Giriş

Omuz ve boyun bölgeleri yakından ilişkilidir; bu nedenle, iki eklem boyunca çok modlu bir yaklaşım oluşturmak için değerlendirmelerin yerel disfonksiyonları taraması önerilir. Subakromiyal Ağrı Sendromu (SAPS), travmatik olmayan ve özgül olmayan kökenli omuz sorunları için kullanılan bir tanımlayıcıdır; tipik olarak üstten (baş üstü) hareketler sırasında rahatsızlık şeklinde ortaya çıkar. Bu terminoloji, geleneksel mekanik sıkışma teorilerinden uzaklaşır; bunun yerine duyusal işleme, lokal doku kapasitesi ve motor paternler gibi daha geniş faktörlere odaklanır. 

Pratikte fizyoterapistler çoğu zaman omuzun lokal faktörlerine odaklanır: rotator cuff yüklenmesi, skapular kontrol, posterior kapsül sertliği, ağrısız eklem hareket açıklığı ve kademeli güçlendirme. Buna karşın bu çalışma, daha geniş bir klinik sorudan yola çıkıyor: SAPS’li kişilerle çalışırken servikal omurgayı da dikkate almalı mıyız? Yazarlar, servikal bölge ile omuz bölgesinin hem biyomekanik hem de nörofizyolojik yollar üzerinden birbirine bağlı olabileceğini savunuyor. Omuz disfonksiyonu ile boyunla ilgili fonksiyon kısıtlılığının birlikte görülebildiğine işaret eden önceki kanıtları anlatıyorlar; ayrıca servikotorasik manuel terapinin bazen ağrıda, eklem hareket açıklığında ve fonksiyonda iyileşmelerle ilişkilendirildiğini belirtiyorlar. Ancak literatür tutarlı değil. Bazı çalışmalar servikal ya da torasik manuel terapinin eklenmesini destekliyor; diğerleri ise belirgin bir ek fayda gösteremiyor. Bulgular ilişkisel kalıyor ve tutarsızlığını koruyor. Ayrıca, yalnızca ağrı ve fonksiyon yerine sonuç olarak duyusal işleme sürecine bakan çok çalışma yok. Bu nedenle bu çalışma, konuyu birincil sonuç ölçütü olarak ele almayı amaçladı.

Bu önemli, çünkü kronik omuz ağrısı; ağrı işlenmesinde değişiklikler, basınç ağrı eşiğinde düşüş, dokunma ile ilgili hassasiyet bozulmaları ve periferik ya da santral duyarlanmaya uyumlu bulgular içerebilir. Bu yüzden mevcut çalışma gerekliydi; sadece şunu sormakla kalmadı: “Servikal mobilizasyon omuz ağrısını azaltır mı?” Ayrıca servikal mobilizasyonun omuz çevresindeki duyusal işleme üzerinde bir etki oluşturup oluşturmayabileceğini de sorguladı.

Yöntemler

Çalışmanın ana amacı, konvansiyonel fizyoterapiye servikal mobilizasyon ve omuz mobilizasyonu eklemenin, SAPS’li kişilerde duyu sonuçlarını, ağrıyı, eklem hareket açıklığını, ağrısız hareket açıklığını ve fonksiyonu iyileştirip iyileştirmediğini incelemekti. SAPS tanısı almış yetişkin katılımcıları içeren üç kollu randomize kontrollü bir çalışma düzenlendi. 

Katılımcılar, en az 3 aydır omuz ağrısı olan, VAS ağrı skoru en az 4/10 olan ve önceki 6 ay içinde omuza yönelik tedavi almamış olan kişiler arasından seçildi. Şu durumları olanlar dışlandı: daha önce omuz, servikal veya torasik cerrahi öyküsü, donuk omuz, omuz instabilitesi, tam kat rotator manşet yırtığı, sistemik romatolojik veya nörolojik hastalık, üst ekstremite kırığı veya tanılı skolyoz.

SAPS tanısı bir fizyoterapist tarafından klinik olarak kondu ve gerektiğinde MRG veya röntgen gibi görüntüleme yöntemleriyle desteklendi. Dâhil edilmeden önce, katılımcılar aşağıdaki klinik testlerden oluşan bir küme kullanılarak yeniden değerlendirildi: Neer, Hawkins–Kennedy, Jobe ve ağrılı ark testleri.

Katılımcılar üç eşit gruba ayrıldı:

1. Geleneksel tedavi grubu
2. Konvansiyonel tedavi + omuz mobilizasyonu grubu
3. Konvansiyonel tedavi + omuz mobilizasyonu + servikal mobilizasyon grubu

Üç çalışma kolunun her birinde toplam 15 terapi seansı uygulandı; seanslar, üç haftalık süre boyunca haftada beş kez planlandı.

Geleneksel tedavisıcak paketlerle ısı uygulamayı, terapötik ultrasonu, TENS’i ve egzersizi içeriyordu. TENS, kas kasılması olmadan; 80–100 Hz’de, 100 µs atım süresiyle, duyusal düzey şiddetinde 20 dakika uygulandı. Elektrotlar ağrılı omuz çevresine yerleştirildi. Ultrason, subakromiyal bölge üzerinde 1 MHz’de, 1,0–1,5 W/cm²’de, sürekli modda 5 dakika süreyle uygulandı.

Egzersiz programı esnetme ve güçlendirmeyi içeriyordu. Esnetme; duvara karşı omuz elevasyonunda 90° ve 135°’de pektoralis esnetmesini ve posterior kapsül esnetmesini içeriyordu. Bunlar, her bir esnetme 15 saniye tutulacak şekilde 5 tekrar x 1 set olarak uygulandı. Güçlendirme; dirençli iç ve dış rotasyonu, 90° dirsek fleksiyonu ve tam dirsek ekstansiyonunda skapular retraksiyonu ve “full can” pozisyonunda skapular planda elevasyonu içeriyordu. Güçlendirme, 10 tekrar x 3 set şeklinde uygulandı. Direnç, 10 tekrar maksimumuna göre kırmızı veya yeşil TheraBand ve 0,5–2,5 kg dambıllar kullanılarak kişiselleştirildi. Önemli olarak, 3 haftalık müdahale boyunca direnç sabit tutuldu.

Omuz mobilizasyon grubu yukarıdakine ek olarak Maitland Grade III glenohumeral mobilizasyonları da, konvansiyonel tedaviye ek olarak aldı. Teknikler arasında lateral distraksiyon, anterior-posterior glide ve inferior glideler yer aldı. Mobilizasyonlar, her biri 1–2 saniye süren 30 salınım olacak şekilde, her set için; toplam 3 set halinde uygulandı.

servikal mobilizasyon grubu yukarıdakilerin hepsini aldı; ayrıca servikal mobilizasyon da uygulandı. Servikal teknikler traksiyon, lateral fleksiyon, anteroposterior kaydırma ve lateral kaydırmayı içeriyordu; bunlar ayrıca Grade III aralığında da uygulandı. Yine doz, set başına 30 salınım, salınım başına 1–2 saniye olmak üzere 3 setti.

Tüm manuel terapi, 7 yıllık klinik tecrübeye sahip aynı fizyoterapist tarafından uygulandı.

Sonuç ölçütleri

Son müdahaleden önce ve sonra değerlendirmeler yapıldı. Duyusal sonuçlar birincil sonuç ölçütleri olarak seçildi ve şunları içerdi: 

• Basınç ağrı eşiği (PPT); 1 cm²’lik kauçuk prob kullanılarak elde taşınır bir dinamometre ile ölçüldü. Ölçümler üst trapez, supraspinatus ve orta deltoid üzerinde alındı. Katılımcı ilk kez ağrı bildirdiği ana kadar basınç uygulandı. Her bölge üç kez test edildi ve ortalama değer kullanıldı.
• Dokunsal his, C5, C6 ve C7 omuz dermatomal bölgeleri üzerinde iki noktalı ayırt etme testi ile ölçüldü. Yazarlar, yükselen bir yöntem kullanarak ön, orta ve arka omuz bölgelerini test etti; başlangıç mesafesi 0 mm idi ve katılımcı iki ayrı noktayı bildirmeye kadar aradaki mesafe 2–3 mm artırıldı. Daha düşük iki noktalı ayırt etme değerleri, daha iyi dokunsal duyarlılığa işaret eder. Örneğin, aralarında 3 mm ayırımı değerlendirirken iki ayrı noktayı hissedebilen birinin dokunsal duyarlılığı, 6 mm ayırımda iki farklı noktayı hissedebilen birine göre daha iyidir.

Sekonder sonuç ölçütleri şunlardı:

• Önceki hafta boyunca aktif omuz hareketleri sırasında yaşanan en şiddetli omuz ağrısı için VAS kullanılarak ölçülen ağrı şiddeti.
• Ağrısız ROM, aktif omuz abdüksiyonu sırasında ölçüldü. Katılımcılar, ağrı ilk kez ortaya çıkana kadar kolu kaldırdı; ardından azami kullanılabilir açıklığa kadar devam etti ve ağrılı aralığın ne zaman bittiğini bildirdi. Ağrı başlangıcı ile ağrı kesilmesi arasındaki açısal fark kaydedildi.
• Aktif omuz eklem hareket açıklığı, fleksiyon, ekstansiyon, abduksiyon, adduksiyon, internal rotasyon ve eksternal rotasyon için bir goniyometre ile ölçüldü.
• Fonksiyon, Türkiye DASH anketi kullanılarak ölçüldü; engellilik/semptom skoru ve isteğe bağlı spor/müzik ile iş modülleri dahil edildi.

Sonuçlar

RCT’ye 27 ile 65 yaşları arasındaki kırk beş katılımcı dahil edildi ve 3 müdahale kolu arasında randomize edildi. Başlangıçta tanımlayıcı istatistikler grupların eşit olduğunu gösterdi. 

Karma yöntemli ANOVA, başlangıçta gruplar arasında ağrı ve ağrısız eklem hareket açıklığı açısından anlamlı farklar olmadığını gösterdi. Ağrı ve ağrısız eklem hareket açıklığı için zamana bağlı anlamlı bir ana etki tüm gruplarda görüldü; bu da tüm grupların 3 hafta boyunca iyileştiği anlamına geliyor. 

Ağrı ve ağrısız hareket açıklığı için zamana göre anlamlı bir grup etkileşimi etkisi görüldü. Post-hoc Bonferroni düzeltmeli karşılaştırmalar, servikal mobilizasyon grubu ile diğer iki grup arasında kıyaslandığında, anlamlı olarak daha yüksek ağrı ve ağrısız hareket açıklığı iyileşmeleri olduğunu gösterdi.

Birincil sonuç analizi, başlangıçta tüm grupların tüm ölçüm noktalarında PPT ve dokunma duyusu açısından birbirleriyle karşılaştırılabilir olduğunu gösterdi. Tüm gruplarda, tüm dokunma duyusu ve PPT ölçümleri için zamanın anlamlı bir ana etkisi görüldü. Bu nedenle tüm gruplar 3 hafta boyunca gelişme gösterdi. Servikal mobilizasyon grubunda, üst trapez PPT’si ve anterior omuz dokunma duyusu için anlamlı bir grup x zaman etkileşimi etkisi gözlendi. 

Başlangıç grupları arasında eklem hareket açıklığı açısından fark görülmedi. Benzer şekilde, tüm yönlerde ve tüm gruplar boyunca zaman için anlamlı bir ana etki gözlendi. Gruplar ile zaman etkileşimi açısından anlamlı bir etki gözlenmedi. Tedavi sonrası eksternal rotasyon için anlamlı bir grup etkisi gözlendi; yazarlar, konvansiyonel grubun omuz ve servikal mobilizasyon gruplarına kıyasla daha düşük değerler gösterdiğini rapor etti. 

DASH fonksiyonel sonuçları başlangıç düzeyinde gruplar arasında farklı değildi. Tüm gruplarda zamana bağlı anlamlı bir ana etki gözlendi. Engellilik/semptom alt alanı için anlamlı bir grup x zaman etkileşimi bulundu. Son test (post-hoc) Bonferroni düzeltmeli karşılaştırmalar, omuz mobilizasyonu ve servikal mobilizasyon gruplarının konvansiyonel tedavi grubuna kıyasla anlamlı düzeyde daha fazla iyileşme gösterdiğini ortaya koydu. 

Sorular ve düşünceler

Yazarların ikincil sonuçları ilk olarak neden tanımladığını sorgulayabiliriz. Muhtemelen ağrı ve ağrısız ROM ile başlamışlardır; çünkü bu sonuçlar klinik açıdan daha sezgisel ve daha anlaşılır bulgular üretmektedir. Buna rağmen, duyusal sonuçlar birincil sonuçlar olarak belirtilmişti. Metodolojik olarak bu ideal değil: Birincil sonuçlar genellikle önce sunulmalıdır; çünkü çalışmanın hipotezini ve örneklem büyüklüğünü temel alırlar. Bu önemlidir; çünkü duyusal bulgular genel olarak olumlu olmak yerine seçiciydi: servikal mobilizasyon, yalnızca üst trapez kası basınç ağrı eşiği ve anterior omuz dokunsal duyusu açısından üstündü; tüm duyusal bölgeler boyunca değil. Dolayısıyla sıralama, sonuçların birincil sonuçlarla başlatılması durumuna kıyasla müdahalenin daha ikna edici görünmesine yol açabilir.

Üst trapez kası ile supraspinatus kası arasındaki PPT’yi (ağrı eşiği basıncı) yazarların nasıl ayırdığını okurken, ikisi de birbirinin üzerine biniyorsa bunun nasıl netleştirildiğini merak ettim. Maalesef makale, üst trapez ile supraspinatusun PPT bölgelerini anatomik olarak nasıl ayırdıklarını açık şekilde anlatmıyor. Ayrıca akromiondan, skapular spinadan, klavikuladan tam olarak ne kadar mesafe gibi landmarking (anatomik referanslama) ayrıntıları da yok; yine yüzeydeki üst trapez ile daha derindeki supraspinatus bölgesi arasındaki örtüşmeyi nasıl önlediklerine dair bilgi de bulunmuyor. Klinik açıdan önemli; çünkü üst trapez, supraspinatus fossasının bir kısmının üzerini kaplıyor ve PPT değerlendirmesi anatomik olarak katı bir anlamda kas-spesifik değil. Supraspinatus bölgesi üzerine uygulanan basınç yine de ciltte, fasyada, üst trapez liflerinde, supraspinatusun kendisinde, periostta ya da diğer lokal dokularda uyarı oluşturabilir. Dolayısıyla çalışmanın supraspinatus PPT ölçümü muhtemelen supraspinatus alanı üzerinde bölgesel basınca bağlı ağrı duyarlılığı olarak daha iyi yorumlanmalı; izole şekilde sadece supraspinatus kasının hassasiyetini ölçen bir değer gibi değil.

Neden, 2 nokta diskriminasyonu ile ölçülen dokunsal hissiyat bir sonuç ölçütüydü? İki nokta diskriminasyonu, bir kişinin cilt üzerindeki iki ayrı dokunsal uyaranı ne kadar iyi ayırt edebildiğini ölçer. Daha zayıf diskriminasyon çoğu zaman değiştirilmiş dokunsal hassasiyetin bir işareti olarak yorumlanır ve muhtemelen kalıcı ağrı durumlarında sensörimotor veya kortikal işlemede değişikliklere işaret eder. Yazarlar, kronik SAPS’in yalnızca lokal omuz dokusunda irritasyondan ibaret olmayıp periferik ve santral sensitizasyon bileşenleri de içerebileceğini ileri sürdü; özellikle de bu durum sonuç ölçütü olarak nadiren değerlendirildiği için. Önemli bir uyarı şudur: iki nokta diskriminasyonu, santral sensitizasyonu ya da kortikal reorganizasyonu doğrudan kanıtlamaz. Bu, dolaylı bir klinik duyusal ölçümdür ve bu çalışmada test yöntemi, dikkat, beklenti ve ölçüm değişkenliğinden etkilenmiş olabilir. 

Gruplar arasında toplam tedavi süresi açısından bir fark olup olmadığını da sorgulayabiliriz. Makalede gruplar için toplam tedavi süresi açıkça raporlanmamış olsa da, bunun gerçekleşmiş olduğuna neredeyse kesin gözüyle bakılır. Tüm gruplar aynı konvansiyonel paketi aldı: hot pack (sıcak uygulama), TENS, ultrason ve egzersiz. Daha sonra omuz mobilizasyonu grubu, ek olarak glenohumeral mobilizasyonlar aldı. Servikal mobilizasyon grubu ise konvansiyonel tedaviye ek olarak omuz mobilizasyonu ve servikal mobilizasyon aldı. Bu önemli bir sınırlılık olabilir; çünkü çalışma, ek faydanın servikal mobilizasyona özel olarak mı geldiğini, yoksa daha fazla toplam tedavi süresinden mi, daha fazla terapist temasından mı, daha yüksek beklenti/bağlama (kontekst) etkilerinden mi ya da sadece daha yüksek bir manuel terapi dozundan mı kaynaklandığını belirtmiyor. Daha temiz bir tasarım, zamanla eşleştirilmiş bir karşılaştırma içermeliydi; örneğin sham (sahte) servikal mobilizasyon ya da eşit süreli başka bir spesifik olmayan manuel müdahale.

Bir diğer ilgili soru da, çalışma dönemi boyunca egzersizlerde direnci neden ilerletmedikleridir. Aklıma gelen en olası neden standartizasyon. Egzersiz dozunu gruplar arasında benzer ve kontrollü tutarak, yazarların gruplar arası herhangi bir fark ortaya çıkarsa bunun standartizasyon sayesinde daha inandırıcı biçimde ek mobilizasyon bileşenlerine atfedilmesini istediklerini varsayıyorum; farklı bir egzersiz yükü ilerletmesinden ziyade. Bununla birlikte, klinik açıdan bu bir sınırlılık. 15 seanslık, progresyonsuz bir güçlendirme programı, pratikte birçok fizyoterapistin subakromiyal ağrıyı yönetme şekli değildir. Bu durum deneyi deneysel olarak daha “temiz” yapmış olabilir; ama aynı zamanda egzersiz bileşenini yetersiz dozlamış da olabilir. Bu da, ek manuel terapi etkilerini; iyi ilerletilmiş bir yükleme programına kıyasla olduğundan daha cazip gösteriyor gibi yapabilir.

Klinik açıdan bakıldığında, geleneksel tedavi paketi karma bir karşılaştırıcıydı: egzersiz bileşeni SAPS rehabilitasyonu açısından anlamlıydı; ancak sıcak paket, TENS ve ultrasonun temel tedavi unsurları olarak kullanılması, çekirdek bileşenler arasında en güncel uygulamayı yansıtmıyor olabilir. Ayrıca güçlendirme programı, 3 hafta boyunca kademeli olarak ilerletilmemişti; bu standardizasyonu artırır, fakat omuz rehabilitasyonunu fizyoterapistlerin normalde nasıl ilerlettiklerini olduğundan daha az yansıtıyor. Dolayısıyla, mobilizasyon grupları geleneksel tedaviyi geçtiğinde bu durum kısmen, nispeten pasif ve progresyonsuz bir başlangıç programına kıyasla eklenen el ile yapılan bakımın etkisini yansıtıyor olabilir; bu, omuz ya da servikal mobilizasyonun, optimize edilmiş ve ilerlemeye dayalı egzersiz temelli bir yaklaşıma ek olarak aynı faydayı sağlayacağını kesin olarak gösterdiği anlamına gelmeyebilir.

İnekçe konuş benimle.

PPT değerlendirmesi elde taşınır bir dinamometre ile yapıldı; bu gerçekten geçerli bir ölçüm mü? Dikkat etmeden, bunu özel bir basınç algometresiyle birebir eşdeğer kabul etmem. Elde taşınır dinamometre kuvvet ölçebilir; ancak PPT testi aynı zamanda prob (uç) boyutuna, basınç uygulama hızına, değerlendirmeyi yapan kişinin kontrolüne, anatomik işaretlemeye, katılımcı bilgilendirmesine ve değerlendirici-içi (intra-rater) güvenirliğe oldukça fazla bağlıdır. Yazarlar değerlendirici-içi güvenirliği doğrudan test etmemiş ve ayrıntılı işaretleme (landmarking) bilgisi sunmamış. Dolayısıyla ölçüm büyük ihtimalle bölgesel basınç hassasiyetini gösteren bir ölçüt olarak kabul edilebilir; ancak çok yüksek hassasiyetli ya da kas-spesifik bir değerlendirme olarak uygun değildir. Geniş çaplı (keşif amaçlı) PPT değerlendirmesi için yeterince geçerli olabilir; fakat çalışmaya özgü güvenirlik testi yapılmaması ve ayrıntılı alan standardizasyonunun eksikliği, duyusal bulgulara olan güveni zayıflatıyor.

Çalışmadan ayrılan katılımcılar yenileriyle değiştirildi; ancak bu durum yaygın uygulamayı yansıtmıyor. Çalışma sırasında beş katılımcı çekildi, ancak grup büyüklüğünü ve dengeyi korumak için uygun yeni kişilerle değiştirildiler. Bu klinik açıdan pratiktir, fakat metodolojik olarak önemlidir; çünkü katı bir “intention-to-treat” yaklaşımından sapma vardır. Onların yerine geçecek katılımcılar eklemek, yazarların grupların eşit büyüklüklerini korumasına yardımcı oldu; ancak randomizasyonu korumak ve pragmatik tedavi etkilerini tahmin etmek açısından intention-to-treat analiz kadar geçerli değildir. Bu, eksik verilerin yerine değer koyma (imputation) anlamında “istatistiksel yerine koyma” değildir; daha çok, attrisyon sonrası yerine geçecek katılımcıların işe alınması gibidir. Bu da seçim yanlılığına yol açabilir ve önemli bir sınırlama olarak ele alınmalıdır.

Yazarlar ise esas olarak zaman içindeki değişimleri raporlamak için karma tasarımlı ANOVA kullanarak gruplar arası uygun farklılıkları tercih etti. Bu, servikal mobilizasyonun ağrı, ağrısız ROM, üst trapez kası basınç ağrı eşiği ve anterior omzun dokunsal duyusunda daha fazla iyileşme sağladığını gösterdi. Yine de yorum bazen tüm grupların iyileşmiş olmasına fazla dayanıyordu; bu ise üstünlüğü kanıtlamaz. Ayrıca, zaman içinde gerçek değişim gruplar arasında farklı olmasa da dış rotasyon ROM gibi bazı post-tedavi farklılıklarını da vurguluyorlar. DASH açısından ise iki mobilizasyon grubu, konvansiyonel tedaviden daha fazla iyileşti; ancak servikal mobilizasyon, omuz mobilizasyonuna üstün değildi. Bu yüzden servikal’e özgü çıkarımlar, grup × zaman etkileşimi açısından anlamlı olan sonuçlarla sınırlı kalmalı.

Eve götüren mesajlar

• Küresel düzeyde iyileşme, üstünlüğün kanıtı değildir. Her iki gruba da aktif tedavi uygulandığı için klinik açıdan önemli soru, her grubun başlangıçtan itibaren iyileşip iyileşmediği değil; bir grubun diğerine kıyasla daha fazla ilerleme gösterip göstermediğidir.
• Servikal mobilizasyon, yalnızca seçilmiş sonuçlar için kısa vadeli üstünlük gösterdi. Servikal grup ağrı, ağrısız abdüksiyon, üst trapez PPT ve anterior omuz iki noktalı diskriminasyonda daha fazla iyileşti; ancak tüm ROM, duyu veya fonksiyonel ölçümler boyunca tutarlı değildi.
• Mobilizasyonun genel olarak etkisi daha belirgin şekilde arttı; özellikle servikal mobilizasyon değil. DASH engellilik/semptom skorları, konvansiyonel tedaviye kıyasla her iki mobilizasyon grubunda da daha fazla iyileşti; ancak servikal mobilizasyon, omuz mobilizasyonuna göre net biçimde daha iyi değildi.
• Sonuçlar temkinli kalmalı; çünkü çalışma tasarımı zaman açısından eşleştirilmedi ve sıkı bir niyetle tedavi (intention-to-treat) analizi kullanılmadı. Siyatik boyun grubu daha fazla toplam ellerle uygulanan tedavi aldı ve çalışmadan ayrılan katılımcılar yerine yenileri dahil edildi; bu nedenle sağlanan ek fayda, spesifik bir servikal mobilizasyon etkisinden ziyade kısmen tedavi dozu, terapist ile temas miktarı, bağlamsal etkiler veya seçim yanlılığıyla ilişkili olabilir.

Referans

Uzer O, Isintas M. Omuz mobilizasyonuna servikal mobilizasyon eklemek subakromiyal sıkışma sendromunda ağrı, duyu ve fonksiyonu iyileştirir mi? Üç kollu randomize kontrollü bir çalışma. BMC Kas-İskelet Hastalıkları. 2026 Haziran 2. doi: 10.1186/s12891-026-10000-1. Yayın öncesi baskı (Epub ahead of print). PMID: 42231228.