus altérée :

• Fonction : score d’Oxford de l’épaule le plus faible, et antépulsion, abduction et rotation externe moins bonnes que chez Hw. Cependant, la douleur (EVA) ne différait pas.
• Imagerie : stade de Goutallier le plus élevé, indiquant une infiltration graisseuse plus importante et, par conséquent, une atteinte structurelle plus importante.
• Sang : les D-dimères, le TP et l’INR étaient plus élevés chez Hw, ce qui pourrait évoquer un état d’hypercoagulabilité ou une thrombose. Chez Hw, l’albumine, le bêta-hydroxybutyrate et l’aminopeptidase dipeptidyl glycyl-proline étaient plus élevés que chez Ir. Hw présentait également un taux de phosphore plus élevé que Iw, et Iw un taux de bilirubine indirecte plus élevé que Ir.
• Histologie : Ir présentait le score de vascularisation (« veines ») le plus élevé. Hw avait une teneur plus élevée en GAG.

Mécanismes moléculaires

Les analyses de variation des ensembles de gènes ont montré que la néovascularisation était diminuée dans Hw et fortement augmentée dans Ir. En revanche, Hw présentait une activation accrue des voies liées à l’hypoxie, à la glycolyse, ainsi qu’au développement des chondrocytes et du cartilage. Il a été désigné comme le sous-type atrophique hypoxique. Iw et Ir présentaient tous deux une activation accrue des voies inflammatoires, avec une activation maximale dans Ir. Iw a été désigné comme le sous-type inflammatoire prolifératif intermédiaire, et Ir comme le sous-type inflammatoire prolifératif élevé.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Classification de sous-types distincts de tendinopathie pour des traitements de précision. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Source : Tang et al., Nat Commun. (2024)

Modèles animaux

Le modèle de rat à la lévofloxacine ressemblait à l’Ir humaine, et le modèle à la collagénase à la Hw. Les glucocorticoïdes ont amélioré l’histologie, le diamètre des fibres de collagène, les performances sur tapis roulant et les signatures inflammatoires uniquement dans le modèle à la lévofloxacine (de type Ir). Ils ont eu des effets délétères dans le modèle à la collagénase (de type Hw).

Données cliniques sur les glucocorticoïdes

Après une injection peropératoire de glucocorticoïdes, les patients Ir ont davantage progressé que les patients Hw en antéflexion et en abduction, à 6 comme à 24 mois. Ils ont également davantage progressé pour l’item « se peigner » de l’OSS à 6 mois. Cela suggère que les glucocorticoïdes sont principalement efficaces dans le sous-type à forte composante inflammatoire (Ir).

Limites

Il n’y avait pas de témoins sains appariés pour le muscle supra-épineux, et les modèles animaux ne reproduisent que partiellement les sous-types humains. Les patients de type Hw représentaient 53,7 % de l’échantillon, ce qui peut contribuer à expliquer les résultats contradictoires concernant les glucocorticoïdes dans la littérature antérieure.

Questions et réflexions

Les résultats suggèrent que les patients classés dans le sous-groupe de tendinopathie Ir pourraient présenter une amélioration plus importante après une injection de glucocorticoïdes. À l’inclusion, le sous-type Ir présentait la fonction la plus altérée, avec le score OSS le plus faible et une antépulsion, une abduction et une rotation externe significativement réduites par rapport au sous-type Hw. Cette présentation clinique pourrait donc évoquer un sous-type fortement inflammatoire et hyperémique, même si elle ne semble probablement pas assez spécifique pour classer les patients à elle seule.

À l’échelle structurelle, le traitement par glucocorticoïdes a montré des effets prometteurs dans le modèle animal, notamment une diminution de l’activité des voies liées à l’inflammation. Ces résultats suggèrent que les glucocorticoïdes pourraient constituer une option thérapeutique pour les patients présentant un profil de tendinopathie inflammatoire. Toutefois, leur efficacité clinique reste incertaine. Dans ce contexte, des stratégies de prise en charge des symptômes, telles que l’adaptation des activités, l’évitement temporaire des activités qui déclenchent les symptômes et le recours aux AINS lorsque cela est approprié, peuvent également être envisagées en fonction du tableau clinique de chaque patient.

Fait intéressant, la durée d’évolution ne différait pas significativement entre les sous-groupes, ce qui suggère que ces profils moléculaires ne reflètent peut-être pas simplement les différents stades successifs de la tendinopathie. L’intensité de la douleur ne différait pas non plus significativement entre les sous-types de classification de la tendinopathie Ir, Iw et Hw, ce qui souligne que la sévérité de la douleur ne reflète peut-être pas directement la pathologie tendineuse sous-jacente.

Une revue systématique récemment publiée explore plus en détail les mécanismes à l’origine de la douleur liée à la tendinopathie. Elle décrit le rôle de la transduction des charges mécaniques, des interactions neuro-immuno-vasculaires périphériques et du système nerveux central (SNC). Ces mécanismes, qui interagissent entre eux, pourraient aider à expliquer la variabilité du vécu douloureux des patients et justifier de nouvelles recherches pour déterminer si une classification plus précise des tendinopathies pourrait aider à orienter les traitements individualisés.

Parle-moi comme un intello

Comme décrit dans la section Méthodes, les auteurs ont d’abord recueilli des données de référence pour chaque patient : amplitude des mouvements de l’épaule, OSS, IRM, analyses sanguines, observations arthroscopiques et séquençage de l’ARN du tendon (RNA-seq), ainsi que des données histologiques. Le regroupement consensuel des transcriptomes par NMF a permis d’identifier deux sous-types moléculaires : H (hypoxie) et I (inflammation). La prise en compte de la couleur du tendon en arthroscopie a subdivisé le sous-type I en Iw et Ir, aboutissant à trois classifications de la tendinopathie : Hw, Iw et Ir.

Nous examinons maintenant les caractéristiques transcriptomiques et histologiques de ces sous-types, en commençant par l’expression différentielle des gènes. La carte thermique (Fig. F) montre l’expression relative des 100 gènes les plus surexprimés de chaque sous-type : le rouge indique une expression plus élevée et le bleu, une expression plus faible. Hw se caractérise par des gènes de réponse à l’hypoxie, Iw par des gènes liés à la contraction musculaire et Ir par des gènes associés aux voies des chimiokines.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Classification de sous-types distincts de tendinopathie pour des traitements de précision. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Source : Tang et al., Nat Commun. (2024)

Dans Hw, les gènes de la voie HIF (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) sont surexprimés, ce qui concorde avec une évolution vers un métabolisme anaérobie, tandis que les gènes liés à l’angiogenèse (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) sont sous-exprimés, d’où le terme « atrophie hypoxique ». Les gènes impliqués dans la biosynthèse des GAG sont également surexprimés, notamment CHSY1 et CHPF (synthèse de chondroïtine). Cela concorde avec la teneur plus élevée en GAG observée après coloration à la safranine O, que les auteurs interprètent comme un possible remaniement chondrogénique.

À l’inverse, Iw et Ir présentent une expression accrue de gènes de chimiokines (p. ex. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), de gènes impliqués dans la migration (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) et de gènes immunitaires, notamment des composants du récepteur des lymphocytes T (CD3D, CD3E, CD247, CD4) et des molécules de signalisation (LCK, LCP2, BTK). Cela concorde avec une réponse immunitaire et une infiltration de cellules immunitaires, particulièrement marquées dans Ir, qui présente également une néovascularisation accrue.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Classification de sous-types distincts de tendinopathie pour des traitements de précision. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Source : Tang et al., Nat Commun. (2024)

Enfin, le traitement par glucocorticoïdes a réduit les signatures inflammatoires dans le modèle de rat à la lévofloxacine, qui correspond le mieux à Ir chez l’humain. La carte thermique montre une baisse des scores des voies pro-inflammatoires (réponse inflammatoire chronique, chimiotactisme des mastocytes, prolifération des lymphocytes T et des leucocytes) après le traitement. Aucune réduction comparable n’est observée dans le modèle à la collagénase, qui ressemble à Hw. L : modèle à la lévofloxacine ; L-GCs : modèle à la lévofloxacine avec glucocorticoïdes ; C : modèle à la collagénase ; C-GCs : modèle à la collagénase avec glucocorticoïdes.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Classification de sous-types distincts de tendinopathie pour des traitements de précision. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Source : Tang et al., Nat Commun. (2024)

Messages à emporter

• La tendinopathie n’est pas une maladie unique. Le profilage transcriptomique, associé à l’observation de la couleur du tendon en arthroscopie, a permis d’identifier trois sous-types de la coiffe des rotateurs présentant une biologie distincte : Hw (hypoxique atrophique), Iw (intermédiaire inflammatoire prolifératif) et Ir (fortement inflammatoire prolifératif).
• Ir est le phénotype clinique le plus sévère. Il associe le degré le plus élevé d’inflammation et de néovascularisation à la fonction de l’épaule la plus altérée, au stade de Goutallier le plus élevé et à un profil sanguin potentiellement hypercoagulable. L’intensité de la douleur et la durée de la maladie ne différaient pas selon les classifications des tendinopathies ; aucune des deux ne constitue donc un indicateur fiable de la pathologie tendineuse sous-jacente.
• Les glucocorticoïdes pourraient n’aider que certains patients. Chez les rats, les glucocorticoïdes ont réduit les signatures inflammatoires et amélioré la structure tendineuse uniquement dans le modèle de type Ir, et se sont révélés néfastes dans le modèle de type Hw. Chez les patients, l’amélioration était plus importante dans le groupe Ir que dans le groupe Hw après une injection peropératoire. Comme tous les patients ont reçu l’injection et qu’il n’y avait pas de groupe témoin, ces résultats sont évocateurs, mais ne prouvent pas une efficacité spécifique à un sous-type.
• Implication clinique. Une approche uniforme pourrait expliquer les résultats contradictoires concernant les glucocorticoïdes dans la littérature, puisque le groupe Hw représentait plus de la moitié de la cohorte. Un traitement guidé par le sous-type est une piste prometteuse, mais des études de validation prospectives et des méthodes pratiques et non invasives pour identifier les sous-types de classification des tendinopathies restent nécessaires.

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Référence

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Classification de sous-types distincts de tendinopathie pour des thérapeutiques de précision. Nat Commun 15, 9460 (2024).