Forschung
Diagnostik & Bildgebung
27. Oktober 2026
Hypophosphatasie: Wenn anhaltende muskuloskelettale Schmerzen mehr als ein mechanisches Problem sind
Diese retrospektive Fallserie untersuchte muskuloskelettale Manifestationen und Verzögerungen bei der Diagnosestellung von Patientinnen und Patienten mit Hypophosphatasie (HPP), die an die Rheumatologie überwiesen wurden
13 Jahre Diagnoseverzögerung: Muskuloskelettale Schmerzen, Frakturen, dentale Auffälligkeiten und Begleiterkrankungen können die Erkennung von HPP erschweren
Wiederkehrende Frakturen, früh einsetzende Arthrose, Enthesopathien und Zahnprobleme, die gemeinsam auftreten, sollten den Verdacht auf eine zugrunde liegende Stoffwechselstörung wecken und eine Überweisung zur ärztlichen Abklärung veranlassen.
Einführung
In der physiotherapeutischen Praxis sind Patientinnen und Patienten mit anhaltenden Schmerzen an mehreren Stellen des Bewegungsapparats häufig. Wie das Modell „Pain and Disability Drivers Management“ (PDDM) hervorhebt, können Schmerzen und Beeinträchtigungen durch mehrere miteinander interagierende Faktoren beeinflusst werden, darunter nozizeptive Mechanismen, Funktionsstörungen des Nervensystems, Komorbiditäten und psychosoziale Faktoren. Auch wenn eine veränderte Schmerzverarbeitung zu anhaltenden Symptomen beitragen kann, sollten Behandelnde auf zugrunde liegende Erkrankungen achten, die gleichzeitig mit diesen Mechanismen auftreten oder zu ihnen beitragen können.
Eine solche Erkrankung ist die Hypophosphatasie (HPP), eine seltene, genetisch bedingte metabolische Knochenerkrankung, die durch eine verringerte Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) gekennzeichnet ist und die normale Knochenmineralisierung beeinträchtigt. HPP wird klassischerweise mit Frakturen und vorzeitigem Zahnverlust in Verbindung gebracht, doch das klinische Erscheinungsbild kann deutlich vielfältiger sein. Bei einigen Patientinnen und Patienten treten vor allem muskuloskelettale Schmerzen auf, die häufigen rheumatologischen Erkrankungen wie Arthrose, Kalziumpyrophosphat-Ablagerungskrankheit (CPPD), Schleimbeutelentzündungen und Beschwerden an der Wirbelsäule ähneln. Daher kann die zugrunde liegende Stoffwechselerkrankung jahrelang undiagnostiziert bleiben.
Diese diagnostische Verzögerung kann erhebliche Folgen haben. Neben einer verlängerten Unsicherheit über die zugrunde liegende Erkrankung kann das Nichterkennen von HPP zu einer unangemessenen medizinischen Behandlung führen. Insbesondere kann bei Patientinnen und Patienten fälschlicherweise Osteoporose diagnostiziert werden, woraufhin sie Bisphosphonate erhalten, die die Störungen der Skelettmineralisierung bei HPP verschlimmern können.
Da Physiotherapeut:innen zunehmend im Erstkontakt und im Direktzugang arbeiten, ist es wichtig, klinische Merkmale zu erkennen, die eine weitere ärztliche Abklärung erfordern. Anhaltende oder wiederkehrende muskuloskelettale Beschwerden sollten nicht ausschliesslich auf eine lokale Pathologie oder eine veränderte Schmerzverarbeitung zurückgeführt werden. Kliniker:innen sollten auch prüfen, ob eine systemische Erkrankung das Beschwerdebild erklären könnte.
Rauf und Kolleginnen und Kollegen (2023) untersuchten daher retrospektiv 14 Patientinnen und Patienten, die sich zunächst mit muskuloskelettalen Schmerzen in einer allgemeinrheumatologischen Sprechstunde vorstellten und bei denen später HPP diagnostiziert wurde. Anhand ihrer Symptome, muskuloskelettalen Diagnosen, Laborbefunde und diagnostischen Verzögerungen wollten die Forschenden klinische Merkmale identifizieren, die eine frühere Erkennung dieser häufig übersehenen Erkrankung erleichtern könnten.
Methoden
Die Forschenden führten eine retrospektive Fallserie mit 14 Erwachsenen durch, bei denen nach der Überweisung aufgrund muskuloskelettaler Schmerzen an eine allgemeine rheumatologische Ambulanz eine Hypophosphatasie (HPP) diagnostiziert wurde.
Ergebnisse
Hintergrund zur Hypophosphatasie
Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Dieses Gen kodiert für die gewebsunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP), ein Enzym, das an der Mineralisierung von Knochen und Zähnen beteiligt ist. Eine verminderte Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) führt zur Anreicherung verschiedener Substanzen, darunter anorganisches Pyrophosphat (PPi), Pyridoxal-5′-phosphat (PLP, die aktive Form von Vitamin B6) und Phosphoethanolamin (PEA).
Die Ansammlung von Pyrophosphat hat zwei besonders wichtige Folgen. Erstens beeinträchtigt sie die normale Knochenmineralisierung und erhöht dadurch die Anfälligkeit für Frakturen. Zweitens fördert sie die Bildung von Kalziumpyrophosphat-Kristallen. Dies kann zu einer früh auftretenden Kalziumpyrophosphat-Kristallablagerungskrankheit (CPPD), Arthrose und entzündlichen Gelenkbeschwerden beitragen.
Die HPP wird je nach Erkrankungsbeginn und klinischem Erscheinungsbild in fünf Formen eingeteilt: perinatal, infantil, kindlich, adult und Odontohypophosphatasie. Die im Erwachsenenalter einsetzende HPP verläuft in der Regel milder, kann die Lebensqualität jedoch erheblich beeinträchtigen. Systemische muskuloskelettale Schmerzen und Frakturen – insbesondere der Mittelfußknochen und des Femurs – sind häufig. Historisch wurde die HPP vor allem anhand ihrer skelettalen und dentalen Manifestationen erkannt. Allerdings treten nicht bei allen Menschen mit HPP zunächst Frakturen oder offensichtliche Knochenerkrankungen auf.
Bei manchen Patientinnen und Patienten stehen Schmerzen in peripheren Gelenken, Beschwerden an der Wirbelsäule oder Symptome im Vordergrund, die rheumatologischen Erkrankungen ähneln. Diese Personen werden möglicherweise eher an eine rheumatologische als an eine Ambulanz für metabolische Knochenerkrankungen überwiesen, wodurch HPP möglicherweise später erkannt wird.
HPP zu erkennen ist wichtig, da dies die Behandlungsentscheidungen beeinflussen kann. Die Autorinnen und Autoren betonen insbesondere, dass Bisphosphonate, die häufig bei Osteoporose verschrieben werden, die Hypomineralisation bei Patientinnen und Patienten mit HPP verschlimmern und zu atypischen Femurfrakturen beitragen können. In dieser Studie untersuchten die Forschenden daher die klinischen Merkmale von 14 Patientinnen und Patienten, die sich zunächst in der allgemeinen Rheumatologie mit muskuloskelettalen Schmerzen vorstellten und später die Diagnose HPP erhielten. Ziel war es, Merkmale zu identifizieren, die Ärztinnen und Ärzten helfen könnten, HPP früher zu erkennen und so diagnostische Verzögerungen zu verringern.
Studienergebnisse
Studienpopulation. Zwischen 2011 und 2021 wurden 14 Patientinnen und Patienten überwiesen. Die Forschenden stellten fest, dass die Patientinnen und Patienten vor ihrer HPP-Diagnose häufig unter mehreren muskuloskelettalen Beschwerden litten. Die mediane Anzahl muskuloskelettaler Diagnosen lag bei zwei und reichte von einer bis vier pro Person.
Die mediane Zeit bis zur Diagnose betrug 13 Jahre (Spannweite: 5–37 Jahre). Vier Patientinnen und Patienten berichteten über muskuloskelettale Schmerzen, die in der Kindheit begannen. Bei fünf traten Zahnerkrankungen oder Frakturen bereits im Kindesalter auf.
Muskuloskelettale Manifestationen. Am häufigsten wurden periphere Gelenkschmerzen berichtet; sie betrafen 85,7 % der Patientinnen und Patienten. Es folgten axiale Schmerzen (64,3 %) und Schmerzen in den langen Röhrenknochen, etwa in den Oberschenkeln oder Schienbeinen (50 %). Bei mehreren Patientinnen und Patienten wurden außerdem muskuloskelettale Erkrankungen diagnostiziert, am häufigsten eine früh einsetzende Kalziumpyrophosphat-Kristallarthropathie (CPPD, 71,4 %), eine früh einsetzende Arthrose (50 %) und eine Schleimbeutelentzündung (50 %). Die Hälfte der Patientinnen und Patienten hatte bereits früher Knochenbrüche erlitten. Wichtig ist, dass diese muskuloskelettalen Diagnosen nicht zwangsläufig falsch waren: Einige könnten Manifestationen einer HPP gewesen sein, während andere möglicherweise gleichzeitig bestehende Erkrankungen darstellten.
Enthesiopathie. Eine Enthesiopathie wurde bei vier Patienten (28,6 %) anhand klinischer Symptome sowie Röntgen- und Ultraschallbefunden festgestellt. Bei drei Patienten war die Achillessehne betroffen, bei einem Patienten eine Fingerbeugesehne. Zwei der vier Patienten mit Enthesiopathie hatten zudem die Diagnose einer Psoriasis-Arthritis. Krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) wurden nach der HPP-Diagnose weiter eingenommen, wenn sie als vorteilhaft angesehen wurden.
Frakturen. Sieben Patienten (50 %) hatten zuvor Frakturen erlitten. Am häufigsten waren Frakturen der unteren Extremitäten (36 %) und der oberen Extremitäten (29%), gefolgt von Frakturen der Wirbelkörper (7 %) und der Rippen (7 %). Alle Frakturen waren durch ein Niedrigenergietrauma verursacht, mit Ausnahme einer Sprunggelenksfraktur, die sich ein Patient bei einem Sturz über zwei Stufen zuzog. Bei keinem Patienten zeigte sich eine verzögerte Frakturheilung, und es wurden keine atypischen Frakturen berichtet.
Zahnmedizinische Manifestationen. Bei 11 Patienten (78,6 %) lagen relevante Zahnprobleme vor. Davon hatten 50 % einen vorzeitigen Zahnverlust oder eine Zahnextraktion, 29 % Zahnfüllungen, 14 % Karies und jeweils 7 % eine Zahnfleischerkrankung bzw. eine Kieferverlagerung.
Biochemische Befunde. Alle Patientinnen und Patienten wiesen dauerhaft niedrige Serumwerte der alkalischen Phosphatase (ALP) und erhöhte Vitamin-B6-Spiegel im nüchternen Zustand auf. Bei der Vorstellung waren die Serumwerte für Calcium, Parathormon, Phosphat und Kreatinin bei allen Patientinnen und Patienten normal. Fünf Patientinnen und Patienten (35,7 %) hatten niedrige Vitamin-D-Spiegel.
Genetische Befunde. Neun Patienten waren heterozygot für eine pathogene ALPL-Mutation. Bei einer Person wurde keine Testung durchgeführt, da ihre Tochter eine pathogene Mutation trug und eine Testung somit unnötig war. Bei einer Person lag eine Variante unklarer Signifikanz vor. Bei drei Patienten wurde keine pathogene ALPL-Mutation festgestellt. HPP wurde jedoch durch erhöhte Vitamin-B6-Nüchternwerte in Verbindung mit passenden klinischen Merkmalen bestätigt.
Fragen und Gedanken
Obwohl Hypophosphatasie (HPP) als seltene Erkrankung gilt, legen genetische Modellierungen nahe, dass milde Formen häufiger sein könnten als bisher angenommen. In einer europäischen Population wird die Prävalenz auf bis zu 1 von 508 Personen geschätzt. Diese Schätzung beruht jedoch auf Annahmen zur genetischen Penetranz und sollte nicht als beobachtete Prävalenz klinisch diagnostizierter HPP verstanden werden.
Zu den muskuloskelettalen Manifestationen von HPP können Schmerzen in langen Röhrenknochen, Enthesopathien, Bursitis, Frakturen und Gelenkbeschwerden sowie Zahnauffälligkeiten gehören. Eine verminderte Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) führt zur Akkumulation von anorganischem Pyrophosphat (PPi), das die Ablagerung von Calciumpyrophosphat-Kristallen fördern und zur Calciumpyrophosphat-Kristallablagerungskrankheit (CPPD) beitragen kann. Das könnte erklären, warum manche Menschen mit HPP Symptome zeigen, die häufigeren rheumatologischen Erkrankungen wie Arthrose und entzündlichen Gelenkerkrankungen ähneln.
CPPD ist jedoch nicht spezifisch für HPP und kann unabhängig davon oder begleitend zu anderen muskuloskelettalen Erkrankungen auftreten, insbesondere bei älteren Menschen. Das Vorliegen von CPPD allein weist daher nicht unbedingt auf eine zugrunde liegende Stoffwechselstörung hin. Tritt CPPD jedoch in relativ jungem Alter auf, insbesondere in Verbindung mit ungeklärten Frakturen, Schmerzen in langen Röhrenknochen, vorzeitigem Zahnverlust oder dauerhaft niedrigen ALP-Werten, kann eine weitere medizinische Abklärung sinnvoll sein. Das Erkennen solcher Kombinationen klinischer Merkmale kann Physiotherapeutinnen und Physiotherapeuten dabei helfen, Patientinnen und Patienten zu identifizieren, deren muskuloskelettale Beschwerden eine Untersuchung über die lokal symptomatische Region hinaus erfordern.
Könnten muskuloskelettale Symptome die Behandelnden von der zugrunde liegenden Erkrankung abgelenkt haben?
Vor der HPP-Diagnose hatten Patientinnen und Patienten häufig bereits mehrere anerkannte muskuloskelettale Diagnosen. Arthrose, Bursitis, Spinalkanalstenose und Enthesitis gehören zu den häufigen Erkrankungen, die Physiotherapeutinnen und Physiotherapeuten regelmäßig behandeln. Ihr Vorliegen veranlasst Behandelnde nicht zwangsläufig dazu, an eine seltene Stoffwechselerkrankung zu denken.
Ein Patient mit anhaltenden Hüftschmerzen, wiederkehrender Bursitis, früh einsetzender Kniearthrose und einer Vorgeschichte mit Frakturen nach geringem Trauma wird möglicherweise zunächst für jede Beschwerde einzeln behandelt. Diese Fallserie legt jedoch nahe, dass es bei ausgewählten Patienten aufschlussreicher sein kann, die gesamte klinische Vorgeschichte zu betrachten, statt sich ausschließlich auf die schmerzhafte anatomische Region zu konzentrieren. Es ist jedoch wichtig, nicht davon auszugehen, dass jede muskuloskelettale Diagnose bei einer Person mit HPP durch HPP verursacht wird. Degenerative, entzündliche und metabolische Erkrankungen können gleichzeitig auftreten.
Können Patientinnen und Patienten trotz normaler Knochendichte brüchige Knochen haben?
Dies könnte einer der klinisch relevantesten Befunde sein. Bei den meisten Patientinnen und Patienten waren die DXA-Messwerte normal, obwohl die Hälfte der Stichprobe Niedrigenergiefrakturen erlitten hatte.
Das Problem ist, dass die DXA vor allem die Knochenmineraldichte erfasst, während bei HPP Störungen der Knochenmineralisierung vorliegen. Diese Konzepte sind nicht gleichzusetzen. Bei einer Person kann die gemessene Knochenmineraldichte daher normal sein, obwohl dennoch eine klinisch relevante Skeletterkrankung vorliegt. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, bei der Beurteilung möglicher knochenbedingter Schmerzen die Frakturanamnese, das Symptomverhalten und das gesamte klinische Bild zu berücksichtigen, statt sich allein auf die Knochenmineraldichte zu verlassen.
Worauf sollten Physiotherapeut:innen in der klinischen Praxis achten?
Trotz der kleinen Stichprobe und des deskriptiven Designs unterstreicht diese Fallserie, wie wichtig es ist, mehrere möglicherweise gleichzeitig bestehende Einflussfaktoren für systemische muskuloskelettale Schmerzen zu berücksichtigen. Bei Patientinnen und Patienten mit Schmerzen an mehreren Körperstellen kann eine umfassende klinische Beurteilung dazu beitragen, eine vorschnelle Zuordnung der Symptome zu einer einzelnen Diagnose zu vermeiden. Anstatt davon auszugehen, dass die Schmerzen vor allem auf einen zentralen Schmerzmechanismus zurückzuführen sind, sollten Behandelnde prüfen, ob das klinische Bild eine weiterführende Abklärung auf eine zugrunde liegende systemische Erkrankung nahelegt.
Eine Anamnese mit wiederkehrenden Frakturen, Bursitis, Enthesopathie, Zahnauffälligkeiten oder Kiefergelenksstörungen kann während des klinischen Anamnesegesprächs den Verdacht auf eine zugrunde liegende Stoffwechselstörung lenken – insbesondere, wenn mehrere dieser Merkmale gemeinsam auftreten. Eine Familienanamnese mit ähnlichen Manifestationen oder eine eigene Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis können zusätzlichen klinischen Kontext liefern, auch wenn diese Merkmale nicht spezifisch für HPP sind. Schmerzen in den langen Röhrenknochen und axiale Wirbelsäulenschmerzen können ebenfalls auftreten, sollten isoliert betrachtet jedoch nicht als diagnostisch gelten.
Bei Verdacht auf HPP sollten Physiotherapeutinnen und Physiotherapeuten die Patientin oder den Patienten zur ärztlichen Abklärung überweisen. Weitere Untersuchungen können die Bestimmung der ALP und des Vitamin-B6-Serumspiegels im nüchternen Zustand (oder seiner aktiven Form, Pyridoxal-5′-phosphat) sowie zusätzliche, am klinischen Bild orientierte Tests umfassen. Bei Verdacht auf CPPD können eine Synovialflüssigkeitsanalyse und/oder geeignete bildgebende Verfahren zur Klärung der Diagnose beitragen. Das Erkennen dieser klinischen Merkmale kann dazu beitragen, frühere Untersuchungen zu ermöglichen und diagnostische Verzögerungen zu verringern.
Talk nerdy to me
In dieser retrospektiven Fallserie wurden 14 Erwachsene beschrieben, bei denen nach Überweisung an eine allgemeine rheumatologische Sprechstunde wegen systemischer muskuloskelettaler Schmerzen eine Hypophosphatasie (HPP) diagnostiziert wurde. Die mediane Verzögerung bis zur Diagnose betrug 13 Jahre. Periphere Gelenkschmerzen waren das häufigste Beschwerdebild (85,7 %) und standen häufig mit einer Kalziumpyrophosphat-Kristallarthropathie (CPPD), Arthrose oder Schleimbeutelentzündung in Zusammenhang. Bei der Interpretation dieser Ergebnisse sollten jedoch einige methodische Einschränkungen berücksichtigt werden.
Erstens schränken die kleine Stichprobe und das retrospektive Studiendesign die Übertragbarkeit der Ergebnisse ein und erlauben keine kausalen Schlussfolgerungen. Außerdem litten die Patientinnen und Patienten an mehreren gleichzeitig bestehenden systemischen muskuloskelettalen Schmerzerkrankungen, wodurch sich der spezifische Beitrag von HPP zu ihren Symptomen nur schwer bestimmen lässt. HPP kann zwar die Ablagerung von CPP-Kristallen begünstigen und wird mit früh einsetzender CPPD und Osteoarthritis in Verbindung gebracht, doch können diese Erkrankungen gleichzeitig bestehen, ohne das klinische Bild der Patientinnen und Patienten vollständig zu erklären, da beide auch asymptomatisch sein können. Ebenso bedeutet das Vorliegen einer ALPL-Variante nicht zwangsläufig, dass eine symptomatische Erkrankung besteht. Das unterstreicht die Komplexität der Genotyp-Phänotyp-Beziehungen.
Zweitens ist wahrscheinlich ein Zuweisungsbias gegeben, da alle Patienten wegen muskuloskelettaler Schmerzen überwiesen wurden. Dies könnte dazu geführt haben, dass der muskuloskelettale Phänotyp der HPP überrepräsentiert ist, wodurch die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Patienten eingeschränkt wird, die sich primär mit Frakturen, dentalen Manifestationen oder weniger Symptomen vorstellen.
Schließlich ließ sich bei einigen Patientinnen und Patienten ein gleichzeitiges Vorliegen von HPP und Psoriasis-Arthritis nicht ausschließen, was die Zuordnung der Symptome zu einer der beiden Erkrankungen erschweren könnte. Darüber hinaus stützten sich einige CPPD-Diagnosen allein auf klinische Merkmale, ohne definitive radiologische Bestätigung oder Bestätigung durch eine Synovialflüssigkeitsanalyse, wodurch es möglicherweise zu diagnostischen Fehlklassifikationen kam.
Insgesamt unterstreicht diese Studie, wie wichtig es ist, bei Patientinnen und Patienten mit ungeklärten generalisierten muskuloskelettalen Schmerzen HPP in Betracht zu ziehen – insbesondere, wenn dauerhaft niedrige Werte der alkalischen Phosphatase (ALP), früh einsetzende CPPD, Frakturen oder Zahnerkrankungen vorliegen. Die Ergebnisse sollten jedoch als deskriptive Beobachtungen und nicht als Beleg dafür interpretiert werden, dass HPP allein für die berichteten muskuloskelettalen Manifestationen verantwortlich ist.
Botschaften zum Mitnehmen
Die Studie berichtete eine mediane Diagnoseverzögerung von 13 Jahren. Das deckt sich mit den Ergebnissen einer internationalen Registerstudie mit 148 Erwachsenen mit Hypophosphatasie (HPP), in der Diagnoseverzögerungen von etwa 6–10 Jahren festgestellt wurden. Diese langen Verzögerungen unterstreichen, wie wichtig es ist, medizinisches Fachpersonal stärker für diese seltene Stoffwechselerkrankung zu sensibilisieren. Die Autoren vermuten, dass die begrenzten Kenntnisse über HPP – auch unter Rheumatologen – zu einer verzögerten Diagnose beitragen können.
Dieses Thema ist auch für die physiotherapeutische Praxis relevant. Patientinnen und Patienten werden häufig von Hausärztinnen und Hausärzten überwiesen, die mit HPP möglicherweise nicht vertraut sind. Da außerdem der Direktzugang zur Physiotherapie zunimmt und Physiotherapeutinnen und Physiotherapeuten eine größere Rolle bei der klinischen Beurteilung und Differenzialdiagnose übernehmen, wird es immer wichtiger, mögliche systemische Erkrankungen zu erkennen, die ärztlich abgeklärt werden müssen.
- Physiotherapeutinnen und Physiotherapeuten müssen erkennen, dass vertraute muskuloskelettale Beschwerdebilder nicht immer auf vertraute Ursachen zurückzuführen sind.
- 13 Jahre bis zur Diagnose: Diese Fallserie verdeutlicht die lange Zeit bis zur Diagnose einer Hypophosphatasie (HPP) bei Erwachsenen mit systemischen muskuloskelettalen Schmerzen.
- Achte auf klinische Hinweise: Unerklärliche Schmerzen an mehreren Körperstellen, wiederkehrende Frakturen, früh auftretende Arthrose, Enthesiopathie und Zahnauffälligkeiten können Anlass für eine weitere Abklärung auf HPP sein.
- Denk über die schmerzende Stelle hinaus: Mehrere gleichzeitig bestehende muskuloskelettale Erkrankungen können zu den Symptomen einer Person beitragen. Daher ist eine umfassendere klinische Beurteilung unerlässlich.
Referenz
