Einführung

Physiotherapeut:innen fühlen sich manchmal von anhaltenden Schmerzen bei Patient:innen überfordert – auch weil die konservative Behandlung bei den Beschwerden insgesamt nur mässige Effekte zeigt. Unser Verständnis von Schmerz und Behinderung basiert weitgehend auf den Pain-Drivern und dem Disability-Modell, was ein besseres Verständnis für die unterschiedlichen mitwirkenden Faktoren ermöglicht hat. Als kognitiv-emotionale Pain-Driver in der Schmerzbehandlung immer stärker in den Fokus rückten, könnte das dazu geführt haben, dass Kliniker nozizeptive Bereiche besonders im Kontext chronischer Schmerzen ausgeblendet oder nicht weiter berücksichtigt haben. Diese Übersichtsarbeit soll Physiotherapeut:innen zugängliches Grundlagenwissen dazu vermitteln über die Immun-Kontrolle von Schmerz, damit Sie Ihr klinisches Verständnis und Ihre Perspektive erweitern können.

Methoden

Dieser narrative Review wurde in der internationalen, begutachteten Fachzeitschrift Joint Bone Spine veröffentlicht.

Ergebnisse

Schmerzklassifikation 

Nocizeptiver Schmerz entsteht durch die Aktivierung peripherer Nocizeptoren als Reaktion auf Veränderungen im lokalen Gewebeumfeld. Nocizeptoren exprimieren verschiedene molekulare Sensoren, darunter transient receptor potential (TRP)-Kanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und spannungsabhängige Natriumkanäle. Diese erkennen mechanische, chemische und thermische Reize. Sobald sie aktiviert sind, leiten sie elektrische Signale an das zentrale Nervensystem weiter.

Immunzellen können dazu beitragen, dass bei bestimmten chronischen Erkrankungen die entzündliche Signalübertragung länger bestehen bleibt – und so die Sensibilisierung der Nozizeptoren verlängert. Bei Störungen wie der rheumatoiden Arthritis kann der Schmerz fortbestehen, selbst wenn die offensichtliche Entzündungsaktivität zurückgeht. Das zeigt, wie komplex das Zusammenspiel zwischen der immunologischen Schmerzhemmung und der nozizeptiven Signalgebung ist.

Neuropathischer Schmerz entsteht durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Nervensystems, die seine Funktion verändert. Zu den häufigen Ursachen zählen multiple Sklerose und diabetische Neuropathie. Typisch sind unter anderem Allodynie (Schmerz, der durch normalerweise nicht-schmerzhafte Reize ausgelöst wird) und Hyperalgesie (eine übersteigerte Schmerzreaktion auf schädigende Reize). Neuropathischer Schmerz kann chronisch werden, wenn anhaltende strukturelle und molekulare Veränderungen in den betroffenen Nerven bestehen bleiben.

Nociplastischer Schmerz wird als Schmerz definiert, der aus einer veränderten nozizeptiven Verarbeitung entsteht, obwohl es keine klaren Hinweise auf eine Gewebeschädigung oder eine Läsion des somatosensorischen Systems gibt. Diese Arbeit geht nicht weiter auf dieses Schmerzphänotyp ein. Erkrankungen wie Fibromyalgie und bestimmte Verläufe eines chronischen Lendenwirbelsäulen-Schmerzes werden häufig mit Mechanismen des nociplastischen Schmerzes in Verbindung gebracht.

Diese Arbeit hebt den Beitrag der immunologischen Schmerzhemmung hervor. Auch wenn Schmerzen historisch vor allem als ein neuronaler Prozess betrachtet wurden, zeigen immer mehr Belege, dass immunologische Mechanismen eine zentrale Rolle bei ihrer Regulation spielen.

Immunzellen als Modulatoren von Schmerzen

Verschiedene Typen von Immunzellen wurden als Mitverursacher der Schmerzmechanismen identifiziert.

Makrophagen sind hochplastische Immunzellen, die ein Spektrum an Aktivierungszuständen annehmen – oft vereinfacht als proinflammatorische und pro-reparative Phänotypen (M1- und M2-ähnlich). Nach einer Gewebeschädigung setzen sie Mediatoren frei, z. B. IL-1β, TNF-α, IL-6 und Chemokine, die zur Sensibilisierung von Nozizeptoren und zu entzündlichem Schmerz beitragen.

In der Auflösungsphase wechseln Makrophagen zu einem pro-resolutiven Phänotyp, wodurch entzündliche Signalwege reduziert und die Gewebereparatur gefördert wird. Sie können außerdem endogene Opioid-Peptide freisetzen, die Opioidrezeptoren an Nozizeptoren aktivieren und so zur peripheren Analgesie beitragen. Zusätzlich hilft das von Makrophagen abgeleitete IL-10, die Entzündung zu begrenzen, und unterstützt die Schmerzauflösung.

Makrophagen und Nozizeptoren kommunizieren bidirektional. Von Nozizeptoren stammende Mediatoren wie CGRP, Substanz P und Chemokine – darunter CCL2 – können die Rekrutierung von Makrophagen sowie deren Aktivierungs- und Funktionszustände modulieren. Dieses neuroimmune Wechselspiel kann je nach entzündlichem Kontext entweder Schmerzen verstärken oder sie abklingen lassen, und eine Fehlregulation wird mit dem Fortbestehen chronischer Schmerzen in Verbindung gebracht.

Mikroglia sind die residenten Immunzellen des zentralen Nervensystems und werden häufig als makrophagenähnliche Zellen beschrieben, die im ZNS ansässig sind. Nach einer Verletzung oder unter Stress im Nervensystem wird extrazelluläres ATP freigesetzt und aktiviert purinerge Rezeptoren wie P2X4 und P2X7 an der Mikroglia.

Diese Aktivierung fördert die Ausschüttung von Mediatoren durch Mikrogliazellen, darunter der brain-derived neurotrophic factor (BDNF), der auf spinale Projektionsneuronen wirkt und ihre Erregbarkeit moduliert. Das trägt zur neuronalen Sensibilisierung innerhalb der Schmerzbahnen bei und spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen.

T-Zellen gelten als adaptive Immunzellen, die zunehmend als wichtige Regulatoren von Schmerzen erkannt werden. Verschiedene Subsets übernehmen unterschiedliche Aufgaben, besonders CD4+-T-Helferzellen. Sie können zur Schmerzentstehung beitragen, indem sie Zytokine wie IFN-γ und IL-17 produzieren – sowie zytotoxische Mediatoren, darunter Granzyme und Perforin. IL-17 wurde mit der Förderung einer mechanischen Hyperalgesie in Verbindung gebracht, und ihre Neutralisierung reduziert in Tiermodellen die Schmerzempfindlichkeit. Das unterstreicht die Bedeutung bei entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis.

Neben ihren pro-nocizeptiven Wirkungen sind CD4+-T-Zellen auch an der Schmerzmodulation beteiligt: Ein T-Zell-Mangel beeinträchtigt körpereigene schmerzlindernde Mechanismen, darunter die opioidvermittelte Schmerzhemmung.

T-Zellen sind auch an einer bidirektionalen neuroimmunen Kommunikation beteiligt, indem sie Rezeptoren für neuronale Neuropeptide exprimieren. Neuropeptide wie Substanz P und CGRP können die Differenzierung von T-Zellen beeinflussen und proinflammatorische Phänotypen wie Th17 fördern – und tragen so zur Schmerzsensibilisierung bei.

B-Zellen sind Antikörperzellen (Immunglobuline). Bestimmte B-Zellen, die sogenannten Immunglobulin-G-Zellen, könnten an neuropathischen Schmerzen beteiligt sein. Ein erhöhter Wert von Immunglobulin G wurde im dorsalen Wurzelbereich von Mäusen und bei Patientinnen und Patienten mit chronischen Schmerzen gefunden. Die Depletion von Immunglobulin G hingegen verhinderte Allodynie bei Mäusen. Immunglobulin G (IgG) kann über die Fcγ-Rezeptor-Signalkaskade zur nozizeptiven Sensitivierung beitragen, die auf nozizeptiven Afferenzen exprimiert wird. Dieser Mechanismus kann die Schmerzempfindlichkeit in entzündlichen und Autoimmunerkrankungen verstärken – und in einigen experimentellen Modellen kann er auch unabhängig von einer sichtbaren Gewebeschädigung zu Schmerzen beitragen. Dementsprechend könnte das gezielte Vorgehen gegen immunvermittelte Mechanismen, die durch Antikörper vermittelt sind, eine vielversprechende Strategie bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis darstellen.

Neutrophile sind frühe Reaktionszellen des angeborenen Immunsystems und hochgradig proinflammatorisch. Ihre Rolle bei Schmerzen hängt vom jeweiligen Kontext ab. Bei akuten Schmerzen zeigt eine Reduktion der Neutrophilen häufig keinen Einfluss auf die Schmerzempfindlichkeit. Das spricht dafür, dass akute Schmerzen vor allem durch eine direkte Aktivierung von Nozizeptoren und frühe Entzündungsmediatoren getrieben werden. In Modellen chronischer Schmerzen können Neutrophile in sensorische Ganglien, etwa die Hinterwurzelganglien, einwandern und so zur Aufrechterhaltung einer Schmerzüberempfindlichkeit beitragen. Verschiedene Neutrophilen-Phänotypen haben wahrscheinlich unterschiedliche funktionelle Effekte. Klinisch zeigen Patient:innen, die sich von einem akuten Kreuzschmerz erholen, im Vergleich zu denen, die chronische Schmerzen entwickeln, einen frühen Anstieg der im Blut zirkulierenden Neutrophilen. Das unterstreicht eine mögliche Rolle früher Immunreaktionen bei der Schmerzauflösung.

Natural-Killer-(NK)-Zellen gehören zum angeborenen Immunsystem. Ihre Aufgabe ist es, abnorme oder geschädigte Zellen zu erkennen und ihre Eliminierung einzuleiten. Ihr Beitrag zur Ischialgie wurde beschrieben: Nach einer axonalen Schädigung sammelt sich Gewebeschutt im Nervenumfeld an, und NK-Zellen unterstützen bei dessen Abtransport – so wird ein gesundes, regeneratives Milieu gefördert. Möglicherweise übernehmen NK-Zellen auch eine regulatorische Rolle, indem sie hypererregbare Neurone, dysfunktionale Stützzellen und anhaltende Entzündungstreiber gezielt angreifen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NK-Zellen für das Verständnis – und möglicherweise auch für die Modulation – persistierender Schmerz-Zustände von Interesse sein könnten.

Mastzellen liegen in unmittelbarer Nähe zu peripheren Nervenendigungen und tragen über die Ausschüttung pro-inflammatorischer Botenstoffe wie Histamin, Zytokine und Proteasen zur Schmerzmodulation bei. Diese Stoffe aktivieren Nozizeptoren und fördern die Sensibilisierung der Schmerzbahnen. Mastzellen rekrutieren außerdem Zellen des angeborenen Immunsystems, wodurch die Entzündungskaskade verstärkt und die periphere Sensibilisierung weiter verbessert wird.

Periphere Sensibilisierung 

Periphere Sensibilisierung bezeichnet die erhöhte Ansprechbarkeit und die gesenkte Aktivierungsschwelle von Nozizeptoren nach Gewebeschädigung oder Entzündung. Geschädigte Gewebezellen, residente Immunzellen und rekrutierte Immunzellen setzen Entzündungsmediatoren frei – zum Beispiel TNF-α, IL-1β, IL-6, Prostaglandine und Chemokine. Diese wirken direkt oder indirekt auf Nozizeptoren, steigern ihre Erregbarkeit und verstärken damit die Schmerzsignalgebung.

Neuroimmune Signalwege

Abwehrzellen modulieren die Aktivität von Nozizeptoren über die Ausschüttung von Zytokinen und entzündlichen Botenstoffen, darunter IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, Prostaglandin E2 (PGE2), Histamin sowie Chemokine. Umgekehrt kann das Nervensystem die Immunaktivität steuern, indem es Neuropeptide wie CGRP und Substanz P freisetzt, die die Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen beeinflussen. Diese bidirektionale Kommunikation trägt dazu bei, dass Schmerz entweder verstärkt oder auch gelindert wird. 

Zentrale Sensitivierung 

Anhaltende periphere nozizeptive Reize können im zentralen Nervensystem eine Übererregbarkeit auslösen – besonders in den Hinterhornneuronen des Rückenmarks und in den übergeordneten Arealen der Schmerzverarbeitung. Dieser Prozess, auch zentrale Sensibilisierung genannt, geht mit einer verstärkten Schmerzempfindung einher – mit Allodynie, ausgebreitetem Schmerz und anhaltenden Schmerzen, selbst nachdem das Gewebe geheilt ist.

Immune Beteiligung an der zentralen Sensitivierung

Immunzellen tragen zur zentralen Sensibilisierung bei – unter anderem durch die Aktivierung von Mikroglia, die Ausschüttung von Zytokinen sowie die Beeinflussung neuronaler Ionenkanäle und Rezeptoren. Zum Beispiel erkennen Mikrogliazellen extrazelluläres ATP über purinerge Rezeptoren wie P2X4 und P2X7. Dadurch kommt es zur Freisetzung von Mediatoren – darunter der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) –, der die Erregbarkeit von Neuronen steigert. Chronische Schmerzen können außerdem die Immunfunktion verändern: etwa durch die Aktivierung der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse sowie des sympathischen Nervensystems. Das kann zu fehlregulierten Immunreaktionen beitragen und die körpereigene Schmerzkontrolle beeinträchtigen.

Immunoepzeption 

Immunozeption bezeichnet die Fähigkeit des zentralen Nervensystems, die Immunaktivität zu überwachen und zu regulieren. Neuronen bilden Rezeptoren, die in der Lage sind, entzündliche Signale zu erkennen – darunter Zytokinrezeptoren wie TNFR und Mustererkennungsrezeptoren wie TLR4. Über diese Mechanismen kann das ZNS eine Immunaktivierung erkennen und das Verhalten, den Stoffwechsel und die physiologischen Reaktionen entsprechend anpassen.

Immunogramm 

Das Immunengramm bezeichnet eine vorgeschlagene neuronale Repräsentation oder Gedächtnisspur früherer Immunzustände, die zwischen dem zentralen Nervensystem und peripheren Immungeweben verteilt ist. Diese Idee legt nahe, dass immunologische Erfahrungen nicht nur in Immunzellen gespeichert werden, sondern auch in neuronalen Netzwerken, die an der neuroimmunen Kommunikation beteiligt sind. Dieses aufkommende Paradigma könnte dabei helfen zu erklären, wie neuronale Aktivität die Immunregulation beeinflusst und möglicherweise zu Prozessen bei Autoimmunerkrankungen beiträgt.

Immunsystem-Regulation und Schmerzauflösung

Auch wenn viele Immunzellen zur Schmerzsensibilisierung und zur nozizeptiven Modulation beitragen, verfügt das Immunsystem gleichzeitig über körpereigene Regulationsmechanismen, die an der Auflösung von Entzündung und Schmerz beteiligt sind. Im biologischen Kontext, je nach Zeitpunkt und Mikro-Umgebung können Immunzellen daher entweder pro-nozizeptive oder anti-nozizeptive Effekte fördern.

Immune Beteiligung an der akuten Nozizeption

Obwohl nozizeptive Schmerzen rasch auftreten und vor allem durch die Aktivierung von Neuronen vermittelt werden, tragen auch Signale aus dem Immunsystem zur Regulation von Nozizeptoren bei. Moleküle wie der Nervenwachstumsfaktor (NGF), die von Immun- und Gewebezellen produziert werden, entfalten eine tonische Sensibilisierungswirkung auf Nozizeptoren, indem sie ihre Aktivierungsschwelle und Erregbarkeit beeinflussen. Das Fehlen von NGF ist mit einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Reizen verbunden und unterstreicht damit den Beitrag der Immun-Signalgebung selbst bei akuter Nozizeption. Auch die TNF-α-Signalkaskade (Tumornekrosefaktor-alpha) ist an der nozizeptiven Regulation beteiligt. Ohne TNF-α-Signalisierung zeigen Nozizeptoren eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber NGF sowie ein anormales axonales Wachstum, was zu verstärkten Schmerzreaktionen führt.

Pro- und anti-nocizeptive Immunmediatoren

Immunzellen setzen zahlreiche Zytokine und Mediatoren frei, die die Erregbarkeit der Nozizeptoren und die Schmerzmodulation direkt beeinflussen. Proinflammatorische Zytokine wie IL-1β, IL-6, TNF-α und IL-17 fördern die Sensibilisierung der Nozizeptoren und Entzündungsschmerzen, während antiinflammatorische Zytokine – darunter IL-10, IL-4 und TGF-β – analgetische Effekte haben. IL-10 kann direkt auf Nozizeptoren wirken, um die Schmerzsignalübertragung zu reduzieren, während IL-4 die Nozizeptor-Sensibilisierung hemmt und die Produktion endogener Opioide durch Makrophagen fördert

Regulatorische T-Zellen und der Übergang zu chronischen Schmerzen

Der Übergang von akuten zu chronischen Schmerzen kann teilweise von immunregulatorischen Mechanismen abhängen – insbesondere von solchen, an denen regulatorische T-Zellen (Tregs) beteiligt sind. Tregs unterdrücken übersteigerte Entzündungsreaktionen, indem sie Effektorzellen des Immunsystems hemmen und antientzündliche Zytokine ausschütten. Experimentelle Modelle einer Ischiasnervenverletzung zeigten, dass die Gabe von IL-2 in niedriger Dosis die Allodynie verringerte – was auf einen analgetischen Effekt hindeutet, der über Tregs vermittelt wird. Ebenso konnte gezeigt werden, dass TNFR2-Agonisten neuronale Schädigungen reduzieren, sowohl die periphere als auch die zentrale Entzündung abschwächen und reparative Immunphänotypen im zentralen Nervensystem fördern. Diese Ergebnisse stützen die Rolle der Immunregulation dabei, die Chronifizierung von Schmerzen zu begrenzen.

P2X7-Rezeptor und neuropathische Schmerzen

Der P2X7-Rezeptor (P2X7R), ein ATP-gesteuerter Ionenkanal, der auf Immunzellen exprimiert wird, spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungs- und neuropathischen Schmerzmechanismen. Die Aktivierung des P2X7R fördert Entzündungssignale und die Freisetzung von Zytokinen, insbesondere IL-1β. Eine erhöhte Expression des P2X7R sowie erhöhte IL-1β-Spiegel wurden bei Patientinnen und Patienten mit neuropathischen Schmerzen beobachtet. Das spricht dafür, dass dieser Signalweg zur Pathophysiologie chronischer Schmerzen beiträgt. Diese Ergebnisse unterstreichen erneut, wie wichtig die neuroimmune Signalübertragung für Schmerzverstärkung und -persistenz ist.

Analgesie-permissives Mikromilieu

Über die direkte Beeinflussung von Nozizeptoren hinaus können Immunzellen zur Schmerzlinderung beitragen, indem sie mit anderen Immunzellen interagieren und das Gewebe-Mikromilieu mitgestalten. Bestimmte Immunphänotypen fördern antientzündliche und reparative Prozesse. Dadurch entsteht ein analgetika-förderndes Umfeld, das die Erholung unterstützt und eine chronische Sensibilisierung begrenzt. Das dynamische Zusammenspiel zwischen Immunzellen und sensorischen Neuronen scheint daher sowohl bei der Verstärkung als auch bei der Auflösung von Schmerzen eine grundlegende Rolle zu spielen.

Fragen und Gedanken

Das Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen von Schmerzen ist entscheidend, um den Blick von Physiotherapeutinnen und -therapeuten auf das Schmerzmanagement zu erweitern. Laut dem Pain Disability and Driver Model ist das Verständnis der nozizeptiven und neuropathischen Mechanismen wichtig, um sowohl die Prognose als auch die Ausrichtung der Behandlung zu steuern. Weitere klinische Tools, die Physiotherapeutinnen und -therapeuten dabei helfen können, nozizeptive und neuropathische Schmerz-Treiber zu charakterisieren, werden im Bereich „Talk nerdy to me“ besprochen – mit Blick darauf, wie sie zu der in dieser Review vorgeschlagenen Immunsteuerung der Schmerzen passen könnten.

Biologisch begründete Modelle basieren auf einem mechanistischen Verständnis des menschlichen Organismus: Man geht davon aus, dass die Veränderung physiologischer Signalwege Schmerzen reduziert und die Funktion verbessert. Obwohl diese Perspektive die Schmerzforschung maßgeblich vorangebracht hat, könnte sie dennoch nicht ausreichen, um die Komplexität chronischer Schmerzen vollständig abzubilden. Schmerz ist eine verkörperte und subjektive Erfahrung, die aus einem komplexen, dynamischen System entsteht. In diesem System wirken biologische, psychologische und kontextbezogene Faktoren zusammen – und lassen sich nicht sinnvoll auf einzelne, getrennte Teilsysteme reduzieren.

Die Phänomenologie in den Gesundheitswissenschaften leistet einen Beitrag zu diesem umfassenderen Verständnis, indem sie sich auf die gelebte Erfahrung des Einzelnen konzentriert. Wie von den zitierten Autorinnen und Autoren definiert: „Die Phänomenologie ist eine philosophische Strömung, die darauf abzielt, die Bedeutung zu beobachten und zu beschreiben, die einer Erfahrung beigemessen wird – aus dem Bewusstsein der Person, die sie gerade erlebt“ (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). In diesem Rahmen ist die physiotherapeutische Praxis besonders geeignet, um einen integrativen und patientenzentrierten Ansatz zu übernehmen. Die iterative Natur klinischer Begegnungen ermöglicht eine fortschreitende Erkundung der Erfahrung der Patientin bzw. des Patienten und die gemeinsame (Co-)Konstruktion einer sinnvollen therapeutischen Strategie.

In diesem Zusammenhang ist der Physiotherapeut nicht einfach nur eine Fachkraft, die eine Funktionsstörung „reparieren“ will – sondern vielmehr ein klinischer Partner, der mit der Patientin bzw. dem Patienten gemeinsam einen Prozess gestaltet. Das bedeutet: weg vom vertikalen Behandlungsmodell hin zu einer geteilten, relationalen therapeutischen Allianz.

Talk nerdy to me

In diesem Abschnitt geht es um aktuell verfügbare klinische Tools, die Ärztinnen und Ärzte dabei unterstützen können, den möglichen Beitrag von Immun-/Entzündungsregulation der Schmerzkontrolle Keine dieser Einschätzungen wurde validiert, um den spezifischen Status oder den genauen Beitrag von neuroimmunen Treibern für Schmerzen direkt zu bewerten. Vielmehr soll dieser Abschnitt theoretische neuroimmune Konzepte mit der klinischen Praxis verbinden, indem untersucht wird, wie bestimmte klinische Befunde die funktionellen Folgen einer veränderten Immun-/Entzündungsregulation der Schmerzkontrollewiderspiegeln

Bei trainierter Schmerzhemmung

Die Conditioned Pain Modulation (CPM) bewertet die körpereigenen absteigenden inhibitorischen Bahnen anhand des Phänomens „Schmerz hemmt Schmerz“. Eine beeinträchtigte CPM kann auf eine unzureichende absteigende inhibitorische Kontrolle sowie auf eine veränderte neuroimmunologische Regulation hindeuten. Aus theoretischer Sicht könnten solche Befunde eine verminderte Aktivität antientzündlicher Zytokine widerspiegeln (z. B. IL-10 und TGF-β), eine gestörte, körpereigene opioiderge vermittelte Analgesie, eine veränderte Aktivität regulatorischer T-Zellen und eine anhaltende Mikroglia-Aktivierung, die zur zentralen Sensibilisierung beiträgt.

Sensibilitätstests

Einfache Sensibilitätsprüfungen, einschliesslich Berührungsempfinden (leicht), Nadelstich (Pinprick) und thermischer Stimulation, können Allodynie oder Hyperalgesie aufdecken. Diese Befunde können auf periphere und/oder zentrale Sensibilisierungsprozesse hinweisen. Mechanistisch senken Entzündungsmediatoren – einschliesslich IL-1β, IL-6, TNF-α, Prostaglandinen, Histamin, NGF und Chemokinen – die Aktivierungsschwellen von Nozizeptoren und erhöhen die Erregbarkeit von Neuronen. Parallel dazu könnte die immunologische Schmerz-Kontrolle Mechanismen mit Mikroglia-Aktivierung, BDNF-Freisetzung, ATP-P2X4-/P2X7-Signaling und einer veränderten Verarbeitung im Hinterhorn des Rückenmarks umfassen und so verstärkte sensorische Reaktionen sowie Allodynie begünstigen.

Druckschmerzschwellen

Das Testen der Druckschmerzschwelle (PPT) prüft den minimalen Druck, der nötig ist, um Schmerzen auszulösen, und kann indirekt Hinweise auf eine Nozizeptoren-Sensibilisierung sowie eine zentrale Schmerzverstärkung geben. Lokale Abnahmen der PPT können eine periphere Sensibilisierung widerspiegeln, die durch Entzündungszytokine, Neuropeptide, Prostaglandine und NGF vermittelt wird und auf mechanosensitive Nozizeptoren wirkt. Weiter verbreitete Abnahmen der PPT – insbesondere an entfernten, nicht symptomatischen Stellen – können auf eine zentrale Sensibilisierung und einen veränderten nozizeptiven Zuwachs im zentralen Nervensystem hinweisen.

Aus neuroimmunologischer Sicht könnte diffuse mechanische Hypersensibilität theoretisch auf eine anhaltende Mikroglia-Aktivierung, eine cytokindermedierte Modulation der Neurone im Hinterhorn, eine beeinträchtigte hemmende absteigende Bahnsystematik sowie eine fortgesetzte neuroimmune Signalübertragung mit Beteiligung von IL-1β, TNF-α, IL-17 und ATP-Signalgebung hinweisen.

Test auf zeitliche Summation

Das Testen der zeitlichen Summation bewertet die fortschreitende Zunahme der Schmerzwahrnehmung nach wiederholten, identischen Reizen. Es spiegelt die Erregbarkeit des Rückenmarks sowie Mechanismen der Schmerzverstärkung wider. Eine erhöhte zeitliche Summation gilt als klinisches Korrelat von „Wind-up“-Phänomenen, die auf Ebene des Hinterhorns auftreten.

Theoretisch kann die erleichterte zeitliche Summation einen anhaltenden nozizeptiven Input widerspiegeln – kombiniert mit einer durch neuroimmunologische Prozesse getriebenen Verstärkung der Erregbarkeit spinaler Neurone. Zu den vorgeschlagenen Mitwirkenden zählen die Aktivierung von Mikroglia, die ATP-P2X4-/P2X7-Signalkaskade, die Freisetzung von BDNF, eine durch Zytokine vermittelte Modulation der synaptischen Übertragung sowie eine reduzierte Funktion inhibitorischer Interneurone. Erhöhte IL-1β-, TNF-α- und IL-6-Spiegel sowie gliaassoziierte Mediatoren können dazu beitragen, die synaptische Reaktionsbereitschaft zu erhöhen und eine anhaltende zentrale Sensibilisierung aufrechtzuerhalten.

Selbst ausgefüllte Fragebögen

Selbst ausgefüllte Fragebögen wie der CSI können neuroimmunbezogene Schmerzmechanismen indirekt widerspiegeln, indem sie Symptome wie weit ausgedehnte Schmerzen und sensorische Überempfindlichkeit erfassen – Symptome, die mit einer veränderten zentralen Verarbeitung zusammenhängen können, einschliesslich der Aktivität von Mikroglia. Als selbstberichtetes Instrument bleibt es jedoch anfällig für Verzerrungen durch die Selbstauskunft. Trotzdem bietet es einen sinnvollen Einstieg, um den Einfluss von Schmerzen auf Funktion, Aktivität und den Alltag zu untersuchen.

Botschaften zum Mitnehmen

• Schmerz ist nicht ausschließlich ein neuronales Phänomen: Er entsteht durch die fortlaufende Wechselwirkung zwischen Nozizeptoren, Immunzellen und Netzwerken des zentralen Nervensystems – und bildet so ein dynamisches neuroimmunes System.
• Immunzellen sind aktive Regulatoren von Schmerzen. Sie tragen nicht nur zur Sensibilisierung bei (z. B. durch Zytokine, NGF, ATP-Signaling), sondern auch zur Auflösung über antiinflammatorische und pro-regenerative Botenstoffe (z. B. IL-10, IL-4, endogene Opioide, Tregs).
• Zentrale Sensitivierung beinhaltet eine neuroimmune Verstärkung innerhalb spinaler und supraspinaler Verschaltungen – vor allem durch die Aktivierung von Mikroglia sowie durch Zytokin- und BDNF-Signaling.
• Neuroimmune Kommunikation funktioniert wechselseitig: Immunvermittler beeinflussen Nozizeptoren, während Neuronen die Immunantworten aktiv über Neuropeptide und Chemokine modulieren.
• Klinische Tools wie QST, PPT, zeitliche Summation, CPM und Fragebögen messen die neuroimmune Aktivität nicht direkt, können aber ihre funktionellen Folgen auf Systemebene abbilden.
• Die physiotherapeutische Beurteilung kann daher von einer mechanistisch informierten Interpretation von Schmerzphänotypen profitieren und dabei die sensorische Diagnostik mit einer biopsychosozialen sowie immunologischen Schmerzhemmung-informierten Beurteilungslogik verbinden.
• Letztlich sollte Schmerz als komplexes, adaptives und multidimensionales Erleben verstanden werden – und zwar mit mechanistischem Verständnis genauso wie mit der klinischen Einbindung, die sich am Patienten orientiert.

Referenz

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Immune Kontrolle des Schmerzes. Joint Bone Spine. 2026 Mai;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 2025 1. Nov. PMID: 41183590.