Введение

Иногда физиотерапевты могут чувствовать перегруз из‑за пациентов с сохраняющейся болью при том, что консервативное лечение даёт лишь умеренный эффект на жалобы пациентов. Наше понимание боли и нетрудоспособности в значительной степени опирается на механизмы боли и модель нетрудоспособности, что позволило лучше разобраться в различных факторах, которые вносят вклад в проблему. По мере того как когнитивно‑эмоциональные механизмы привлекали всё больше внимания в подходах к лечению боли, это могло привести клинициста к тому, чтобы не учитывать ноцицептивные компоненты, особенно в контексте хронической боли. Этот обзор ставит своей целью дать физиотерапевтам доступные базовые знания об иммунном контроле боли, чтобы расширить клиническое понимание и перспективу.

Методы

Эта описательная обзорная статья была опубликована в международном рецензируемом журнале Joint Bone Spine.

Результаты

Классификация боли 

Ноцицептивная боль возникает в результате активации периферических ноцицепторов в ответ на изменения местного состояния тканей. Ноцицепторы экспрессируют различные молекулярные сенсоры, включая каналы транзиентного рецепторного потенциала (TRP), рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и потенциал-зависимые натриевые каналы. Они распознают механические, химические и тепловые воздействия. После активации они передают электрические сигналы в центральную нервную систему.

Иммунные клетки могут способствовать сохранению воспалительных сигналов при некоторых хронических состояниях, тем самым продлевая сенситизацию ноцицепторов. При таких нарушениях, как ревматоидный артрит, боль может сохраняться даже при снижении явной воспалительной активности, что подчёркивает сложное взаимодействие между иммунным контролем боли и ноцицептивной сигнализацией.

Нейропатическая боль возникает вследствие поражения или заболевания соматосенсорной нервной системы, которое нарушает её функцию. К наиболее распространённым состояниям относятся рассеянный склероз и диабетическая нейропатия. Чаще всего она проявляется аллодинией (боль, вызванная обычно неболевыми стимулами) и гипералгезией (усиленной болевой реакцией на ноцицептивные стимулы). Нейропатическая боль может перейти в хроническую из-за продолжающихся структурных и молекулярных изменений в поражённых нервах.

Нокипластическая боль определяется как боль, возникающая вследствие изменённой ноцицептивной обработки при отсутствии чётких доказательств повреждения тканей или поражения соматосенсорной системы. В этой работе не уточняется данный болевой фенотип. Такие состояния, как фибромиалгия, и некоторые варианты хронической неспецифической боли в пояснице часто связаны с ноципластическими механизмами.

Эта статья освещает вклад иммунного контроля боли. Хотя в прошлом боль считали в первую очередь нейронным процессом, всё больше данных указывает на то, что иммунные механизмы играют ключевую роль в её модуляции.

Иммунные клетки как модуляторы боли

Разные типы иммунных клеток признаны участниками болевых механизмов.

Макрофаги — это высокопластичные клетки иммунной системы, которые осваивают широкий спектр состояний активации, часто упрощаемый до провоспалительных и провосстановительных фенотипов (похоже на M1 и M2). После повреждения тканей они выделяют медиаторы, такие как IL-1β, TNF-α, IL-6 и хемокины, которые способствуют сенситизации ноцицепторов и развитию воспалительной боли.

На фазе разрешения макрофаги переходят к про-разрешающему фенотипу: это снижает провоспалительные сигналы и способствует восстановлению тканей. Они также могут высвобождать эндогенные опиоидные пептиды, которые активируют опиоидные рецепторы на ноцицепторах, тем самым способствуя периферическому обезболиванию. Кроме того, IL-10, образуемый макрофагами, помогает ограничивать воспаление и поддерживать разрешение боли.

Макрофаги и ноцицепторы взаимодействуют в двустороннем режиме. Медиаторы, которые выделяются ноцицепторами, такие как CGRP, субстанция P и хемокины — включая CCL2 — могут модулировать рекрутирование макрофагов и их состояния активации. Эта нейроиммунная «перекрёстная связь» может как усиливать, так и купировать боль — в зависимости от воспалительного контекста, а её нарушение связывают с сохранением хронической боли.

Микроглия — это резидентные клетки иммунной системы центральной нервной системы, их часто описывают как клетки, похожие на макрофаги и обитающие в ЦНС. После повреждения или стресса нервной системы внеклеточный АТФ высвобождается и активирует пуринергические рецепторы, такие как P2X4 и P2X7, на микроглии.

Эта активация способствует высвобождению медиаторов микроглией, включая мозговой нейротрофический фактор (BDNF), который действует на проекционные нейроны спинного мозга и модулирует их возбудимость. Это вносит вклад в нейронную сенситизацию в болевых путях и играет ключевую роль в развитии и поддержании нейропатической боли.

Т-лимфоциты — клетки адаптивного иммунитета, которым всё чаще приписывают ключевую роль в регуляции боли. Разные субпопуляции выполняют специфические функции, прежде всего CD4+ Т-хелперы, которые могут усиливать боль за счёт продукции цитокинов, включая IFN-γ и IL-17, а также цитотоксических медиаторов — таких как гранзим и перфорин. Показано, что IL-17 способствует механической гипералгезии, а его нейтрализация снижает чувствительность к боли в животных моделях, подчёркивая его значимость при воспалительных состояниях, включая артрит.

Помимо проноцицептивного действия, CD4+ Т-клетки также участвуют в модуляции боли: дефицит Т-клеток нарушает собственные механизмы антиноцицепции, включая контроль боли, опосредованный опиоидами.

T-клетки также участвуют в двунаправленной нейроиммунной коммуникации, экспрессируя рецепторы к нейрональным нейропептидам. Нейропептиды, такие как субстанция P и CGRP, могут влиять на дифференцировку T-клеток и способствовать формированию провоспалительных фенотипов, например Th17, тем самым внося вклад в сенситизацию боли.

B-клетки — это клетки, вырабатывающие антитела (иммуноглобулины). Определённые B-клетки, называемые иммуноглобулин G (IgG), могут быть вовлечены в развитие нейропатической боли. Более высокий уровень иммуноглобулина G был обнаружен в дорсальном корешке у мышей и у пациентов с хронической болью. Однако истощение иммуноглобулина G предотвращало аллодинию у мышей. Иммуноглобулин G (IgG) может способствовать сенситизации к ноцицептивным стимулам за счёт сигнализации через Fcγ-рецепторы, которые экспрессируются на ноцицептивных афферентах. Этот механизм может усиливать болевую чувствительность при воспалительных и аутоиммунных состояниях, а в некоторых экспериментальных моделях — способствовать боли независимо от явного повреждения тканей. Таким образом, нацеливание на опосредованные антителами иммунные механизмы может представлять собой перспективную стратегию при таких состояниях, как ревматоидный артрит.

Нейтрофилы — это ранние участники врождённого иммунного ответа, при этом они сильно провоцируют воспаление. Их роль в боли зависит от контекста. При острой боли истощение нейтрофилов нередко не влияет на болевую чувствительность. Это наводит на мысль, что острая боль в основном обусловлена прямой активацией ноцицепторов и ранними воспалительными медиаторами. В моделях хронической боли нейтрофилы могут проникать в чувствительные ганглии — например, в дорсальные корешковые ганглии — и тем самым способствовать поддержанию болевой гиперчувствительности. Разные фенотипы нейтрофилов, вероятно, оказывают неодинаковое функциональное влияние. Клинически у пациентов, которые восстанавливаются после острой боли в пояснице, наблюдается раннее увеличение числа циркулирующих нейтрофилов по сравнению с теми, у кого развивается хроническая боль. Это подчёркивает потенциальную роль раннего иммунного ответа в разрешении боли.

Клетки натуральных киллеров (NK) относятся к клеткам врождённого иммунитета. Их задача — распознавать аномальные или повреждённые клетки и запускать их уничтожение. Их вклад в ишиас был выявлен: после аксонального повреждения в нервном микроокружении накапливается «мусор», и клетки NK участвуют в его очищении, тем самым способствуя формированию благоприятной среды для регенерации. Клетки NK также могут играть регуляторную роль, воздействуя на гипервозбудимые нейроны, дисфункциональные поддерживающие клетки и сохраняющиеся воспалительные стимулы. Эти данные позволяют предположить, что клетки NK могут быть интересны с точки зрения понимания и, возможно, модуляции состояний хронической боли.

Мастоциты расположены в непосредственной близости к периферическим нервным окончаниям и участвуют в модуляции боли за счёт высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, цитокины и протеазы. Эти вещества активируют ноцицепторы и способствуют сенситизации путей передачи боли. Мастоциты также рекрутируют клетки врождённого иммунитета, тем самым усиливая воспалительный каскад и дополнительно повышая периферическую сенситизацию.

Периферическая сенситизация 

Периферическая сенситизация — это повышенная реактивность и снижение порога активации ноцицепторов после повреждения тканей или воспаления. Повреждённые клетки тканей, резидентные клетки иммунной системы и рекрутированные иммунные клетки выделяют провоспалительные медиаторы, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6, простагландины и хемокины. Они действуют на ноцицепторы напрямую или опосредованно: повышают их возбудимость и усиливают болевую сигнализацию.

Нейроиммунные пути

Иммунные клетки модулируют активность ноцицепторов за счёт секреции цитокинов и провоспалительных медиаторов, включая IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, простагландин E2 (PGE2), гистамин и хемокины. И наоборот, нервная система может регулировать иммунную активность посредством высвобождения нейропептидов, таких как CGRP и субстанция P, которые влияют на рекрутирование и активацию иммунных клеток. Такая двусторонняя коммуникация способствует усилению или купированию боли. 

Центральная сенситизация 

Постоянная периферическая ноцицептивная стимуляция может вызывать гипервозбудимость в центральной нервной системе — особенно в нейронах задних рогов спинного мозга и в надсегментарных (надспинномозговых) зонах обработки боли. Этот процесс, который называют центральной сенситизацией, связан с усиленным восприятием боли, аллодинией, генерализованной (распространённой) болью и сохранением боли даже после заживления тканей.

Вклад иммунной системы в центральную сенситизацию

Иммунные клетки вносят вклад в центральную сенситизацию за счёт механизмов, связанных с активацией микроглии, высвобождением цитокинов, а также модуляцией нейронных ионных каналов и рецепторов. Например, микроглия распознаёт внеклеточный АТФ через пуринергические рецепторы, такие как P2X4 и P2X7, что приводит к высвобождению медиаторов, включая нейротрофический фактор мозга (BDNF). Он усиливает возбудимость нейронов. Кроме того, хроническая боль может изменять работу иммунной системы через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы. Это потенциально способствует нарушению регуляции иммунных ответов и ухудшает эндогенную модуляцию боли.

Иммунорецепция 

Иммуноцепция — это способность центральной нервной системы отслеживать и регулировать иммунную активность. Нейроны экспрессируют рецепторы, которые умеют распознавать воспалительные сигналы, включая цитокиновые рецепторы вроде TNFR и рецепторы распознавания паттернов вроде TLR4. За счёт этих механизмов ЦНС может распознавать активацию иммунитета и соответствующим образом подстраивать поведение, обмен веществ и физиологические реакции.

Иммунограмма 

Иммунэнграм относится к предлагаемой нейронной репрезентации или следу памяти о предыдущих состояниях иммунной системы, распределённому между центральной нервной системой и периферическими иммунными тканями. Этот подход предполагает, что иммунные переживания могут кодироваться не только в клетках иммунной системы, но и в нейронных сетях, участвующих в нейроиммунной коммуникации. Эта новая парадигма может помочь понять, как активность нервной системы влияет на регуляцию иммунитета, и, возможно, как это связано с процессами развития аутоиммунных заболеваний.

Саморегуляция иммунитета и разрешение боли

Хотя многие клетки иммунной системы участвуют в сенситизации боли и модуляции ноцицепции, сама иммунная система также располагает собственными механизмами эндогенной регуляции, которые вовлечены в разрешение воспаления и боли. Поэтому иммунные клетки могут усиливать как проноцицептивные, так и ан-тиноцицептивные эффекты — в зависимости от биологического контекста, времени и микроокружения.

Иммунный вклад в острую ноцицепцию

Хотя ноцицептивная боль возникает быстро и в основном опосредуется активацией нейронов, вклад в регуляцию ноцицепторов вносят и сигналы, возникающие из иммунной системы. Такие молекулы, как фактор роста нервов (NGF), который вырабатывают клетки иммунной системы и тканей, оказывают «тонический» сенсибилизирующий эффект на ноцицепторы — за счёт модуляции порога их активации и возбудимости. Отсутствие NGF связано со сниженной чувствительностью к болезненным стимулам, что подчёркивает роль иммунной сигнализации даже при острой ноцицепции. В регуляции ноцицептивной чувствительности также участвует сигналинг фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). При отсутствии сигналинга TNF-α ноцицепторы демонстрируют повышенную чувствительность к NGF и аномальный рост аксонов, в результате чего усиливаются болевые реакции.

Провоспалительные и противоболевые иммунные медиаторы

Иммунные клетки выделяют множество цитокинов и медиаторов, которые напрямую влияют на возбудимость ноцицепторов и модуляцию боли. Прозапальные цитокины, такие как IL-1β, IL-6, TNF-α и IL-17, способствуют сенситизации ноцицепторов и развитию воспалительной боли, тогда как противовоспалительные цитокины, включая IL-10, IL-4 и TGF-β, оказывают анальгетические эффекты. IL-10 может непосредственно воздействовать на ноцицепторы, снижая передачу болевых сигналов, в то время как IL-4 подавляет сенситизацию ноцицепторов и способствует выработке эндогенных опиоидов макрофагами

Регуляторные T-клетки и переход к хронической боли

Переход от острой к хронической боли может отчасти зависеть от иммунорегуляторных механизмов, особенно тех, что связаны с регуляторными Т-клетками (Tregs). Tregs подавляют чрезмерные воспалительные реакции за счёт ингибирования эффекторных иммунных клеток и секреции противовоспалительных цитокинов. Экспериментальные модели повреждения седалищного нерва показали, что введение IL-2 в низких дозах уменьшало аллодинию, что указывает на анальгетический эффект, опосредованный Treg. Аналогично, было показано, что агонисты TNFR2 уменьшают повреждение нейронов, ослабляют периферическое и центральное воспаление и способствуют формированию репаративных иммунных фенотипов в центральной нервной системе. Эти результаты подтверждают роль иммунной регуляции в ограничении хронизации боли.

Рецептор P2X7 и нейропатическая боль

Рецептор P2X7 (P2X7R) — АТФ-зависимый ионный канал, который экспрессируется в клетках иммунной системы, — играет важную роль в механизмах воспалительной и нейропатической боли. Активация P2X7R способствует провоспалительной передаче сигналов и высвобождению цитокинов, особенно IL-1β. Повышенная экспрессия P2X7R и более высокие уровни IL-1β наблюдались у пациентов с нейропатической болью, что указывает на вклад этого пути в патофизиологию хронической боли. Эти данные ещё больше подчёркивают значимость нейроиммунной сигнализации в сенситизации боли и её сохранении.

Обезболивающе-допускающая микросреда

Помимо прямой модуляции ноцицепторов, клетки иммунной системы могут способствовать купированию боли за счёт взаимодействия с другими иммунными клетками и за счёт влияния на тканевое микроокружение. Некоторые иммунные фенотипы поддерживают противовоспалительные и восстановительные процессы, формируя «аналгезию-допускающую» среду, которая облегчает восстановление и сдерживает хроническую сенситизацию. Таким образом, динамическое взаимодействие между иммунными клетками и сенсорными нейронами, по-видимому, является ключевым как в усилении, так и в разрешении боли.

Вопросы и мысли

Понимание лежащих в основе патофизиологических механизмов боли важно, чтобы расширить взгляды физиотерапевтов на управление болевым синдромом. Согласно модели боли, инвалидности и «водителей» (Pain Disability and Driver Model), понимание клиницистами ноцицептивных и невропатических механизмов важно, чтобы направлять и прогноз, и ориентацию лечения. Дальнейшие клинические инструменты, которые могут помочь физиотерапевтам в характеристике «водителей» ноцицептивной и невропатической боли, мы обсудим в разделе «Talk nerdy to me» — и разберём, как они могут соотноситься с иммунным контролем боли, предложенным в этом обзоре.

Биологически обоснованные модели опираются на механистическое представление о человеческом организме: предполагается, что изменение физиологических путей уменьшает боль и улучшает функцию. Хотя этот взгляд заметно повлиял на развитие науки о боли, он всё же может быть недостаточным, чтобы полностью объяснить сложность хронической боли. Боль — это телесно переживаемый и субъективный опыт, который возникает из сложной, динамической системы, где взаимодействуют биологические, психологические и контекстуальные факторы; её нельзя корректно свести к изолированным подсистемам.

Феноменология в медицинских науках помогает сформировать более широкое понимание, сосредоточившись на переживаемом опыте отдельного человека. Как определяют авторы, на которых ссылаются: «Феноменология — это философское направление, которое стремится наблюдать и описывать смысл, придаваемый переживанию, исходя из сознания человека, который его проживает» (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). В рамках этого подхода практика физиотерапии особенно подходит для того, чтобы использовать интегративный, ориентированный на пациента подход. Итеративный характер клинических взаимодействий позволяет последовательно изучать опыт пациента и совместно выстраивать значимую терапевтическую стратегию.

В этом контексте физиотерапевт — это не просто техник, который стремится «устранить» проблему, а клинический партнёр, вовлечённый в совместный с пациентом процесс. При этом вы уходите от вертикальной модели помощи к общей, выстраиваемой в отношениях терапевтической коалиции.

Поговори со мной о ботанике

В этом разделе рассматриваются клинические инструменты, которые сейчас доступны и могут помочь специалистам лучше понять потенциальный вклад контроля иммунитета в регуляции боли. Ни одно из этих обследований не было валидировано для прямой оценки конкретного статуса или точного вклада нейроиммунных факторов в возникновение боли. Вместо этого раздел призван связать теоретические нейроиммунные представления с клинической практикой: мы разбираем, как некоторые клинические находки могут отражать функциональные последствия нарушенного контроля иммунитета в регуляции боли.

Модуляция обусловленной боли

Модуляция обусловленной боли (CPM) оценивает собственные нисходящие тормозные пути через феномен «боль подавляет боль». Нарушение CPM может указывать на дефицит нисходящего тормозного контроля и на изменённую нейроиммунную регуляцию. С теоретической точки зрения такие находки могут отражать снижение активности противовоспалительных цитокинов (например, IL-10 и TGF-β), нарушение обезболивания, опосредованного эндогенными опиоидами, изменённую активность регуляторных T-клеток и сохраняющуюся активацию микроглии, которая способствует центральной сенситизации.

Сенсорное тестирование

Простое сенсорное тестирование, включая легкое прикосновение, укол (pinprick) и термическую стимуляцию, может выявить аллодинию или гипералгезию. Эти данные могут указывать на процессы периферической и и/или центральной сенситизации. Механистически воспалительные медиаторы, включая IL-1β, IL-6, TNF-α, простагландины, гистамин, NGF и хемокины, снижают пороги активации ноцицепторов и повышают возбудимость нейронов. Параллельно иммунный контроль болевых механизмов, связанных с активацией микроглии, высвобождением BDNF, сигнальной передачей ATP–P2X4/P2X7 и измененной обработкой в заднем роге, может способствовать усилению сенсорных реакций и аллодинии.

Пороги болевой чувствительности

Тестирование порога болевой чувствительности (PPT) оценивает минимальное давление, необходимое для вызывания боли, и может давать косвенную информацию о сенситизации ноцицепторов и центральном усилении болевого сигнала. Локальное снижение PPT может отражать периферическую сенситизацию, опосредованную провоспалительными цитокинами, нейропептидами, простагландинами и NGF, которые воздействуют на механочувствительные ноцицепторы. Более распространённое снижение PPT, особенно в отдалённых участках, не являющихся симптоматическими, может указывать на центральную сенситизацию и изменённый ноцицептивный «вклад» (gain) внутри центральной нервной системы.

С нейроиммунной точки зрения диффузная механическая гиперчувствительность теоретически может отражать стойкую активацию микроглии, модуляцию дорсальных рогов нейронов через цитокины, нарушение нисходящих тормозных путей и продолжающуюся нейроиммунную сигнализацию с участием IL-1β, TNF-α, IL-17 и ATP-сигналинга.

Тестирование временной суммации

Тестирование временной суммации оценивает прогрессирующее усиление восприятия боли при повторяющихся идентичных стимулах и отражает возбудимость спинного мозга, а также механизмы облегчения (фасилитации) боли. Усиленная временная суммация считается клиническим маркером феноменов «wind-up», которые происходят на уровне задних рогов.

Теоретически облегчённая временная суммация может отражать сохраняющуюся ноцицептивную афферентацию в сочетании с усилением спинальной возбудимости нейроиммунными механизмами. В качестве возможных факторов рассматривают активацию микроглии, сигнальные пути ATP-P2X4/P2X7, высвобождение BDNF, модуляцию синаптической передачи, опосредованную цитокинами, а также снижение функции тормозных интернейронов. Повышение уровня IL-1β, TNF-α, IL-6 и медиаторов, происходящих из глии, может способствовать усилению синаптической реактивности и поддержанию центральной сенситизации.

Самостоятельно заполняемые анкеты

Самостоятельно заполняемые опросники, такие как CSI, могут косвенно отражать болевые механизмы, связанные с нейроиммунными процессами, оценивая такие симптомы, как генерализованная боль и сенсорная гиперчувствительность — которые могут быть связаны с изменённой центральной обработкой, включая активность микроглии. Однако как инструмент на основе самоотчёта он остаётся подвержен систематической ошибке в сообщениях. Тем не менее он даёт полезную точку входа, чтобы изучить влияние боли на функции, активность и повседневную жизнь.

Напутствия на будущее

• Боль — это не только «нейронная» история; она возникает из постоянного взаимодействия ноцицепторов, иммунных клеток и сетей центральной нервной системы, формируя динамическую нейроиммунную систему.
• Иммунные клетки выступают активными регуляторами боли: они участвуют не только в сенситизации (например, через цитокины, NGF, АТФ-сигналинг), но и в её разрешении благодаря противовоспалительным и про-восстановительным медиаторам (например, IL-10, IL-4, эндогенным опиоидам, Tregs).
• Центральная сенсибилизация включает нейроиммунальное усиление в спинальных и супраспинальных цепях, в частности за счёт активации микроглии и сигналинга через цитокины/BDNF.
• Нейроиммунная коммуникация двусторонняя: иммунные медиаторы влияют на ноцицепторы, а нейроны активно регулируют иммунный ответ через нейропептиды и хемокины.
• Клинические инструменты, такие как QST, PPT, временная суммация, CPM и опросники, могут напрямую не измерять нейроиммунную активность, но способны отражать её функциональные последствия на уровне систем.
• Таким образом, оценка в физиотерапии может выигрывать от интерпретации боли, основанной на понимании механизма: вы объединяете сенсорное тестирование с биопсихосоциальным подходом и контролем иммунных аспектов болив логике интерпретации.
• В конечном итоге боль следует понимать как сложный, адаптивный и многомерный опыт, который требует и механистического понимания, и клинической интеграции, ориентированной на пациента.

Ссылка

Паолини Л., Сигао Ж., Буаcсье М.-К., Ривьер Э. Иммунный контроль боли. Костная ткань и позвоночник (Joint Bone Spine). Май 2026;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Опубликовано онлайн 1 ноября 2025 г. PMID: 41183590.