Исследования
Диагностика и визуализация
27 октября 2026 года
Гипофосфатазия: Когда постоянная боль в опорно-двигательном аппарате — это не просто механическая проблема
В этой ретроспективной серии клинических случаев изучались скелетно-мышечные проявления и задержки диагностики у пациентов с гипофосфатазией (HPP), направленных к ревматологу
13-летняя задержка постановки диагноза: Мышечно-скелетная боль, переломы, стоматологические аномалии и сопутствующие состояния могут затруднять распознавание HPP
Сочетание повторных переломов, остеоартроза с ранним началом, энтезопатии и стоматологических проблем должно вызывать подозрение на основное нарушение обмена веществ и стать поводом для направления пациента к врачу.
Введение
В практике физиотерапевта часто встречаются пациенты с сохраняющейся болью в нескольких областях опорно-двигательного аппарата. Как подчёркивается в модели управления факторами, влияющими на боль и ограничение жизнедеятельности (PDDM), на боль и ограничение жизнедеятельности могут влиять несколько взаимодействующих факторов, включая ноцицептивные механизмы, нарушения функции нервной системы, сопутствующие заболевания и психосоциальные факторы. Хотя изменения обработки болевых сигналов могут способствовать сохранению симптомов, клиницистам важно учитывать заболевания, которые могут сосуществовать с этими механизмами или способствовать их развитию.
Одно из таких заболеваний — гипофосфатазия (HPP), редкое генетическое метаболическое заболевание костной ткани, характеризующееся снижением активности щелочной фосфатазы (ALP), что нарушает нормальную минерализацию костей. Хотя гипофосфатазию обычно связывают с переломами и преждевременной потерей зубов, её клинические проявления могут быть гораздо разнообразнее. У некоторых пациентов преобладают скелетно-мышечные боли, напоминающие распространённые ревматологические заболевания, включая остеоартрит, болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция (CPPD), бурсит и жалобы, связанные с позвоночником. В результате основное метаболическое заболевание может годами оставаться невыявленным.
Такая задержка диагностики может иметь серьёзные последствия. Помимо того, что она продлевает период неопределённости относительно основного заболевания, нераспознанная гипофосфатазия (HPP) может привести к неправильной тактике лечения. В частности, пациентам могут ошибочно поставить диагноз остеопороза и назначить бисфосфонаты, которые способны усугубить нарушения минерализации скелета при HPP.
По мере того как физиотерапевты всё чаще работают в условиях первичного обращения и прямого доступа к специалисту, важно распознавать клинические признаки, требующие дальнейшего медицинского обследования. Не стоит объяснять сохраняющиеся или повторяющиеся жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата исключительно локальной патологией или изменённой обработкой боли. Клиницистам следует учитывать, не может ли более общее системное заболевание объяснять клиническую картину пациента.
Поэтому Рауф и коллеги (2023) ретроспективно изучили 14 пациентов, которые первоначально обратились в отделение общей ревматологии с болью в опорно-двигательном аппарате, а впоследствии им был поставлен диагноз HPP. Описав их симптомы, диагнозы заболеваний опорно-двигательного аппарата, лабораторные показатели и задержки диагностики, исследователи стремились выявить клинические признаки, которые могли бы помочь раньше распознавать это заболевание, которое часто упускают из виду.
Методы
Исследователи провели ретроспективный анализ серии клинических случаев 14 взрослых пациентов с гипофосфатазией (HPP), направленных в клинику общей ревматологии из-за костно-мышечной боли.
Результаты
Общие сведения о гипофосфатазии
Гипофосфатазия (HPP) — наследственное метаболическое заболевание, вызванное мутациями гена ALPL, кодирующего тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (TNSALP) — фермент, участвующий в минерализации костной ткани и зубов. Снижение активности щелочной фосфатазы (ЩФ; ALP) приводит к накоплению ряда веществ, включая неорганический пирофосфат (PPi), пиридоксаль-5′-фосфат (PLP, активную форму витамина B6) и фосфоэтаноламин (PEA).
Накопление пирофосфата имеет два особенно важных последствия. Во-первых, оно нарушает нормальную минерализацию костной ткани, повышая риск переломов. Во-вторых, оно способствует образованию кристаллов пирофосфата кальция, что может способствовать раннему развитию болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция (CPPD), остеоартрита и воспалительных симптомов со стороны суставов.
Гипофосфатазию (HPP) классифицируют на пять форм в зависимости от возраста начала заболевания и клинической картины: перинатальную, младенческую, детскую, взрослую и одонтогипофосфатазию. Гипофосфатазия с началом во взрослом возрасте обычно протекает легче, но может значительно снижать качество жизни. Для неё характерны системная скелетно-мышечная боль и переломы, особенно плюсневых костей и бедренной кости. Исторически гипофосфатазию распознавали прежде всего по проявлениям со стороны скелета и зубов. Однако у пациентов с гипофосфатазией заболевание не всегда впервые проявляется переломами или очевидным поражением костей.
У некоторых пациентов преобладают боли в периферических суставах, жалобы на позвоночник или симптомы, напоминающие ревматологические заболевания. Таких пациентов могут направить к ревматологу, а не в клинику метаболических заболеваний костей, что может задержать выявление HPP.
Распознавать HPP важно, поскольку это может повлиять на выбор лечения. Авторы особо подчёркивают, что бисфосфонаты, которые часто назначают при остеопорозе, могут усугубить гипоминерализацию у пациентов с HPP и способствовать развитию атипичных переломов бедренной кости. Поэтому в этом исследовании изучили клинические особенности 14 пациентов, которые первоначально обратились в отделение общей ревматологии с мышечно-скелетной болью, а позднее получили диагноз HPP. Целью было выявить признаки, которые помогут врачам раньше распознавать HPP и тем самым сократить задержки в диагностике.
Результаты исследования
Исследуемая популяция. В период с 2011 по 2021 год были направлены 14 пациентов. Исследователи обнаружили, что до постановки диагноза HPP пациенты часто испытывали несколько проблем со стороны опорно-двигательного аппарата. Медианное число диагнозов заболеваний опорно-двигательного аппарата составило два — от одного до четырёх на пациента.
Медианная задержка диагностики составила 13 лет (диапазон: 5–37 лет). Четверо пациентов сообщили о боли в опорно-двигательном аппарате, начавшейся в детстве; у пятерых в детстве развились заболевания зубов или произошли переломы.
Костно-мышечные проявления. Чаще всего сообщалось о боли в периферических суставах — она отмечалась у 85,7% пациентов. Далее следовали осевая боль (64,3%) и боль в длинных костях в области бёдер или голеней (50%). Также были диагностированы различные заболевания опорно-двигательного аппарата. Чаще всего это были болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция с ранним началом (CPPD, 71,4%), остеоартроз с ранним началом (50%) и бурсит (50%). Половина пациентов также переносила переломы. Важно отметить, что эти диагнозы заболеваний опорно-двигательного аппарата не обязательно были ошибочными: некоторые из них могли быть проявлениями HPP, а другие — сопутствующими заболеваниями.
Энтезопатия. Энтезопатия была выявлена у четырёх пациентов (28,6%) на основании клинических симптомов и данных рентгенографии и УЗИ. У трёх пациентов было поражено ахиллово сухожилие, у одного — сухожилие сгибателя пальца. У двоих из четырёх пациентов с энтезопатией также был диагностирован псориатический артрит. После постановки диагноза HPP терапию базисными противоревматическими препаратами (БПРП) продолжали, если считали её полезной.
Переломы. У семи пациентов (50%) ранее были переломы. Чаще всего переломы локализовались в нижних конечностях (36%) и верхних конечностях (29%), реже — в позвонках (7%) и рёбрах (7%). Все переломы были низкоэнергетическими, за исключением одного перелома лодыжки после падения с двух ступенек. Ни в одном случае не наблюдалось замедленного сращения, а случаев атипичных переломов не отмечалось.
Стоматологические проявления. У 11 пациентов (78,6%) выявлены стоматологические проблемы, имеющие отношение к данному случаю. У 50% из них наблюдалась преждевременная потеря зубов или удаление зубов, у 29% были пломбы, у 14% — кариес, а у 7% — заболевания дёсен и смещение челюсти.
Биохимические показатели. У всех пациентов постоянно отмечались низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови и повышенный уровень витамина B6 натощак. При первичном обращении у всех пациентов уровни кальция, паратиреоидного гормона, фосфата и креатинина в сыворотке крови были нормальными. У пяти пациентов (35,7%) был низкий уровень витамина D.
Результаты генетического исследования. У девяти пациентов выявили патогенную мутацию ALPL в гетерозиготном состоянии. Одному пациенту генетическое исследование не проводили, однако у его дочери выявили патогенную мутацию, поэтому тестирование пациента не требовалось. У одного пациента выявили вариант неопределённого значения. У трёх пациентов патогенных мутаций ALPL не выявили, однако гипофосфатазию (ГФФ) подтвердили по повышенному уровню витамина B6 натощак в сочетании с соответствующими клиническими проявлениями.
Вопросы и мысли
Хотя гипофосфатазия (HPP) считается редким заболеванием, генетическое моделирование позволяет предположить, что лёгкие формы могут встречаться чаще, чем считалось ранее: по оценкам, в европейской популяции они выявляются не более чем у 1 из 508 человек. Однако эта оценка основана на предположениях о пенетрантности генов, и её не следует трактовать как фактическую распространённость клинически диагностированной гипофосфатазии.
К проявлениям гипофосфатазии (HPP) со стороны опорно-двигательного аппарата могут относиться боль в длинных костях, энтезопатия, бурсит, переломы и суставные симптомы, а также нарушения развития зубов. Снижение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) приводит к накоплению неорганического пирофосфата (PPi), что может способствовать отложению кристаллов пирофосфата кальция и развитию болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция (CPPD). Это может объяснять, почему у некоторых пациентов с HPP наблюдаются симптомы, напоминающие более распространённые ревматологические заболевания, включая остеоартрит и воспалительные заболевания суставов.
Однако отложение кристаллов пирофосфата кальция (CPPD) не является специфичным для гипофосфатазии (HPP) и может возникать независимо от неё или сочетаться с другими заболеваниями опорно-двигательного аппарата, особенно у пожилых людей. Поэтому наличие CPPD само по себе не обязательно указывает на основное метаболическое нарушение. Однако его появление в относительно молодом возрасте, особенно в сочетании с необъяснимыми переломами, болью в длинных костях, преждевременной потерей зубов или стойко низким уровнем щелочной фосфатазы (ALP), может потребовать дальнейшего медицинского обследования. Распознавание таких сочетаний клинических признаков может помочь физиотерапевтам выявить пациентов, чьи жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата требуют оценки не только локальной области, в которой проявляются симптомы.
Могли ли скелетно-мышечные симптомы отвлечь врачей от основного заболевания?
До постановки диагноза HPP у пациентов часто уже были диагностированы несколько распространённых заболеваний опорно-двигательного аппарата. Остеоартроз, бурсит, стеноз позвоночного канала и энтезит — распространённые состояния, с которыми физиотерапевты регулярно работают. Их наличие не обязательно побуждает специалистов задуматься о редком метаболическом заболевании.
Пациенту с постоянной болью в области тазобедренного сустава, рецидивирующим бурситом, ранним остеоартрозом коленного сустава и переломами в анамнезе, возникшими при незначительной травме, изначально могут лечить каждую проблему отдельно. Однако эта серия клинических случаев показывает, что у некоторых пациентов изучение общей клинической картины может дать больше информации, чем сосредоточение исключительно на болезненной анатомической области. При этом важно не считать, что каждый диагноз заболевания опорно-двигательного аппарата у пациента с HPP обусловлен именно HPP. Дегенеративные, воспалительные и метаболические заболевания могут сочетаться.
Могут ли кости быть хрупкими, даже если плотность костной ткани у пациента в норме?
Возможно, это один из наиболее клинически значимых выводов. У большинства пациентов показатели DXA были в норме, хотя у половины участников выборки были переломы при низкоэнергетической травме.
Проблема в том, что DXA оценивает главным образом минеральную плотность костной ткани, тогда как при HPP нарушена минерализация костной ткани — это разные понятия. Поэтому у пациента может быть нормальная измеренная минеральная плотность костной ткани, несмотря на наличие клинически значимого заболевания скелета. Это подчёркивает, насколько важно при оценке возможной боли, связанной с костями, учитывать анамнез переломов, характер симптомов и общую клиническую картину, а не полагаться только на минеральную плотность костной ткани.
На что физиотерапевтам следует обращать внимание в клинической практике?
Несмотря на небольшую выборку и описательный характер исследования, эта серия клинических наблюдений подчёркивает, как важно учитывать несколько возможных причин системной скелетно-мышечной боли, которые могут сочетаться. При боли в нескольких областях тела комплексная оценка может помочь не связывать симптомы преждевременно с одним диагнозом. Вместо того чтобы считать, что боль преимущественно связана с центральным механизмом, клиницистам следует оценить, требует ли клиническая картина дальнейшего обследования для выявления возможного системного заболевания.
Во время клинического опроса анамнез повторных переломов, бурсита, энтезопатии, стоматологических аномалий или заболеваний височно-нижнечелюстного сустава может вызвать подозрение на основное метаболическое заболевание, особенно если одновременно присутствуют несколько таких признаков. Семейный анамнез аналогичных проявлений или личный анамнез псориаза либо псориатического артрита могут дать дополнительный клинический контекст, однако эти признаки не являются специфичными для HPP. Также могут присутствовать боли в длинных трубчатых костях и аксиальная боль в позвоночнике, но сами по себе они не должны рассматриваться как диагностические признаки.
При подозрении на HPP физиотерапевту следует направить пациента на медицинское обследование. Дополнительное обследование может включать измерение уровня ЩФ и анализ крови на витамин B6 натощак (или его активную форму — пиридоксаль-5′-фосфат), а также другие исследования с учётом клинической картины. При подозрении на CPPD анализ синовиальной жидкости и/или соответствующая визуализация могут помочь уточнить диагноз. Распознавание этих клинических признаков может помочь своевременно назначить обследование и сократить задержки в диагностике.
Поговори со мной о ботанике
В этой ретроспективной серии клинических случаев описаны 14 взрослых пациентов с диагнозом гипофосфатазия (ГФФ), направленных в общую ревматологическую клинику из-за распространённой боли в опорно-двигательном аппарате. Медианная задержка постановки диагноза составила 13 лет. Боль в периферических суставах была наиболее частым проявлением (85,7 %) и нередко сочеталась с болезнью отложения кристаллов пирофосфата кальция (CPPD), остеоартрозом или бурситом. Однако при интерпретации этих результатов следует учитывать ряд методологических ограничений.
Во-первых, небольшой размер выборки и ретроспективный дизайн ограничивают возможность распространить результаты на более широкую популяцию и не позволяют делать выводы о причинно-следственных связях. Кроме того, у пациентов одновременно наблюдалось несколько системных заболеваний опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болью, поэтому было трудно определить конкретный вклад HPP в возникновение симптомов. Хотя HPP может способствовать отложению кристаллов CPP и связана с ранним началом CPPD и остеоартроза, эти состояния могут сопутствовать друг другу, не объясняя полностью клиническую картину пациента, поскольку оба могут протекать бессимптомно. Аналогично, наличие варианта гена ALPL не обязательно означает наличие симптоматического заболевания, что подчёркивает сложность взаимосвязи генотипа и фенотипа.
Во-вторых, вероятно, здесь присутствует систематическая ошибка, связанная с направлением пациентов, поскольку все они были направлены по поводу боли в опорно-двигательном аппарате. Это могло привести к непропорционально высокой представленности опорно-двигательного фенотипа HPP и ограничить применимость результатов к пациентам, у которых основными проявлениями являются переломы, стоматологические нарушения или менее выраженная симптоматика.
Наконец, у некоторых пациентов нельзя было исключить одновременное наличие HPP и псориатического артрита, что могло затруднить определение того, какое из заболеваний вызывает симптомы. Кроме того, некоторые диагнозы CPPD основывались только на клинических признаках, без убедительного рентгенологического подтверждения или подтверждения по анализу синовиальной жидкости, что могло привести к ошибочной классификации диагноза.
В целом это исследование подчёркивает, насколько важно учитывать гипофосфатазию (HPP) у пациентов с необъяснимой системной скелетно-мышечной болью, особенно при стойко низком уровне щелочной фосфатазы (ЩФ), раннем начале болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция (CPPD), переломах или заболеваниях зубов. Однако эти результаты следует рассматривать как описательные наблюдения, а не как доказательство того, что только HPP объясняет выявленные скелетно-мышечные проявления.
Напутствия на будущее
В исследовании медианный срок до постановки диагноза составил 13 лет. Этот результат согласуется с данными международного исследования регистра, включавшего 148 взрослых с гипофосфатазией (HPP): в нём сообщалось, что задержка диагностики составляла примерно 6–10 лет. Столь длительные задержки подчёркивают необходимость повышать осведомлённость медицинских работников об этом редком метаболическом заболевании. Авторы предполагают, что недостаточная осведомлённость о HPP, в том числе среди ревматологов, может приводить к задержке диагностики.
Этот вопрос актуален и для практики физиотерапевтов. Пациентов часто направляют врачи общей практики, которые могут быть не знакомы с HPP. Кроме того, по мере расширения прямого доступа к физиотерапии и роста роли физиотерапевтов в клиническом обследовании и дифференциальной диагностике всё важнее распознавать возможные системные заболевания, требующие медицинского обследования.
- Физиотерапевтам важно помнить: привычные проявления со стороны опорно-двигательного аппарата не всегда вызваны привычными причинами.
- 13-летняя задержка постановки диагноза: Эта серия клинических случаев показывает, сколько времени может пройти до постановки диагноза гипофосфатазии (HPP) у взрослых с системной скелетно-мышечной болью.
- Распознавайте клинические признаки: Необъяснимая боль в нескольких областях тела, повторные переломы, остеоартроз с ранним началом, энтезопатия и аномалии зубов могут стать поводом для дополнительного обследования на HPP.
- Не ограничивайтесь областью боли: На симптомы пациента могут влиять несколько сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата, поэтому важно проводить более широкую клиническую оценку.
Ссылка
