Introducción

A veces, los fisioterapeutas pueden sentirse desbordados por el dolor que no termina de resolverse en sus pacientes, y por el hecho de que el tratamiento conservador ofrece solo efectos moderados sobre las quejas del paciente. Nuestro entendimiento del dolor y la discapacidad se basa en gran medida en el modelo de estímulos del dolor y de discapacidad, que ha permitido comprender mejor los distintos factores que contribuyen. A medida que cobraron más interés los estímulos cognitivo-emocionales en los enfoques para el tratamiento del dolor, esto podría haber llevado al clínico a pasar por alto los aspectos nociceptivos, sobre todo en el contexto del dolor crónico. Esta revisión pretende ofrecer a los fisioterapeutas conocimientos básicos, accesibles sobre el control inmunitario del dolor para ampliar la comprensión clínica y la perspectiva.

Métodos

Esta revisión narrativa se publicó en la revista internacional revisada por pares Joint Bone Spine.

Resultados

Clasificación del dolor 

El dolor nociceptivo surge de la activación de los nociceptores periféricos en respuesta a cambios en el entorno tisular local. Los nociceptores expresan varios sensores moleculares, incluidos los canales de potencial transitorio receptor (TRP), los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y los canales de sodio dependientes del voltaje, que detectan estímulos mecánicos, químicos y térmicos. Una vez activados, transmiten señales eléctricas al sistema nervioso central.

Las células del sistema inmunitario pueden contribuir a la persistencia de la señalización inflamatoria en determinadas afecciones crónicas, prolongando la sensibilización de los nociceptores. En trastornos como la artritis reumatoide, el dolor puede persistir incluso cuando la actividad inflamatoria visible se reduce, lo que pone de relieve la compleja interacción entre el control inmunitario del dolor y la señalización nociceptiva.

El dolor neuropático se debe a una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial que altera su funcionamiento. Las afecciones más comunes incluyen la esclerosis múltiple y la neuropatía diabética. Suele caracterizarse por alodinia (dolor provocado por estímulos que normalmente no son dolorosos) e hiperalgesia (respuesta dolorosa exagerada ante estímulos nocivos). El dolor neuropático puede volverse crónico debido a cambios persistentes a nivel estructural y molecular en los nervios afectados.

El dolor nociplásico se define como el dolor que surge a partir de una alteración del procesamiento nociceptivo, a pesar de no existir pruebas claras de daño tisular ni de una lesión del sistema somatosensorial. Este artículo no detalla más este fenotipo del dolor. Condiciones como la fibromialgia y algunas presentaciones del dolor lumbar crónico se asocian con frecuencia con mecanismos de dolor nociplásico.

Este artículo destaca la contribución del control inmunitario del dolor. Aunque el dolor se consideró históricamente un proceso neuronal principalmente, cada vez más pruebas indican que los mecanismos inmunitarios desempeñan un papel clave en su modulación.

Las células inmunitarias como moduladoras del dolor

Se han identificado varios tipos de células inmunitarias como contribuyentes a los mecanismos del dolor.

Los macrófagos son células inmunitarias altamente plásticas que adoptan un espectro de estados de activación, que a menudo se simplifica como fenotipos proinflamatorios y de reparación (tipo M1 y tipo M2). Tras una lesión tisular, liberan mediadores como IL-1β, TNF-α, IL-6 y quimiocinas, que contribuyen a la sensibilización de los nociceptores y al dolor inflamatorio.

Durante la fase de resolución, los macrófagos pasan a un fenotipo más pro-resolutivo, reduciendo la señalización inflamatoria y favoreciendo la reparación del tejido. También pueden liberar péptidos opioides endógenos que activan receptores opioides en los nociceptores, contribuyendo a la analgesia periférica. Además, la IL-10 derivada de los macrófagos ayuda a limitar la inflamación y respalda la resolución del dolor.

Los macrófagos y los nociceptores mantienen una comunicación bidireccional. Mediadores derivados de los nociceptores, como CGRP, la sustancia P y quimiocinas, incluido CCL2, pueden modular el reclutamiento de macrófagos y sus estados de activación. Este intercambio neuroinmunitario puede amplificar o resolver el dolor según el contexto inflamatorio, y su desregulación se asocia con la persistencia del dolor crónico.

Las microglías son las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central; a menudo se describen como células de tipo macrófago residentes en el SNC. Tras una lesión o un estrés del sistema nervioso, se libera ATP extracelular y activa receptores purinérgicos como P2X4 y P2X7 en la microglía.

Esta activación favorece la liberación de mediadores por parte de la microglía, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que actúa sobre las neuronas de proyección espinales y modula su excitabilidad. Esto contribuye a la sensibilización neuronal en las vías del dolor y desempeña un papel clave en el desarrollo y el mantenimiento del dolor neuropático.

Los linfocitos T son células del sistema inmunitario adaptativo cada vez más reconocidas como reguladoras clave del dolor. Diferentes subpoblaciones cumplen funciones distintas; en especial, los linfocitos T CD4+ colaboradores (T helper), que pueden contribuir al dolor al producir citocinas como IFN-γ e IL-17, además de mediadores citotóxicos como granzima y perforina. Se ha demostrado que la IL-17 favorece la hiperalgesia mecánica, y que su neutralización reduce la sensibilidad al dolor en modelos animales, lo que subraya su relevancia en procesos inflamatorios como la artritis.

Más allá de sus efectos pro-nociceptivos, las células T CD4+ también intervienen en la modulación del dolor: la deficiencia de células T altera los mecanismos analgésicos endógenos, incluido el control del dolor mediado por opioides.

Las células T también participan en la comunicación neuroinmunitaria bidireccional mediante la expresión de receptores para neuropéptidos neuronales. Neuropéptidos como la sustancia P y el CGRP pueden influir en la diferenciación de las células T y favorecer fenotipos proinflamatorios como Th17, contribuyendo así a la sensibilización del dolor.

Las células B son células que producen anticuerpos (inmunoglobulinas). Ciertas células B específicas, llamadas inmunoglobulina G, podrían estar implicadas en el dolor neuropático. Se encontró un nivel más alto de inmunoglobulina G en la raíz dorsal de ratones y en pacientes con dolor crónico. Sin embargo, al deplecionar la inmunoglobulina G se evitó la alodinia en ratones. La inmunoglobulina G (IgG) puede contribuir a la sensibilización nociceptiva mediante la señalización a través del receptor Fcγ, que se expresa en las aferencias nociceptivas. Este mecanismo podría aumentar la sensibilidad al dolor en procesos inflamatorios y enfermedades autoinmunes, y, en algunos modelos experimentales, puede contribuir al dolor de forma independiente del daño tisular evidente. Así pues, dirigir los mecanismos inmunitarios mediados por anticuerpos podría representar una estrategia prometedora en afecciones como la artritis reumatoide.

Los neutrófilos son respondedores tempranos del sistema inmunitario innato y tienen un alto potencial inflamatorio. Su papel en el dolor depende del contexto. En el dolor agudo, la depleción de neutrófilos a menudo no modifica la sensibilidad al dolor, lo que sugiere que el dolor agudo está impulsado principalmente por la activación directa de los nociceptores y por mediadores inflamatorios tempranos. En modelos de dolor crónico, los neutrófilos pueden infiltrarse en ganglios sensoriales, como los ganglios de la raíz dorsal, contribuyendo al mantenimiento de la hipersensibilidad al dolor. Es probable que distintos fenotipos de neutrófilos tengan efectos funcionales diferentes. Clínicamente, los pacientes que se recuperan de un dolor lumbar agudo muestran un aumento temprano de neutrófilos circulantes en comparación con los que desarrollan dolor crónico, lo que pone de relieve un posible papel de las respuestas inmunitarias tempranas en la resolución del dolor.

Las células NK (natural killer) forman parte del sistema inmunitario innato. Su papel consiste en detectar células anómalas o dañadas e inducir su eliminación. Se ha identificado su contribución a la ciática: tras una lesión axonal, se acumulan restos en el entorno del nervio, y las células NK participan en su depuración, favoreciendo así un entorno regenerativo saludable. Las células NK también podrían desempeñar un papel regulador al dirigirse a neuronas hiperexcitables, células de soporte disfuncionales y desencadenantes inflamatorios persistentes. Estos hallazgos sugieren que las células NK podrían resultar relevantes para comprender y, potencialmente, modular estados de dolor persistente.

Los mastocitos se encuentran muy cerca de las terminaciones nerviosas periféricas y contribuyen a la modulación del dolor mediante la liberación de mediadores proinflamatorios como la histamina, las citoquinas y las proteasas. Estas sustancias activan los nociceptores y favorecen la sensibilización de las vías del dolor. Los mastocitos también reclutan células del sistema inmunitario innato, amplificando así la cascada inflamatoria y reforzando aún más la sensibilización periférica.

Sensibilización periférica 

La sensibilización periférica se refiere al aumento de la respuesta y a la reducción del umbral de activación de los nociceptores después de una lesión tisular o de la inflamación. Las células dañadas, las células inmunitarias residentes y las células inmunitarias reclutadas liberan mediadores inflamatorios como el TNF-α, la IL-1β, la IL-6, las prostaglandinas y las quimiocinas. Estos actúan de forma directa o indirecta sobre los nociceptores para aumentar su excitabilidad y potenciar la señalización del dolor.

Vías neuroinmunes

Las células del sistema inmunitario modulan la actividad de los nociceptores mediante la secreción de citocinas y mediadores inflamatorios, como IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, la prostaglandina E2 (PGE2), la histamina y las quimiocinas. Por el contrario, el sistema nervioso puede regular la actividad inmunitaria mediante la liberación de neuropéptidos como CGRP y la sustancia P, que influyen en el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias. Esta comunicación bidireccional contribuye a amplificar o a resolver el dolor. 

Sensibilización central 

La entrada persistente de estímulos nociceptivos periféricos puede inducir hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central, sobre todo en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal y en las regiones de procesamiento del dolor a nivel supraspinal. A este proceso se le llama sensibilización central y se asocia con una percepción del dolor amplificada, alodinia, dolor generalizado y dolor persistente incluso después de la cicatrización del tejido.

Contribución del sistema inmunitario a la sensibilización central

Las células del sistema inmunitario contribuyen a la sensibilización central mediante mecanismos que implican la activación de la microglía, la liberación de citoquinas y la modulación de los canales iónicos y los receptores neuronales. Por ejemplo, la microglía detecta el ATP extracelular a través de receptores purinérgicos como P2X4 y P2X7, lo que conduce a la liberación de mediadores, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que aumenta la excitabilidad neuronal. El dolor crónico también puede alterar la función inmunitaria mediante la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y del sistema nervioso simpático, contribuyendo potencialmente a respuestas inmunitarias desreguladas y a una modulación endógena del dolor deficiente.

Inmunocepetión 

La inmunocepción se refiere a la capacidad del sistema nervioso central de monitorizar y regular la actividad inmunitaria. Las neuronas expresan receptores capaces de detectar señales inflamatorias, incluidos receptores de citocinas como TNFR y receptores de reconocimiento de patrones como TLR4. Mediante estos mecanismos, el SNC puede detectar la activación del sistema inmunitario y ajustar, en consecuencia, la conducta, el metabolismo y las respuestas fisiológicas.

Inmunograma 

El inmunengram se refiere a una representación neural propuesta o a una huella mnésica de estados inmunitarios previos, distribuida entre el sistema nervioso central y los tejidos inmunitarios periféricos. Este concepto sugiere que las experiencias inmunitarias podrían codificarse no solo dentro de las células inmunitarias, sino también en redes neuronales implicadas en la comunicación neuroinmunitaria. Este paradigma emergente podría ayudar a explicar cómo la actividad neural influye en la regulación del sistema inmunitario y, potencialmente, contribuye a los procesos de enfermedades autoinmunes.

Autorregulación del sistema inmunitario y resolución del dolor

Aunque muchas células del sistema inmunitario contribuyen a la sensibilización del dolor y a la modulación nociceptiva, el sistema inmunitario también cuenta con mecanismos reguladores endógenos que participan en la resolución de la inflamación y del dolor. Por tanto, las células inmunitarias pueden favorecer efectos tanto pro-nociceptivos como anti-nociceptivos, según el contexto biológico, el momento y el microentorno.

Contribución inmunitaria a la nocicepción aguda

Aunque el dolor nociceptivo aparece rápidamente y se debe sobre todo a la activación neuronal, las señales procedentes del sistema inmunitario también contribuyen a la regulación de los nociceptores. Moléculas como el factor de crecimiento nervioso (NGF), producido por células inmunitarias y tisulares, ejercen un efecto de sensibilización tónico sobre los nociceptores, modulando su umbral de activación y su excitabilidad. La ausencia de NGF se asocia con una sensibilidad reducida a los estímulos dolorosos, lo que pone de relieve la contribución de la señalización inmunitaria incluso en la nocicepción aguda. La señalización del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) también participa en la regulación nociceptiva. En ausencia de la señalización de TNF-α, los nociceptores muestran una sensibilidad aumentada al NGF y un crecimiento axonal anómalo, lo que da lugar a respuestas dolorosas más intensas.

Mediadores inmunitarios pro- y antinociceptivos

Las células del sistema inmunitario liberan numerosas citoquinas y mediadores que influyen directamente en la excitabilidad de los nociceptores y en la modulación del dolor. Aunque las citoquinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-17 favorecen la sensibilización de los nociceptores y el dolor inflamatorio, las citoquinas antiinflamatorias —incluidas IL-10, IL-4 y TGF-β— ejercen efectos analgésicos. La IL-10 puede actuar directamente sobre los nociceptores para reducir la transmisión del dolor, mientras que la IL-4 inhibe la sensibilización de los nociceptores y favorece la producción de opioides endógenos por parte de los macrófagos

Las células T reguladoras y la transición al dolor crónico

La transición del dolor agudo al crónico puede depender en parte de mecanismos de regulación inmunitaria, especialmente los que implican linfocitos T reguladores (Tregs). Las Tregs suprimen las respuestas inflamatorias excesivas mediante la inhibición de las células efectoras del sistema inmunitario y la secreción de citoquinas antiinflamatorias. En modelos experimentales de lesión del nervio ciático, la administración de IL-2 en dosis baja redujo la alodinia, lo que sugiere un efecto analgésico mediado por Tregs. De forma similar, se ha observado que los agonistas de TNFR2 reducen el daño neuronal, atenúan la inflamación periférica y central y favorecen fenotipos inmunitarios reparadores dentro del sistema nervioso central. Estos hallazgos respaldan el papel de la regulación inmunitaria para limitar la cronificación del dolor.

Receptor P2X7 y dolor neuropático

El receptor P2X7 (P2X7R), un canal iónico activado por ATP expresado en células inmunitarias, desempeña un papel importante en los mecanismos del dolor inflamatorio y neuropático. La activación del P2X7R favorece la señalización inflamatoria y la liberación de citoquinas, en particular IL-1β. Se ha observado un aumento de la expresión del P2X7R y unos niveles más elevados de IL-1β en pacientes con dolor neuropático, lo que sugiere la contribución de esta vía a la fisiopatología del dolor crónico. Estos hallazgos refuerzan aún más la importancia de la señalización neuroinmune en la sensibilización del dolor y su persistencia.

Microentorno permisivo para la analgesia

Más allá de la modulación directa de los nociceptores, las células inmunitarias pueden contribuir a la resolución del dolor mediante sus interacciones con otras células inmunitarias y al moldear el microentorno tisular. Ciertos fenotipos inmunitarios favorecen procesos antiinflamatorios y de reparación, creando un entorno que permite la analgesia y facilita la recuperación, a la vez que limita la sensibilización crónica. Por tanto, el intercambio dinámico entre las células inmunitarias y las neuronas sensoriales parece ser fundamental tanto en la amplificación como en la resolución del dolor.

Preguntas y reflexiones

Entender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes del dolor es esencial para ampliar la perspectiva de los fisioterapeutas sobre el manejo del dolor. Según el Pain Disability and Driver Model, es importante que los clínicos comprendan los mecanismos nociceptivos y neuropáticos para orientar tanto el pronóstico como la dirección del tratamiento. En la sección “Talk nerdy to me” se tratarán otras herramientas clínicas que podrían ayudar a los fisioterapeutas a caracterizar los “drivers” del dolor nociceptivo y neuropático, y se explorará cómo podrían relacionarse con la inmunorregulación del dolor que se propone en esta revisión.

Los modelos basados en la biología se sustentan en una visión mecanicista del organismo humano, en la que se asume que modificar las vías fisiológicas reduce el dolor y mejora la función. Aunque esta perspectiva ha contribuido de forma importante a la ciencia del dolor, puede seguir siendo insuficiente para dar cuenta plenamente de la complejidad del dolor crónico. El dolor es una experiencia encarnada y subjetiva que surge de un sistema complejo y dinámico, en el que interactúan factores biológicos, psicológicos y contextuales, y que no se puede reducir de manera significativa a subsistemas aislados.

La fenomenología en las ciencias de la salud contribuye a esta comprensión más amplia al centrarse en la experiencia vivida por la persona. Tal y como la definen los autores citados: “La fenomenología es una corriente filosófica que pretende observar y describir el significado atribuido a una experiencia desde la conciencia de la persona que la está viviendo” (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). En este marco, la práctica de la fisioterapia está especialmente bien adaptada para adoptar un enfoque integrador y centrado en el paciente. La naturaleza iterativa de los encuentros clínicos permite explorar progresivamente la experiencia del paciente y co-construir una estrategia terapéutica con sentido.

En este contexto, el fisioterapeuta no es simplemente un técnico que busca “corregir” una disfunción, sino un profesional clínico que actúa como socio en un proceso de colaboración con el paciente: deja atrás el modelo asistencial vertical para avanzar hacia una alianza terapéutica compartida y basada en la relación.

Háblame de lo que es un "nerd

Esta sección aborda las herramientas clínicas disponibles actualmente que pueden ayudar a los profesionales a comprender mejor la posible contribución del control inmunitario del dolor.. Ninguna de estas evaluaciones ha sido validada para evaluar de forma directa el estado específico ni la contribución precisa de los impulsores neuroinmunes al dolor. Más bien, esta sección pretende conectar conceptos teóricos neuroinmunes con la práctica clínica, explorando cómo ciertos hallazgos clínicos pueden reflejar las consecuencias funcionales de un control inmunitario del dolor alterado.

Modulación del dolor condicionada

La modulación condicionada del dolor (CPM) evalúa las vías inhibitorias endógenas descendentes a través del fenómeno de “el dolor inhibe el dolor”. Una CPM alterada puede indicar un control inhibitor descendente insuficiente y una regulación neuroinmunitaria modificada. Desde una perspectiva teórica, estos hallazgos podrían reflejar una menor actividad de citoquinas antiinflamatorias (p. ej., IL-10 y TGF-β), analgesia endógena mediada por opioides alterada, cambios en la actividad de las células T reguladoras y activación microglial persistente que contribuye a la sensibilización central.

Pruebas sensoriales

La exploración sensorial simple, incluyendo el tacto ligero, el pinchazo y la estimulación térmica, puede revelar alodinia o hiperalgesia. Estos hallazgos podrían indicar procesos de sensibilización periférica y/o central. A nivel mecanístico, mediadores inflamatorios, incluidos IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandinas, histamina, NGF y quimiocinas, reducen los umbrales de activación de los nociceptores y aumentan la excitabilidad neuronal. En paralelo, el control inmunitario del dolor mediante mecanismos que implican la activación de la microglía, la liberación de BDNF, la señalización ATP-P2X4/P2X7 y el procesamiento alterado de la asta dorsal puede contribuir a respuestas sensoriales amplificadas y a la alodinia.

Umbrales de dolor a la presión

La prueba del umbral de dolor a la presión (PPT) evalúa la presión mínima necesaria para provocar dolor y puede aportar información indirecta sobre la sensibilización de los nociceptores y la amplificación del dolor a nivel central. Las reducciones locales del PPT pueden reflejar la sensibilización periférica mediada por citocinas inflamatorias, neuropéptidos, prostaglandinas y NGF, actuando sobre nociceptores mecanosensibles. Las reducciones más generalizadas del PPT, especialmente en lugares remotos que no presentan síntomas, pueden sugerir sensibilización central y un cambio en la ganancia nociceptiva dentro del sistema nervioso central.

Desde una perspectiva neuroinmune, la hipersensibilidad mecánica difusa podría reflejar, de forma teórica, una activación microglial persistente, una modulación mediada por citoquinas de las neuronas del asta dorsal, una alteración de las vías inhibitorias descendentes y una señalización neuroinmune sostenida que implica la señalización de IL-1β, TNF-α, IL-17 y ATP.

Prueba de sumación temporal

La prueba de sumación temporal evalúa el aumento progresivo de la percepción del dolor tras estímulos repetidos e idénticos y refleja la excitabilidad de la médula espinal y los mecanismos de facilitación del dolor. La sumación temporal aumentada se considera un correlato clínico de los fenómenos de «wind-up» que ocurren a nivel del asta dorsal.

En teoría, la sumación temporal facilitada puede reflejar una entrada nociceptiva persistente combinada con una amplificación de la excitabilidad neuronal espinal impulsada por la neuroinmunidad. Entre los posibles contribuyentes se incluyen la activación de la microglía, la señalización ATP-P2X4/P2X7, la liberación de BDNF, la modulación de la transmisión sináptica mediada por citoquinas y una menor función de las interneuronas inhibitorias. El aumento de IL-1β, TNF-α, IL-6 y mediadores derivados de la glía puede contribuir a una mayor capacidad de respuesta sináptica y a una sensibilización central sostenida.

Cuestionarios autoadministrados

Los cuestionarios autoadministrados, como el CSI, pueden reflejar de forma indirecta mecanismos del dolor relacionados con el sistema neuroinmune al evaluar síntomas como el dolor generalizado y la hipersensibilidad sensorial, que podrían estar asociados a un procesamiento central alterado, incluida la actividad de la microglía. Sin embargo, al tratarse de una herramienta de autoinforme, está sujeto a sesgos en la notificación. Aun así, ofrece un punto de partida útil para explorar el impacto del dolor en la función, la actividad y la vida diaria.

Mensajes para llevar a casa

• El dolor no es un fenómeno exclusivamente neuronal; surge de interacciones continuas entre nociceptores, células inmunitarias y redes del sistema nervioso central, formando un sistema neuroinmune dinámico.
• Las células del sistema inmunitario actúan como reguladores activos del dolor, contribuyendo no solo a la sensibilización (p. ej., señalización de citocinas, NGF y ATP), sino también a su resolución mediante mediadores con acción antiinflamatoria y de reparación (p. ej., IL-10, IL-4, opioides endógenos y Tregs).
• La sensibilización central implica una amplificación neuroinmune en los circuitos espinales y supraspinales, especialmente mediante la activación de la microglía y la señalización de citocinas/BDNF.
• La comunicación neuroinmune es recíproca: los mediadores del sistema inmunitario influyen en los nociceptores, mientras que las neuronas modulan activamente las respuestas inmunitarias mediante neuropéptidos y quimiocinas.
• Herramientas clínicas como QST, PPT, la sumación temporal, la CPM y los cuestionarios pueden no medir directamente la actividad neuroinmune, pero sí reflejar sus consecuencias funcionales a nivel de sistemas.
• Por lo tanto, la evaluación en fisioterapia puede beneficiarse de una interpretación del dolor basada en los mecanismos, integrando la valoración sensorial con el razonamiento biopsicosocial y el control inmune del dolor.
• En última instancia, el dolor debe entenderse como una experiencia compleja, adaptativa y multidimensional que requiere tanto una comprensión mecanicista como una integración clínica centrada en el paciente.

Referencia

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Control inmunitario del dolor. Joint Bone Spine. Mayo de 2026;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Publicación electrónica: 1 de noviembre de 2025. PMID: 41183590.