Investigación
Músculo y tendón
20 de octubre de 2026
Exploración del tendón patológico a nivel molecular: Claves para clasificar las tendinopatías
Este estudio exploró la clasificación de las tendinopatías para orientar intervenciones de precisión e identificó tres subtipos moleculares (Hw, Iw, Ir) de la tendinopatía del manguito rotador. El subtipo rojo, altamente inflamatorio (Ir), presentó la peor función del hombro
Las inyecciones de corticoides quizá solo ayuden al subtipo Ir. En ratas, fueron perjudiciales en el modelo tipo Hw y no hubo grupo de control humano, así que esto es un indicio, no una prueba
La duración del dolor y de los síntomas no difirió entre subtipos, por lo que ninguna de las dos revela la biología subyacente del tendón
Introducción
La tendinopatía es una afección incapacitante que representa hasta el 30 % de las consultas musculoesqueléticas en atención primaria. La tendinopatía del manguito rotador supone una carga clínica considerable y suele afectar a la función del hombro y limitar las actividades laborales. La patología subyacente es compleja y heterogénea, e incluye alteraciones en la organización de las fibras de colágeno, la celularidad local y la estructura del tejido, así como metaplasia cartilaginosa, osificación, neovascularización e infiltración grasa.
Los resultados del tratamiento varían considerablemente entre pacientes, y el abordaje puede ir desde intervenciones conservadoras hasta la reparación quirúrgica. Los sistemas de clasificación actuales se basan principalmente en el inicio de los síntomas, la presentación clínica y el tamaño y la morfología de la rotura. Sin embargo, estos criterios tienen una capacidad limitada para explicar las diferencias en la respuesta al tratamiento o guiar decisiones terapéuticas específicas.
Por tanto, este estudio tuvo como objetivo caracterizar la tendinopatía del manguito rotador a nivel molecular, identificar las categorías patológicas de la tendinopatía y explorar sus posibles implicaciones para desarrollar estrategias de tratamiento más personalizadas.
Métodos
Los investigadores recogieron tendones del hombro afectados de 126 pacientes operados y, para compararlos, 28 tendones isquiotibiales sanos de pacientes sometidos a una operación de los ligamentos de la rodilla. Registraron la movilidad del hombro de cada paciente, las puntuaciones de dolor y función (mediante el Oxford Shoulder Score), las resonancias magnéticas y los análisis de sangre. También anotaron si, durante la operación, el tendón tenía un aspecto enrojecido e inflamado o blanco. También analizaron la actividad de miles de genes en cada tendón.
Mediante un programa informático que detecta patrones ocultos, los autores clasificaron los tendones afectados en dos grupos: uno con signos de falta de oxígeno y otro con signos de inflamación. Como la mayoría de los tendones rojos pertenecían al grupo de inflamación, dividieron ese grupo según la coloración del tendón. Así obtuvieron tres nuevas clasificaciones de tendinopatía: hipoxia (falta de oxígeno) con tendón blanco (Hw), inflamación con tendón blanco (Iw) e inflamación con tendón rojo (Ir). A continuación, los autores compararon los tres subtipos según la actividad génica, el tejido observado al microscopio, los hallazgos de resonancia magnética, los análisis de sangre y la función del hombro.
A continuación, buscaron modelos de lesión tendinosa en ratas que se parecieran a cada subtipo humano. Los investigadores observaron que la tendinopatía inducida por levofloxacino en ratas se parecía más al subtipo Ir, mientras que la tendinopatía inducida por colagenasa se parecía más al subtipo Hw. A continuación, administraron a ambos modelos de rata una inyección de corticoide o de suero salino y compararon la curación, la estructura del tendón y la capacidad para correr en cinta. Repitieron el experimento tras un procedimiento de reparación del tendón para imitar mejor la práctica clínica.
Por último, todos los pacientes del estudio recibieron una inyección de corticoides durante la cirugía. Los investigadores compararon la movilidad del hombro, el dolor y la función a los 6 y 24 meses entre las tres clasificaciones de tendinopatía.
Resultados
Identificación del subtipo
De los 126 tendones del manguito rotador afectados analizados, la rotura del supraespinoso medía, de media, 1,39 ± 0,94 cm de largo y 1,27 ± 0,58 cm de ancho, en comparación con 28 tendones isquiotibiales normales. Los datos de secuenciación de ARN mostraron una clara diferencia entre los tendones afectados y los normales. Tras el agrupamiento por consenso, los autores identificaron dos subtipos moleculares de tendón:
- Subtipo H: vías relacionadas con la hipoxia reguladas al alza.
- Subtipo I: aumento de la actividad de las vías relacionadas con la inflamación.
El color del tendón durante la artroscopia fue el rasgo clínico que mejor permitió diferenciarlos. De los tendones rojos e hiperémicos, el 94,7 % eran del subtipo I, mientras que el 73,5 % de los tendones blancos y no hiperémicos eran del subtipo H. Por tanto, los autores combinaron el perfil transcriptómico y el estado de hiperemia para establecer tres clasificaciones distintas de la tendinopatía:
- Hw: H con aspecto blanco (n = 36)
- Iw: I de apariencia blanca (n = 13)
- Ir: I con aspecto rojizo (n = 18)
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Características clínicas, hematológicas e histológicas
La edad, el sexo, la estatura, el peso y la evolución de la enfermedad no diferían entre los subtipos. Ir presentó la mayor proporción de hiperemia en el tendón y la membrana sinovial. Ir también presentó la peor función:
- Función: puntuación más baja en el Oxford Shoulder Score y peor anteflexión, abducción y rotación externa que en Hw. Sin embargo, el dolor (EVA) no difirió.
- Imagen: grado más alto de Goutallier, lo que indica una mayor infiltración grasa y, por consiguiente, un mayor daño estructural.
- Sangre: valores más altos de dímero D, TP e INR que en Hw, lo que podría sugerir un estado de hipercoagulabilidad o trombosis. Hw presentó valores más altos de albúmina, beta-hidroxibutirato y aminopeptidasa dipeptidil glicil-prolina que Ir. Hw también presentó valores más altos de fósforo que Iw, e Iw tuvo valores más altos de bilirrubina indirecta que Ir.
- Histología: Ir obtuvo la puntuación más alta en vascularización («venas»). Hw tenía un mayor contenido de GAG.
Mecanismos moleculares
Los análisis de variación de conjuntos de genes mostraron que la neovascularización estaba regulada a la baja en Hw y muy al alza en Ir. Por otro lado, Hw reguló al alza las vías de hipoxia, glucólisis y desarrollo de condrocitos y cartílago, por lo que se denominó subtipo atrófico hipóxico. Tanto Iw como Ir regularon al alza las vías inflamatorias, con una mayor regulación al alza en Ir. El subtipo Iw se denominó subtipo proliferativo inflamatorio intermedio, y el Ir, subtipo proliferativo inflamatorio alto.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Modelos animales
El modelo de rata con levofloxacino se asemejó al Ir humano, y el modelo con colagenasa, al Hw. Los glucocorticoides mejoraron la histología, el diámetro de las fibras de colágeno, el rendimiento en cinta rodante y los perfiles inflamatorios solo en el modelo con levofloxacino (similar a Ir). Fueron perjudiciales en el modelo con colagenasa (similar a Hw).
Datos clínicos sobre glucocorticoides
Tras la inyección intraoperatoria de glucocorticoides, los pacientes del subtipo Ir mejoraron más que los del subtipo Hw en flexión anterior y abducción, tanto a los 6 como a los 24 meses. También mejoraron más en el ítem «peinarse» del OSS a los 6 meses. Esto sugiere que los glucocorticoides son eficaces principalmente en el subtipo con alta inflamación (Ir).
Limitaciones
No había controles sanos del supraespinoso emparejados, y los modelos animales solo reproducen parcialmente los subtipos humanos. Hw representó el 53,7 % de los pacientes, lo que podría ayudar a explicar los resultados contradictorios sobre los glucocorticoides en estudios anteriores.
Preguntas y reflexiones
Los resultados sugieren que los pacientes clasificados en el subgrupo de tendinopatía Ir podrían experimentar una mayor mejoría tras una inyección de glucocorticoides. Al inicio, el subtipo Ir presentaba la peor función, con la puntuación OSS más baja y una anteflexión, abducción y rotación externa significativamente reducidas en comparación con Hw. Por tanto, esta presentación clínica podría apuntar a un subtipo muy inflamatorio e hiperémico, aunque probablemente no sea lo bastante específica como para clasificar a los pacientes por sí sola.
A nivel estructural, el tratamiento con glucocorticoides mostró efectos prometedores en el modelo animal, incluida la reducción de la actividad de las vías relacionadas con la inflamación. Estos hallazgos sugieren que los glucocorticoides podrían ser una opción de tratamiento para pacientes con un perfil de tendinopatía inflamatoria. Sin embargo, su eficacia clínica sigue siendo incierta. En este contexto, también pueden considerarse estrategias para controlar los síntomas, como modificar la actividad, evitar temporalmente las actividades que provocan síntomas y usar AINE cuando sea apropiado, según el cuadro clínico de cada paciente.
Curiosamente, la duración de la enfermedad no difirió significativamente entre los subgrupos, lo que sugiere que estos perfiles moleculares quizá no reflejen simplemente etapas sucesivas de la tendinopatía. La intensidad del dolor tampoco difirió significativamente entre los subtipos de clasificación de la tendinopatía Ir, Iw y Hw, lo que pone de relieve que la gravedad del dolor quizá no refleje directamente la patología tendinosa subyacente.
Una revisión sistemática publicada recientemente profundiza en los mecanismos que subyacen al dolor relacionado con la tendinopatía. Describe la contribución de la transducción de la carga mecánica, las interacciones periféricas entre los sistemas neuroinmunitario y vascular, y el sistema nervioso central (SNC). Estos mecanismos, que interactúan entre sí, pueden ayudar a explicar la variabilidad en las experiencias de dolor de los pacientes y respaldar nuevas investigaciones sobre si una clasificación más precisa de la tendinopatía podría ayudar a orientar un tratamiento individualizado.
Háblame de lo que es un "nerd
Como se describe en el apartado de métodos, los autores primero recopilaron datos basales de cada paciente: rango de movilidad del hombro, OSS, resonancia magnética, análisis de sangre, hallazgos artroscópicos y secuenciación de ARN del tendón, además de histología. El agrupamiento por consenso de los transcriptomas mediante NMF identificó dos subtipos moleculares: H (hipoxia) e I (inflamación). Al añadir el color del tendón observado durante la artroscopia, el subtipo I se dividió en Iw e Ir, lo que dio lugar a tres clasificaciones de tendinopatía: Hw, Iw e Ir.
Ahora examinamos las características transcriptómicas e histológicas de estos subtipos, empezando por la expresión génica diferencial. El mapa de calor (Fig. F) muestra la expresión relativa de los 100 genes más sobreexpresados de cada subtipo; el rojo indica una expresión más alta y el azul, más baja. Hw se caracteriza por genes de respuesta a la hipoxia, Iw por genes de contracción muscular e Ir por genes de la vía de las quimiocinas.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
En Hw, los genes de la vía HIF (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) aumentan su expresión, en consonancia con un cambio hacia el metabolismo anaeróbico, mientras que los genes relacionados con la angiogénesis (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) disminuyen su expresión, de ahí el término «atrofia por hipoxia». También aumenta la expresión de genes de biosíntesis de GAG, especialmente CHSY1 y CHPF (síntesis de condroitina). Esto concuerda con el mayor contenido de GAG observado en la tinción con safranina O, que los autores interpretan como un posible remodelado condrogénico.
En cambio, Iw e Ir muestran una mayor expresión de genes de quimiocinas (p. ej., CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), genes relacionados con la migración (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) y genes inmunitarios, incluidos componentes del receptor de células T (CD3D, CD3E, CD247, CD4) y moléculas de señalización (LCK, LCP2, BTK). Esto concuerda con una respuesta inmunitaria y una infiltración de células inmunitarias, más pronunciadas en Ir, que también muestra una mayor neovascularización.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Por último, el tratamiento con glucocorticoides redujo las firmas inflamatorias en el modelo de rata con levofloxacino, el más parecido a Ir en humanos. El mapa de calor muestra puntuaciones más bajas en las vías proinflamatorias (respuesta inflamatoria crónica, quimiotaxis de mastocitos y proliferación de linfocitos T y leucocitos) tras el tratamiento. No se observa una reducción comparable en el modelo de colagenasa, que se parece a Hw. L: modelo de levofloxacino; L-GCs: modelo de levofloxacino con glucocorticoides; C: modelo de colagenasa; C-GCs: modelo de colagenasa con glucocorticoides.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Mensajes para llevar a casa
- La tendinopatía no es una única enfermedad. El perfil transcriptómico y el color del tendón observado durante la artroscopia permitieron identificar tres subtipos del manguito rotador con una biología distinta: Hw (hipóxico atrófico), Iw (inflamatorio proliferativo intermedio) e Ir (inflamatorio proliferativo de alto grado).
- Ir es el fenotipo clínico más grave. Combina el mayor grado de inflamación y neovascularización con la peor función del hombro, el estadio de Goutallier más avanzado y un posible perfil sanguíneo hipercoagulable. La intensidad del dolor y la duración de la enfermedad no variaron entre las clasificaciones de tendinopatía, por lo que ninguna de las dos es un marcador fiable de la patología tendinosa subyacente.
- Los glucocorticoides podrían ayudar solo a algunos pacientes. En ratas, los glucocorticoides redujeron las firmas inflamatorias y mejoraron la estructura del tendón solo en el modelo tipo Ir, y fueron perjudiciales en el modelo tipo Hw. En pacientes, el grupo Ir mejoró más que el grupo Hw tras la inyección intraoperatoria. Como todos los pacientes recibieron la inyección y no hubo grupo de control, estos hallazgos son indicativos, pero no demuestran una eficacia específica según el subtipo.
- Implicación clínica. Un enfoque único para todos podría explicar los resultados contradictorios sobre los glucocorticoides en la literatura, ya que Hw representaba más de la mitad de la cohorte. El tratamiento guiado por subtipos es una línea prometedora, pero todavía se necesitan estudios prospectivos de validación y métodos prácticos y no invasivos para identificar los subtipos de clasificación de la tendinopatía.
Referencia
