Giriş

Kas-iskelet sisteminin birden fazla bölgesinde süregelen ağrıyla başvuran hastalara fizyoterapi pratiğinde sık rastlanır. Ağrı ve İşlev Kaybına Yol Açan Etkenlerin Yönetimi (PDDM) modelinin de vurguladığı gibi, ağrı ve işlev kaybı; nosiseptif mekanizmalar, sinir sistemi işlev bozukluğu, eşlik eden hastalıklar ve psikososyal faktörler dâhil olmak üzere etkileşim içindeki çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Ağrı işlenmesindeki değişiklikler süregelen belirtilere katkıda bulunabilse de klinisyenler, bu mekanizmalarla birlikte görülebilecek veya bunlara katkıda bulunabilecek altta yatan tıbbi durumları göz önünde bulundurmalıdır.

Bu durumlardan biri, alkalen fosfataz (ALP) aktivitesinin azalmasıyla normal kemik mineralizasyonunu bozan nadir bir genetik metabolik kemik hastalığı olan hipofosfatazyadır (HPP). HPP klasik olarak kırıklar ve dişlerin zamanından önce kaybedilmesiyle ilişkilendirilse de klinik görünümü çok daha çeşitli olabilir. Bazı hastalarda osteoartrit, kalsiyum pirofosfat birikim hastalığı (CPPD), bursit ve omurga yakınmaları gibi sık görülen romatolojik hastalıklara benzeyen kas-iskelet sistemi ağrıları ön plandadır. Bu nedenle altta yatan metabolik hastalık yıllarca tanı almayabilir.

Bu tanı gecikmesinin önemli sonuçları olabilir. Altta yatan durumla ilgili belirsizliği uzatmanın yanı sıra, HPP’nin fark edilmemesi uygun olmayan tıbbi tedaviye yol açabilir. Özellikle hastalara yanlışlıkla osteoporoz tanısı konabilir ve bifosfonat tedavisi verilebilir; bu da HPP’deki iskelet mineralizasyon bozukluklarını ağırlaştırabilir.

Fizyoterapistler giderek ilk başvuru ve doğrudan erişim hizmetlerinde çalıştıkça, ileri tıbbi inceleme gerektiren klinik özellikleri tanımak büyük önem taşır. Devam eden veya tekrarlayan kas-iskelet sistemi şikâyetlerini yalnızca lokal patolojiye ya da ağrı işleme süreçlerindeki değişikliklere bağlamak yerine, klinisyenler hastanın klinik tablosunu açıklayabilecek daha kapsamlı bir sistemik durum olup olmadığını değerlendirmelidir.

Bu nedenle Rauf ve çalışma arkadaşları (2023), başlangıçta kas-iskelet sistemi ağrısıyla genel romatoloji polikliniğine başvuran ve daha sonra HPP tanısı alan 14 hastayı geriye dönük olarak inceledi. Araştırmacılar; semptomları, kas-iskelet sistemi tanılarını, laboratuvar bulgularını ve tanı gecikmelerini tanımlayarak sıklıkla gözden kaçan bu durumun daha erken fark edilmesini sağlayabilecek klinik özellikleri belirlemeyi amaçladı.

Yöntemler

Araştırmacılar, kas-iskelet sistemi ağrısı nedeniyle genel romatoloji kliniğine sevk edilmelerinin ardından hipofosfatazya (HPP) tanısı alan 14 yetişkini kapsayan retrospektif bir olgu serisi yürüttü.

Sonuçlar

Hipofosfatazya hakkında temel bilgiler

Hipofosfatazya (HPP), kemik ve dişlerin mineralizasyonunda rol oynayan dokuya özgü olmayan alkalin fosfatazı (TNSALP) kodlayan ALPL genindeki mutasyonların neden olduğu kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Alkalin fosfataz (ALP) aktivitesinin azalması; inorganik pirofosfat (PPi), piridoksal-5′-fosfat (PLP, B6 vitamininin aktif formu) ve fosfoetanolamin (PEA) dâhil çeşitli maddelerin birikmesine yol açar.

Pirofosfat birikiminin özellikle önemli iki sonucu vardır. İlk olarak, normal kemik mineralizasyonunu bozar ve kırık riskini artırır. İkinci olarak, kalsiyum pirofosfat kristallerinin oluşumunu destekleyerek erken başlangıçlı kalsiyum pirofosfat birikim hastalığına (CPPD), osteoartrite ve inflamatuvar eklem yakınmalarına katkıda bulunabilir.

HPP, başlangıç yaşı ve klinik bulgularına göre beş forma ayrılır: perinatal, infantil, çocukluk çağı, erişkin ve odontohipofosfatazya. Erişkin başlangıçlı HPP genellikle daha hafif seyretse de yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürebilir. Sistemik kas-iskelet sistemi ağrısı ve kırıklar (özellikle metatars ve femur kırıkları) sık görülür. HPP, geçmişte çoğunlukla iskelet ve diş bulgularıyla tanınmıştır. Ancak HPP’li her hasta başlangıçta kırıklarla veya belirgin bir kemik hastalığıyla başvurmaz.

Bazı hastalarda ağırlıklı olarak periferik eklem ağrısı, omurga yakınmaları veya romatolojik hastalıklara benzer belirtiler görülür. Bu kişiler, metabolik kemik hastalıkları klinikleri yerine romatolojiye yönlendirilebilir; bu da HPP’nin fark edilmesini geciktirebilir.

HPP’yi tanımak önemlidir; çünkü tedavi kararlarını etkileyebilir. Yazarlar özellikle, osteoporoz tedavisinde sık reçete edilen bisfosfonatların HPP’li hastalarda hipomineralizasyonu kötüleştirebileceğini ve atipik femur kırıklarına katkıda bulunabileceğini vurguluyor. Bu nedenle bu çalışmada, kas-iskelet sistemi ağrısıyla ilk olarak genel romatoloji birimine başvuran ve sonrasında HPP tanısı alan 14 hastanın klinik özellikleri incelendi. Amaç, klinisyenlerin HPP’yi daha erken tanımasına ve böylece tanı gecikmelerini azaltmasına yardımcı olabilecek özellikleri belirlemekti.

Çalışma sonuçları

Çalışma popülasyonu. 2011 ile 2021 yılları arasında on dört hasta sevk edildi. Araştırmacılar, hastaların HPP tanısı almadan önce sıklıkla çeşitli kas-iskelet sistemi yakınmaları yaşadığını buldu. Kas-iskelet sistemi tanılarının medyan sayısı ikiydi; hasta başına bir ile dört arasında değişiyordu.

Medyan tanı gecikmesi 13 yıldı (aralık: 5–37 yıl). Dört hasta çocuklukta başlayan kas-iskelet sistemi ağrısı bildirdi; beş hastada ise çocuklukta başlayan diş hastalığı veya kırıklar görüldü.

Rauf, M.A., Kotecha, J. & Moss, K. Hipofosfatazide tanı gecikmesinin azaltılması: genel romatoloji polikliniğine başvuran 14 hastadan oluşan bir olgu serisi. Osteoporos Int 34, 1647–1652 (2023). https://doi.org/10.1007/s00198-023-06749-z

Rauf, M.A., Kotecha, J. & Moss, K. Hipofosfatazide tanı gecikmesinin azaltılması: genel romatoloji polikliniğine başvuran 14 hastadan oluşan bir olgu serisi. Osteoporos Int 34, 1647–1652 (2023). https://doi.org/10.1007/s00198-023-06749-z

Kas-iskelet sistemi bulguları. En sık bildirilen belirti, hastaların %85,7’sini etkileyen periferik eklem ağrısıydı. Bunu aksiyel ağrı (%64,3) ve uylukları veya kaval kemiklerini etkileyen uzun kemik ağrısı (%50) izledi. Birkaç kas-iskelet sistemi hastalığı da teşhis edildi. En sık görülenler erken başlangıçlı kalsiyum pirofosfat birikim hastalığı (CPPD, %71,4), erken başlangıçlı osteoartrit (%50) ve bursitti (%50). Hastaların yarısı daha önce de kırık geçirmişti. Önemli olarak, bu kas-iskelet sistemi tanılarının mutlaka yanlış olduğu söylenemez; bazıları HPP’nin bulguları olabilirken, diğerleri eşlik eden hastalıkları temsil ediyor olabilir.

Entezopati. Entezopati, klinik belirtiler, röntgen ve ultrason bulgularına dayanarak dört hastada (%28,6) saptandı. Üç hastada Aşil tendonu, bir hastada ise parmak fleksör tendonu etkilendi. Entezopatisi olan dört hastanın ikisine ayrıca psöriyatik artrit tanısı konmuştu. Yararlı olduğu düşünülen hastalarda, HPP tanısından sonra hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD'lar) devam edildi.

Kırıklar. Yedi hastada (%50) daha önce kırık öyküsü vardı. En sık bildirilen kırık bölgeleri alt ekstremiteler (%36) ve üst ekstremitelerdi (%29). Bunları omurlar (%7) ve kaburgalar (%7) izledi. İki basamak merdivenden düşme sonucu oluşan bir ayak bileği kırığı dışında, tüm kırıklar düşük enerjili travma sonucu meydana gelmişti. Hiçbir hastada kaynamada gecikme görülmedi ve atipik kırık bildirilmedi.

Dental bulgular. İlgili diş sorunları 11 hastada (%78,6) mevcuttu. Bu hastaların %50’sinde erken diş kaybı veya diş çekimi, %29’unda diş dolgusu, %14’ünde diş çürüğü, %7’sinde diş eti hastalığı ve %7’sinde çene yer değiştirmesi vardı.

Biyokimyasal bulgular. Tüm hastalarda serum alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri sürekli düşük, açlık vitamin B6 düzeyleri ise yüksekti. Başvuru sırasında tüm hastaların serum kalsiyum, paratiroid hormonu, fosfat ve kreatinin düzeyleri normaldi. Beş hastanın (%35,7) D vitamini düzeyleri düşüktü.

Genetik bulgular. Dokuz hastada patojenik bir ALPL mutasyonu açısından heterozigotluk saptandı. Bir hastaya test yapılmadı; ancak kızında patojenik bir mutasyon saptandığından test yapılması gerekli görülmedi. Bir hastada klinik önemi belirsiz bir varyant saptandı. Üç hastada patojenik ALPL mutasyonu saptanmadı; ancak yüksek açlık vitamin B6 düzeyleri ve uyumlu klinik bulgularla HPP doğrulandı.

Sorular ve düşünceler

Hipofosfatazya (HPP) nadir görülen bir hastalık olarak kabul edilse de, genetik modelleme hafif formların önceden düşünülenden daha yaygın olabileceğini ve Avrupa nüfusunda görülme sıklığının 508 kişide 1’e kadar çıkabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu tahmin, genetik penetransa ilişkin varsayımlara dayanır ve klinik olarak HPP tanısı konmuş kişilerin gözlemlenen görülme sıklığı olarak yorumlanmamalıdır.

HPP’nin kas-iskelet sistemi bulguları; uzun kemik ağrısı, entezopati, bursit, kırıklar ve eklem yakınlarının yanı sıra diş anomalilerini de içerebilir. Alkalin fosfataz (ALP) aktivitesinin azalması, inorganik pirofosfatın (PPi) birikmesine yol açar. Bu birikim, kalsiyum pirofosfat kristallerinin çökelmesini artırabilir ve kalsiyum pirofosfat birikim hastalığının (CPPD) gelişimine katkıda bulunabilir. Bu durum, HPP’li bazı hastaların osteoartrit ve inflamatuvar eklem hastalıkları gibi daha sık görülen romatolojik durumları andıran belirtiler göstermesini açıklayabilir.

Ancak CPPD, HPP’ye özgü değildir; tek başına görülebilir veya özellikle ileri yaştaki kişilerde başka kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarıyla birlikte ortaya çıkabilir. Bu nedenle, tek başına CPPD varlığı altta yatan bir metabolik bozukluğa işaret etmeyebilir. Buna karşılık, nispeten genç yaşta ortaya çıkması; özellikle açıklanamayan kırıklar, uzun kemik ağrısı, erken diş kaybı veya ALP düzeylerinin sürekli düşük olmasıyla birlikte görülmesi, ileri tıbbi inceleme gerektirebilir. Bu klinik bulguların bir arada görülmesi, fizyoterapistlerin kas-iskelet sistemi yakınmaları yalnızca belirtilerin görüldüğü bölgeye odaklanan değerlendirmelerin ötesinde incelenmesi gereken hastaları belirlemesine yardımcı olabilir.

Kas-iskelet sistemi belirtileri, klinisyenlerin dikkatini altta yatan bozukluktan uzaklaştırmış olabilir mi?

Hastalara HPP tanısı konmadan önce sıklıkla birden fazla kas-iskelet sistemi tanısı konmuştu. Osteoartrit, bursit, spinal stenoz ve entezit, fizyoterapistlerin rutin olarak ele aldığı yaygın durumlardır. Bu durumların varlığı, klinisyenleri nadir görülen bir metabolik bozukluğu düşünmeye yöneltmeyebilir.

Süregelen kalça ağrısı, tekrarlayan bursit, erken başlangıçlı diz osteoartriti ve düşük enerjili travmalar sonucu kırık öyküsü olan bir hasta, başlangıçta her yakınması için ayrı ayrı tedavi edilebilir. Ancak bu olgu serisi, seçilmiş hastalarda klinik öykünün bütününü değerlendirmenin, yalnızca ağrılı anatomik bölgeye odaklanmaktan daha fazla bilgi sağlayabileceğini düşündürüyor. Bununla birlikte, HPP’li bir kişideki her kas-iskelet sistemi tanısının HPP’den kaynaklandığını varsaymamak önemlidir. Dejeneratif, inflamatuvar ve metabolik durumlar bir arada görülebilir.

Kemik yoğunlukları normal olsa bile hastaların kemikleri kırılgan olabilir mi?

Bu, klinik açıdan en anlamlı bulgulardan biri olabilir. Örneklemin yarısı düşük enerjili kırık geçirmiş olmasına rağmen, hastaların çoğunun DXA ölçümleri normaldi.

Sorun şu: DXA öncelikle kemik mineral yoğunluğunu değerlendirirken HPP, kemik mineralizasyonundaki bozuklukları içerir. Bunlar eşdeğer kavramlar değildir. Bu nedenle, ölçülen kemik mineral yoğunluğu normal olsa bile hastada klinik açıdan anlamlı bir iskelet hastalığı bulunabilir. Bu durum, kemikle ilişkili olası bir ağrıyı değerlendirirken yalnızca kemik mineral yoğunluğuna dayanmak yerine kırık öyküsünü, semptomların seyrini ve genel klinik tabloyu dikkate almanın önemini gösterir.

Fizyoterapistler klinik uygulamada nelere dikkat etmeli?

Örneklem büyüklüğü küçük ve tasarımı tanımlayıcı olsa da bu olgu serisi, sistemik kas-iskelet sistemi ağrısına birden fazla ve aynı anda mevcut olabilecek etkenin katkıda bulunabileceğini göz önünde bulundurmanın önemini vurguluyor. Birden fazla bölgede ağrı şikâyetiyle başvuran hastalarda kapsamlı bir değerlendirme, belirtilerin tek bir tanıya erken bağlanmasını önlemeye yardımcı olabilir. Klinisyenler, ağrının öncelikle merkezi bir ağrı mekanizmasıyla ilişkili olduğunu varsaymak yerine, klinik tablonun altta yatan sistemik bir durum açısından ileri inceleme gerektirip gerektirmediğini değerlendirmelidir.

Klinik görüşme sırasında tekrarlayan kırık, bursit, entezopati, diş anomalileri veya temporomandibular eklem bozuklukları öyküsü, özellikle bu bulgulardan birkaçı birlikte görüldüğünde, altta yatan metabolik bir bozukluktan şüphelenilmesine yol açabilir. Benzer bulguların aile öyküsü veya kişinin psoriasis ya da psoriatik artrit öyküsü ek klinik bağlam sağlayabilir; ancak bu özellikler HPP’ye özgü değildir. Uzun kemik ağrısı ve aksiyel omurga ağrısı da görülebilir; ancak tek başlarına tanı koydurucu kabul edilmemelidir.

HPP’den şüphelenildiğinde fizyoterapistler hastayı tıbbi değerlendirme için yönlendirmelidir. Ek incelemeler arasında ALP ve açlıkta vitamin B6 düzeyinin (veya aktif formu olan piridoksal-5′-fosfatın) ölçülmesi ve klinik tabloya göre ek testler yer alabilir. CPPD’den şüphelenildiğinde sinovyal sıvı analizi ve/veya uygun görüntüleme tanıyı netleştirmeye yardımcı olabilir. Bu klinik özelliklerin tanınması, incelemelerin daha erken yapılmasına ve tanıdaki gecikmelerin azalmasına yardımcı olabilir.

İnekçe konuş benimle.

Bu retrospektif olgu serisinde, yaygın kas-iskelet sistemi ağrısı nedeniyle genel romatoloji polikliniğine yönlendirildikten sonra hipofosfatazya (HPP) tanısı alan 14 yetişkin tanımlanmıştır. Tanıdaki medyan gecikme 13 yıldı. En sık görülen başvuru şekli periferik eklem ağrısıydı (%85,7); bu durum sıklıkla kalsiyum pirofosfat birikim hastalığı (CPPD), osteoartrit veya bursitle ilişkiliydi. Ancak bu bulgular yorumlanırken çeşitli metodolojik sınırlamalar göz önünde bulundurulmalıdır.

Öncelikle, örneklem büyüklüğünün küçük olması ve retrospektif tasarım, sonuçların genellenebilirliğini sınırlar ve nedensel sonuçlara varılmasını engeller. Ayrıca, hastalarda birden fazla eş zamanlı sistemik kas-iskelet sistemi ağrı durumu mevcuttu; bu da semptomlarına HPP’nin özgül katkısını belirlemeyi zorlaştırdı. HPP, CPP kristallerinin birikimini teşvik edebilse ve erken başlangıçlı CPPD ile osteoartrit ile ilişkili olsa da, her iki durum da asemptomatik olabileceğinden, bu durumlar hastanın klinik tablosunu bütünüyle açıklamadan birlikte görülebilir. Benzer şekilde, bir ALPL varyantının varlığı mutlaka semptomatik hastalık olduğu anlamına gelmez; bu da genotip–fenotip ilişkilerinin karmaşıklığını ortaya koyar.

İkinci olarak, tüm hastalar kas-iskelet sistemi ağrısı nedeniyle sevk edildiğinden yönlendirme yanlılığı olasıdır. Bu durum, HPP’nin kas-iskelet sistemi fenotipinin olduğundan fazla temsil edilmesine yol açmış olabilir ve bulguların öncelikle kırıklar, dental bulgular veya daha az semptomla başvuran hastalara uygulanabilirliğini sınırlandırabilir.

Son olarak, bazı hastalarda HPP ile psoriatik artritin birlikte bulunması ihtimali dışlanamamış; bu durum, belirtilerin hangi hastalığa bağlı olduğunun belirlenmesini zorlaştırmış olabilir. Ayrıca, bazı CPPD tanıları kesin radyolojik veya sinovyal sıvı doğrulaması olmaksızın yalnızca klinik bulgulara dayanıyordu; bu da olası tanı sınıflandırma hatalarına yol açmış olabilir.

Genel olarak bu çalışma, açıklanamayan sistemik kas-iskelet sistemi ağrısıyla başvuran hastalarda, özellikle de alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri sürekli düşükse veya erken başlangıçlı CPPD, kırıklar ya da diş hastalıkları varsa HPP’nin dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır. Bununla birlikte bulgular, bildirilen kas-iskelet sistemi belirtilerinin tek başına HPP’den kaynaklandığının kanıtı olarak değil, betimleyici gözlemler olarak yorumlanmalıdır.

Eve götüren mesajlar

Çalışmada medyan tanı gecikmesi 13 yıl olarak bildirilmiştir. Bu bulgu, hipofosfatazili (HPP) 148 yetişkinin yer aldığı uluslararası bir kayıt çalışmasının bulgularıyla tutarlıdır; söz konusu çalışmada tanı gecikmesinin yaklaşık 6–10 yıl olduğu bildirilmiştir. Bu uzun gecikmeler, sağlık profesyonellerinin bu nadir metabolik hastalık konusunda daha fazla farkındalığa sahip olması gerektiğini göstermektedir. Yazarlar, romatologlar arasında bile HPP bilgisinin sınırlı olmasının tanı gecikmesine katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir.

Bu konu fizyoterapi uygulamaları açısından da önemlidir. Hastalar, HPP’ye aşina olmayabilecek aile hekimleri tarafından sıklıkla yönlendirilir. Ayrıca, fizyoterapiye doğrudan erişim yaygınlaştıkça ve fizyoterapistler klinik değerlendirme ve ayırıcı tanıda daha fazla rol üstlendikçe, tıbbi inceleme gerektiren olası sistemik durumları fark etmek giderek daha önemli hâle geliyor.

• Fizyoterapistler, sık karşılaşılan kas-iskelet sistemi tablolarının altında her zaman alışıldık nedenlerin yatmadığını fark etmelidir.
• 13 yıllık tanı gecikmesi: Bu olgu serisi, sistemik kas-iskelet sistemi ağrısıyla başvuran yetişkinlerde hipofosfatazya (HPP) tanısı konmasının uzun sürdüğünü vurguluyor.
• Klinik ipuçlarını fark edin: Açıklanamayan çok bölgeli ağrı, tekrarlayan kırıklar, erken başlangıçlı osteoartrit, entezopati ve diş anomalileri HPP açısından daha ileri inceleme gerektirebilir.
• Ağrılı bölgenin ötesini düşünün: Birden fazla kas-iskelet sistemi sorunu bir arada bulunarak hastanın semptomlarına katkıda bulunabilir; bu nedenle daha kapsamlı bir klinik değerlendirme şarttır.

Referans

Rauf, M.A., Kotecha, J. & Moss, K. Hipofosfatazide tanı gecikmesinin azaltılması: genel romatoloji polikliniğine başvuran 14 hastadan oluşan bir olgu serisi. Osteoporos Int 34, 1647–1652 (2023). https://doi.org/10.1007/s00198-023-06749-z