Giriş

Tendinopati, birinci basamak sağlık hizmetlerindeki kas-iskelet sistemi başvurularının %30’una kadarını oluşturan, işlev kaybına yol açabilen bir durumdur. Rotator manşet tendinopatisi önemli bir klinik yük oluşturur; çoğu zaman omuz işlevini bozarak iş faaliyetlerini kısıtlar. Altta yatan patoloji karmaşık ve heterojendir; kollajen liflerinin organizasyonunda, bölgesel hücre yoğunluğunda ve doku yapısında değişikliklerin yanı sıra kıkırdak metaplazisi, ossifikasyon, neovaskülarizasyon ve yağ infiltrasyonunu içerir.

Tedavi sonuçları hastalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir; tedavi yaklaşımı konservatif müdahalelerden cerrahi onarıma kadar değişir. Mevcut sınıflandırma sistemleri öncelikle semptomların başlangıcına, klinik tabloya ve yırtığın boyutuna ve morfolojisine dayanır. Ancak bu ölçütler, tedaviye yanıt farklılıklarını açıklama veya hedefe yönelik tedavi kararlarına rehberlik etme konusunda sınırlı kalır.

Bu çalışma, rotator manşet tendinopatisini moleküler düzeyde karakterize etmeyi, tendinopatinin patolojik sınıflandırmalarını belirlemeyi ve bunların daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri açısından olası etkilerini araştırmayı amaçlamıştır.

Yöntemler

Araştırmacılar, ameliyat olan 126 hastadan hastalıklı omuz tendonları ve karşılaştırma için diz bağ ameliyatı geçiren hastalardan 28 sağlıklı hamstring tendonu topladı. Her hastanın omuz hareketlerini, ağrı ve işlev puanlarını (Oxford Omuz Skoru’nu kullanarak), MR görüntülerini ve kan testlerini kaydettiler. Ayrıca ameliyat sırasında tendonun kırmızı ve iltihaplı mı, yoksa beyaz mı göründüğünü not ettiler. Her tendondaki binlerce genin aktivitesini de incelediler.

Yazarlar, gizli örüntüleri bulan bir bilgisayar programı kullanarak hastalıklı tendonları iki gruba ayırdı: biri düşük oksijen belirtileri, diğeri inflamasyon belirtileri gösteren grup. Kırmızı tendonlar çoğunlukla inflamasyon grubunda yer aldığı için bu grubu tendon rengine göre ikiye ayırdılar. Böylece tendinopati için üç yeni sınıflandırma ortaya çıktı: beyaz tendonla birlikte düşük oksijen (hipoksi) (Hw), beyaz tendonla birlikte inflamasyon (Iw) ve kırmızı tendonla birlikte inflamasyon (Ir). Ardından yazarlar üç alt tipi gen aktivitesi, mikroskop altındaki doku bulguları, MR bulguları, kan testleri ve omuz fonksiyonu açısından karşılaştırdı.

Sonraki aşamada, insanlardaki her bir alt tipe benzeyen tendon hasarı sıçan modellerini araştırdılar. Araştırmacılar, sıçanlarda levofloksasinin yol açtığı tendinopatinin Ir alt tipine, kollajenazın yol açtığı tendinopatinin ise Hw alt tipine en çok benzediğini buldu. Ardından her iki sıçan modeline steroid veya serum fizyolojik enjeksiyonu yapıldı; araştırmacılar iyileşmeyi, tendon yapısını ve koşu bandında koşma becerisini karşılaştırdı. Klinik uygulamayı daha iyi taklit etmek için deney, tendon onarımı işleminden sonra tekrarlandı.

Son olarak, çalışmadaki hastaların tamamına ameliyat sırasında steroid enjeksiyonu uygulanmıştı. Araştırmacılar, üç tendinopati sınıflandırması arasında 6. ve 24. aylarda omuz hareketlerini, ağrıyı ve işlevi karşılaştırdı.

Sonuçlar

Alt tipin belirlenmesi

Analiz edilen 126 patolojik rotator manşet tendonundaki supraspinatus yırtığı ortalama 1,39 ± 0,94 cm uzunluğunda ve 1,27 ± 0,58 cm genişliğindeydi; karşılaştırma için 28 normal hamstring tendonu kullanıldı. RNA dizileme verileri, patolojik ve normal tendonlar arasında belirgin bir fark olduğunu gösterdi. Konsensüs kümelemesinin ardından yazarlar, tendonların iki moleküler alt tipini belirledi:

• Alt tip H: hipoksiyle ilişkili yolakların aktivasyonunda artış.
• Alt tip I: inflamasyonla ilişkili yolakların upregülasyonu.

Artroskopi sırasında tendon rengi, bunları en iyi ayırt eden klinik özellikti. Kırmızı, hiperemik tendonların %94,7’si Alt Tip I iken, beyaz, hiperemik olmayan tendonların %73,5’i Alt Tip H idi. Bu nedenle yazarlar, üç farklı tendinopati sınıflaması tanımlamak için transkriptomik profili ve hiperemi durumunu bir arada değerlendirdi:

• Hw: Beyaz görünümlü H (n = 36)
• Iw: Beyaz görünümlü I (n = 13)
• Ir: Kırmızı görünümlü I (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. ve diğerleri. Kişiselleştirilmiş tedavi için farklı tendinopati alt tiplerinin sınıflandırılması. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Kaynak: Tang ve ark., Nat Commun. (2024)

Klinik, kan ve histolojik bulgular

Alt tipler arasında yaş, cinsiyet, boy, kilo ve hastalık seyri açısından fark yoktu. Ir alt tipinde tendon ve sinovyumdaki hiperemi oranı en yüksekti. Fonksiyonel durumu da en kötü olan Ir alt tipiydi:

• Fonksiyon: en düşük Oxford Omuz Skoru ve Hw’ye kıyasla daha kötü antefleksiyon, abdüksiyon ve dış rotasyon. Ancak ağrı (VAS) açısından fark yoktu.
• Görüntüleme: Daha fazla yağ infiltrasyonuna ve dolayısıyla daha fazla yapısal hasara işaret eden en yüksek Goutallier evresi.
• Kan: Hw grubuna kıyasla D-dimer, PT ve INR daha yüksekti; bu durum hiperkoagülabiliteyi veya trombozu düşündürebilir. Hw grubunda albümin, beta-hidroksibütirat ve glisil-prolin dipeptidil aminopeptidaz düzeyleri Ir grubuna kıyasla daha yüksekti. Hw grubunda ayrıca fosfor düzeyi Iw grubuna kıyasla daha yüksekti; Iw grubunda ise indirekt bilirubin düzeyi Ir grubuna kıyasla daha yüksekti.
• Histoloji: Ir, vaskülarizasyon (“venler”) skorunda en yüksek değere sahipti. Hw’nin GAG içeriği daha yüksekti.

Moleküler mekanizmalar

Gen seti varyasyon analizleri, neovaskülarizasyonun Hw'de aşağı, Ir'de ise belirgin şekilde yukarı regüle edildiğini gösterdi. Öte yandan Hw, hipoksi, glikoliz, kondrosit gelişimi ve kıkırdak gelişimi yolaklarını yukarı regüle etti ve hipoksik atrofik alt tip olarak adlandırıldı. Iw ve Ir'nin her ikisi de inflamatuvar yolakları yukarı regüle etti; en yüksek artış Ir'de görüldü. Iw alt tipi, orta düzey inflamatuvar proliferatif alt tip; Ir ise yüksek düzey inflamatuvar proliferatif alt tip olarak adlandırıldı.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. ve diğerleri. Kişiselleştirilmiş tedavi için farklı tendinopati alt tiplerinin sınıflandırılması. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Kaynak: Tang ve ark., Nat Commun. (2024)

Hayvan modelleri

Levofloksasin sıçan modeli insanlardaki Ir’ye, kollajenaz modeli ise Hw’ye benziyordu. Glukokortikoidler histolojiyi, kollajen lif çapını, koşu bandı performansını ve inflamatuvar imzaları yalnızca levofloksasin (Ir benzeri) modelinde iyileştirdi. Kollajenaz (Hw benzeri) modelinde ise zararlıydılar.

Klinik glukokortikoid verileri

Ameliyat sırasında glukokortikoid enjeksiyonu yapılan Ir hastalarında, hem 6. hem de 24. ayda antefleksiyon ve abduksiyon daha fazla iyileşti. Ayrıca 6. ayda OSS’nin “saç tarama” maddesinde de daha fazla iyileşme görüldü. Bu bulgular, glukokortikoidlerin esas olarak inflamasyonun yüksek olduğu Ir alt tipinde etkili olduğunu düşündürüyor.

Sınırlamalar

Eşleştirilmiş sağlıklı supraspinatus kontrol grubu yoktu ve hayvan modelleri insan alt tiplerini yalnızca kısmen taklit ediyordu. Hw, hastaların %53,7’sini oluşturuyordu; bu da önceki literatürdeki glukokortikoid sonuçlarının çelişkili olmasını açıklamaya yardımcı olabilir.

Sorular ve Düşünceler

Sonuçlar, Ir tendinopati alt grubunda sınıflandırılan hastaların glukokortikoid enjeksiyonu sonrasında daha fazla iyileşme gösterebileceğini düşündürüyor. Başlangıçta Ir alt tipi en kötü fonksiyonel duruma sahipti; OSS puanı en düşüktü ve Hw’ye kıyasla öne fleksiyon, abdüksiyon ve dış rotasyon belirgin ölçüde azalmıştı. Bu klinik tablo, yüksek düzeyde inflamatuvar ve hiperemik bir alt tipe işaret ediyor olabilir; ancak hastaları tek başına sınıflandırmaya yetecek kadar özgül olması pek olası değildir.

Yapısal düzeyde, glukokortikoid tedavisi hayvan modelinde inflamasyonla ilişkili yolakların baskılanması da dâhil olmak üzere umut verici etkiler gösterdi. Bu bulgular, glukokortikoidlerin inflamatuvar tendinopati profiline sahip hastalar için potansiyel bir tedavi seçeneği olabileceğini düşündürüyor. Ancak klinik etkinlikleri belirsizliğini koruyor. Bu bağlamda, aktivite düzenlemesi, semptomları tetikleyen aktivitelerden geçici olarak kaçınma ve uygun durumlarda NSAİİ kullanımı gibi semptom yönetimi stratejileri de hastanın bireysel klinik tablosuna göre değerlendirilebilir.

İlginç bir şekilde, alt gruplar arasında hastalık süresi anlamlı ölçüde farklı değildi. Bu da söz konusu moleküler profillerin tendinopatinin ardışık evrelerini yalnızca yansıtmayabileceğini düşündürüyor. Ir, Iw ve Hw tendinopati sınıflandırma alt tipleri arasında ağrı şiddeti de anlamlı ölçüde farklı değildi. Bu bulgu, ağrının şiddetinin altta yatan tendon patolojisini doğrudan yansıtmayabileceğini gösteriyor.

Yakın zamanda yayımlanan sistematik bir derleme, tendinopatiye bağlı ağrının altında yatan mekanizmaları daha ayrıntılı inceliyor. Mekanik yük transdüksiyonunun, periferik nöroimmün-vasküler etkileşimlerin ve merkezi sinir sisteminin (MSS) katkılarını açıklıyor. Etkileşim hâlindeki bu mekanizmalar, hastaların ağrı deneyimlerindeki farklılıkları açıklamaya yardımcı olabilir. Ayrıca daha hassas bir tendinopati sınıflandırmasının kişiye özel tedaviye yön vermeye yardımcı olup olamayacağının daha fazla araştırılmasını destekleyebilir.

İnekçe konuş benimle.

Yöntemlerde açıklandığı üzere, yazarlar önce her hasta için başlangıç verilerini topladı: omuz eklem hareket açıklığı, OSS, MRG, kan testleri, artroskopik bulgular ve histolojiyle birlikte tendon RNA-seq verileri. Transkriptomların NMF konsensüs kümelemesi, H (hipoksi) ve I (inflamasyon) olmak üzere iki moleküler alt tip belirledi. Artroskopi sırasında tendon renginin de değerlendirilmesi, I alt tipini Iw ve Ir olarak ikiye ayırdı ve üç tendinopati sınıflandırması ortaya çıkardı: Hw, Iw ve Ir.

Şimdi bu alt tiplerin transkriptomik ve histolojik özelliklerini, diferansiyel gen ekspresyonundan başlayarak inceliyoruz. Isı haritası (Şekil F), her alt tipte ekspresyonu en çok artmış ilk 100 genin göreli ekspresyonunu gösteriyor; kırmızı daha yüksek, mavi ise daha düşük ekspresyonu ifade ediyor. Hw, hipoksi yanıt genleriyle; Iw, kas kasılması genleriyle; Ir ise kemokin yolağı genleriyle karakterizedir.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. ve diğerleri. Kişiselleştirilmiş tedavi için farklı tendinopati alt tiplerinin sınıflandırılması. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Kaynak: Tang ve ark., Nat Commun. (2024)

Hw'de HIF yolağı genlerinin (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) ekspresyonu artarken, anaerobik metabolizmaya yönelimle uyumlu olarak anjiyogenezle ilişkili genlerin (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) ekspresyonu azalır; bu nedenle bu durum “hipoksi atrofisi” olarak adlandırılır. GAG biyosentez genlerinin ekspresyonu da artar; özellikle CHSY1 ve CHPF (kondroitin sentezi). Bu bulgu, Safranin O boyamasında görülen daha yüksek GAG içeriğiyle uyumludur; yazarlar bunu olası kondrojenik yeniden şekillenme olarak yorumlamaktadır.

Buna karşılık, Iw ve Ir'de kemokin genlerinin (örn. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), göçle ilişkili genlerin (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) ve T hücresi reseptörü bileşenlerini (CD3D, CD3E, CD247, CD4) ve sinyal moleküllerini (LCK, LCP2, BTK) içeren bağışıklık genlerinin ekspresyonu artmıştır. Bu durum, en belirgin olarak Ir'de görülen bir bağışıklık yanıtı ve bağışıklık hücresi infiltrasyonuyla uyumludur; Ir'de ayrıca neovaskülarizasyonun arttığı görülür.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. ve diğerleri. Kişiselleştirilmiş tedavi için farklı tendinopati alt tiplerinin sınıflandırılması. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Kaynak: Tang ve ark., Nat Commun. (2024)

Son olarak, glukokortikoid tedavisi sıçan levofloksasin modelindeki inflamatuvar imzaları azalttı; bu model, insan Ir için en yakın eşleşmedir. Isı haritası, tedavi sonrasında proinflamatuvar yolaklardaki (kronik inflamatuvar yanıt, mast hücresi kemotaksisi, T hücresi ve lökosit proliferasyonu) skorların düştüğünü gösteriyor. Hw’ye benzeyen kollajenaz modelinde benzer bir azalma görülmüyor. L: levofloksasin modeli; L-GCs: glukokortikoid kullanılan levofloksasin modeli; C: kollajenaz modeli; C-GCs: glukokortikoid kullanılan kollajenaz modeli.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. ve diğerleri. Kişiselleştirilmiş tedavi için farklı tendinopati alt tiplerinin sınıflandırılması. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Kaynak: Tang ve ark., Nat Commun. (2024)

Eve götüren mesajlar

• Tendinopati tek bir hastalık değildir. Transkriptomik profilleme ve artroskopi sırasında tendon renginin değerlendirilmesi, biyolojik özellikleri farklı üç rotator manşet alt tipi belirledi: Hw (hipoksik atrofik), Iw (orta düzey inflamatuvar proliferatif) ve Ir (yüksek düzey inflamatuvar proliferatif).
• Ir, en şiddetli klinik fenotiptir. En yüksek inflamasyon ve neovaskülarizasyon düzeylerini en kötü omuz fonksiyonu, en yüksek Goutallier evresi ve olası hiperkoagülabl kan profiliyle bir arada gösterir. Tendinopati sınıflandırmaları arasında ağrı şiddeti ve hastalık süresi açısından fark yoktu; bu nedenle ikisi de altta yatan tendon patolojisinin güvenilir bir göstergesi değildir.
• Glukokortikoidler yalnızca bazı hastalara fayda sağlayabilir. Sıçanlarda glukokortikoidler, inflamatuvar belirteçleri azalttı ve tendon yapısını yalnızca Ir benzeri modelde iyileştirdi; Hw benzeri modelde ise zararlı oldu. Hastalarda, intraoperatif enjeksiyon sonrası Ir grubundakiler Hw grubundakilerden daha fazla iyileşme gösterdi. Tüm hastalara enjeksiyon yapıldığı ve bir kontrol grubu bulunmadığı için bu bulgular, alt tipe özgü etkinliği kanıtlamaktan ziyade bu yönde bir işaret sunuyor.
• Klinik çıkarım. Herkese aynı şekilde uygulanan bir yaklaşım, literatürde glukokortikoidlerle ilgili çelişkili sonuçları açıklayabilir; çünkü kohortun yarısından fazlasını Hw oluşturuyordu. Alt tipe göre yönlendirilen tedavi umut vadeden bir yaklaşım; ancak prospektif doğrulama çalışmalarına ve tendinopati sınıflandırmasının alt tiplerini belirlemeye yönelik pratik, invaziv olmayan yöntemlere hâlâ ihtiyaç var.

Tendinopatiler hakkında daha fazla şey öğrenmek mi istiyorsun? Tendonlar konusunda dünyaca tanınan uzman Jill Cook'un konuk olduğu bu Physiotutors podcast'ine göz at.

Referans

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. ve diğerleri. Kişiye özel tedavi yaklaşımları için farklı tendinopati alt tiplerinin sınıflandırılması. Nat Commun 15, 9460 (2024).