Introduksjon

Tendinopati er en invalidiserende tilstand og står for opptil 30 % av konsultasjonene for muskel- og skjelettplager i primærhelsetjenesten. Tendinopati i rotatorcuffen utgjør en betydelig klinisk belastning. Den svekker ofte skulderfunksjonen og begrenser arbeidsrelaterte aktiviteter. Den underliggende patologien er kompleks og sammensatt, og omfatter endringer i kollagenfibrenes organisering, den lokale cellulariteten og vevsstrukturen, samt bruskmetaplasi, ossifikasjon, nydannelse av blodkar og fettinfiltrasjon.

Behandlingsresultatene varierer betydelig mellom pasienter, og behandlingen spenner fra konservative tiltak til kirurgisk reparasjon. Dagens klassifikasjonssystemer baserer seg hovedsakelig på symptomdebut, klinisk bilde og riftenes størrelse og morfologi. Disse kriteriene har imidlertid begrenset evne til å forklare forskjeller i behandlingsrespons eller gi grunnlag for målrettede behandlingsvalg.

Studien hadde derfor som mål å karakterisere tendinopati i rotatorcuffen på molekylært nivå, identifisere patologiske klassifikasjoner av tendinopati og undersøke hvilken betydning disse kan ha for mer persontilpassede behandlingsstrategier.

Metoder

Forskerne samlet inn syke skuldersener fra 126 pasienter som ble operert, samt 28 friske hamstringsener fra pasienter som gjennomgikk en operasjon av kneets leddbånd, til sammenligning. De registrerte hver pasients skulderbevegelighet, smerte- og funksjonsskårer (målt med Oxford Shoulder Score), MR-bilder og blodprøver. De noterte også om senen så rød og betent eller hvit ut under operasjonen. De undersøkte også aktiviteten til tusenvis av gener i hver sene.

Ved hjelp av et dataprogram som finner skjulte mønstre, delte forfatterne de syke senene inn i to grupper: én med tegn på lavt oksygennivå og én med tegn på betennelse. Siden røde sener stort sett havnet i betennelsesgruppen, delte de denne gruppen inn etter senefarge. Dette ga tre nye klassifiseringer av tendinopati: lavt oksygennivå (hypoksi) med en hvit sene (Hw), betennelse med en hvit sene (Iw) og betennelse med en rød sene (Ir). Deretter sammenlignet forfatterne de tre undertypene ved å undersøke genaktivitet, vev under mikroskop, MR-funn, blodprøver og skulderfunksjon.

Deretter lette de etter rottemodeller for seneskader som lignet på hver av undertypene hos mennesker. Forskerne fant at levofloksacinindusert tendinopati hos rotter lignet mest på Ir-undertypen, mens kollagenaseindusert tendinopati lignet mest på Hw-undertypen. Rottene i begge modellene fikk deretter enten en steroidinjeksjon eller en saltvannsinjeksjon. Forskerne sammenlignet tilheling, senestruktur og løpeevne på tredemølle. Eksperimentet ble gjentatt etter et inngrep for å reparere senen, for å etterligne klinisk praksis bedre.

Til slutt hadde alle pasientene i studien fått en steroidinjeksjon under operasjonen. Forskerne sammenlignet skulderbevegelighet, smerte og funksjon etter 6 og 24 måneder mellom de tre klassifiseringene av tendinopati.

Resultater

Identifisering av undertype

Av de 126 patologiske senene i rotatormansjetten som ble analysert, var den gjennomsnittlige supraspinatusrupturen 1,39 ± 0,94 cm lang og 1,27 ± 0,58 cm bred, sammenlignet med 28 normale hamstringsener. RNA-sekvenseringsdata viste et tydelig skille mellom patologiske og normale sener. Etter konsensusbasert klyngeanalyse fant forfatterne to molekylære undertyper av sener:

• Undertype H: oppregulerte hypoksirelaterte signalveier.
• SubType I: oppregulerte inflammasjonsrelaterte signalveier.

Senenes farge ved artroskopi var det kliniske kjennetegnet som best skilte dem fra hverandre. Av de røde, hyperemiske senene var 94,7 % subtype I, mens 73,5 % av de hvite, ikke-hyperemiske senene var subtype H. Forfatterne kombinerte derfor transkriptomprofil og hyperemistatus for å definere tre ulike klassifiseringer av tendinopati:

• Hw: H med hvitt utseende (n = 36)
• Iw: I med hvitt utseende (n = 13)
• Ir: I med rødt utseende (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassifisering av ulike undertyper av tendinopati for persontilpasset behandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Fra: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Kliniske, hematologiske og histologiske funn

Alder, kjønn, høyde, vekt og sykdomsforløp var ikke forskjellig mellom undertypene. Ir hadde størst andel med hyperemi i senen og synovialmembranen. Ir hadde også dårligst funksjon:

• Funksjon: lavest Oxford Shoulder Score og dårligere antefleksjon, abduksjon og utadrotasjon enn Hw. Det var imidlertid ingen forskjell i smerte (VAS).
• Bildediagnostikk: høyeste Goutallier-grad, som indikerer større fettinfiltrasjon og dermed mer strukturell skade.
• Blod: høyere D-dimer, PT og INR enn Hw, noe som kan tyde på en hyperkoagulerbar tilstand eller trombose. Hw hadde høyere albumin, beta-hydroksybutyrat og glycyl-prolin-dipeptidyl-aminopeptidase enn Ir. Hw hadde også høyere fosfor enn Iw, og Iw hadde høyere indirekte bilirubin enn Ir.
• Histologi: Ir hadde høyest skår for vaskularisering («vener»). Hw hadde høyere GAG-innhold.

Molekylære mekanismer

Analyser av gensettvariasjon viste at neovaskularisering var nedregulert i Hw og sterkt oppregulert i Ir. Hw oppregulerte derimot signalveier knyttet til hypoksi, glykolyse og utvikling av kondrocytter og brusk, og ble betegnet som den hypoksiske atrofiske subtypen. Både Iw og Ir oppregulerte inflammatoriske signalveier, med den høyeste graden i Ir. Iw-subtypen ble betegnet som den intermediært inflammatorisk-proliferative subtypen, og Ir som den høyinflammatorisk-proliferative subtypen.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassifisering av ulike undertyper av tendinopati for persontilpasset behandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Fra: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Dyremodeller

Rottemodellen med levofloksacin lignet på Ir hos mennesker, mens kollagenasemodellen lignet på Hw. Glukokortikoider forbedret histologien, diameteren på kollagenfibrene, prestasjonen på tredemølle og de inflammatoriske signaturene, men bare i levofloksacinmodellen (den Ir-lignende modellen). De var skadelige i kollagenasemodellen (den Hw-lignende modellen).

Kliniske data om glukokortikoider

Etter intraoperativ injeksjon av glukokortikoider hadde Ir-pasientene større bedring enn Hw-pasientene i antefleksjon og abduksjon både etter 6 og 24 måneder. De hadde også større bedring på OSS-punktet «gre håret» etter 6 måneder. Dette tyder på at glukokortikoider hovedsakelig er effektive ved den høyinflammatoriske (Ir) undertypen.

Begrensninger

Det fantes ingen friske, matchede kontrollpersoner med supraspinatus, og dyremodeller gjenspeiler bare delvis undertypene hos mennesker. Hw utgjorde 53,7 % av pasientene, noe som kan bidra til å forklare de motstridende funnene om glukokortikoider i tidligere litteratur.

Spørsmål og tanker

Resultatene tyder på at pasienter klassifisert i undergruppen Ir-tendinopati kan oppleve større bedring etter glukokortikoidinjeksjon. Ved baseline hadde Ir-undertypen dårligst funksjon, med lavest OSS og signifikant redusert antefleksjon, abduksjon og utadrotasjon sammenlignet med Hw. Dette kliniske bildet kan derfor tyde på en svært inflammatorisk, hyperemisk undertype, selv om det neppe er spesifikt nok til å klassifisere pasienter alene.

På strukturelt nivå viste behandling med glukokortikoider lovende effekter i dyremodellen, blant annet ved å nedregulere inflammasjonsrelaterte signalveier. Disse funnene tyder på at glukokortikoider kan være et behandlingsalternativ for pasienter med en inflammatorisk tendinopati-profil. Den kliniske effekten er imidlertid fortsatt usikker. I denne sammenhengen kan man også vurdere strategier for symptomlindring, som å tilpasse aktivitetsnivået, midlertidig unngå aktiviteter som fremprovoserer symptomer, og bruke NSAIDs når det er hensiktsmessig, ut fra pasientens individuelle kliniske bilde.

Interessant nok var det ingen signifikant forskjell i sykdomsvarighet mellom undergruppene. Dette tyder på at disse molekylære profilene ikke nødvendigvis gjenspeiler ulike stadier av tendinopati. Smerteintensiteten var heller ikke signifikant forskjellig mellom undertypene Ir, Iw og Hw i tendinopatiklassifiseringen. Dette understreker at hvor sterke smertene er, ikke nødvendigvis gjenspeiler den underliggende senepatologien direkte.

En nylig publisert systematisk oversikt utforsker videre mekanismene bak smerter knyttet til tendinopati. Den beskriver bidrag fra transduksjon av mekanisk belastning, perifere nevroimmun-vaskulære interaksjoner og sentralnervesystemet (CNS). Disse mekanismene virker sammen og kan bidra til å forklare variasjonen i hvordan pasienter opplever smerte, og underbygge videre undersøkelser av om en mer presis klassifisering av tendinopati kan bidra til å veilede individuelt tilpasset behandling.

Snakk nerdete til meg

Som beskrevet i metodedelen samlet forfatterne først inn grunnlagsdata for hver pasient: skulderens bevegelighet, OSS, MR, blodprøver, artroskopiske funn og RNA-seq fra senen, samt histologi. NMF-konsensusklynging av transkriptomene identifiserte to molekylære undertyper, H (hypoksi) og I (inflammasjon). Da senefarge ved artroskopi ble lagt til, ble undertype I delt inn i Iw og Ir, noe som ga tre klassifiseringer av tendinopati: Hw, Iw og Ir.

Vi undersøker nå de transkriptomiske og histologiske kjennetegnene ved disse subtypene, med utgangspunkt i forskjeller i genuttrykk. Varmekartet (fig. F) viser det relative uttrykket av de 100 mest oppregulerte genene i hver subtype, der rødt angir høyere uttrykk og blått lavere. Hw kjennetegnes av hypoksiresponsgener, Iw av gener knyttet til muskelsammentrekning og Ir av gener i kjemokinveier.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassifisering av ulike undertyper av tendinopati for persontilpasset behandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Fra: Tang et al., Nat Commun. (2024)

I Hw er gener i HIF-signalveien (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) oppregulert, i tråd med en overgang til anaerob metabolisme, mens gener knyttet til angiogenese (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) er nedregulert. Derav betegnelsen «hypoksiatrofi». Gener for GAG-biosyntese er også oppregulert, særlig CHSY1 og CHPF (kondroitinsyntese). Dette stemmer med det høyere GAG-innholdet ved Safranin O-farging, som forfatterne tolker som mulig kondrogen remodellering.

I motsetning viser Iw og Ir økt uttrykk av kjemokingener (f.eks. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), migrasjonsgener (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) og immunrelaterte gener, inkludert komponenter i T-cellereseptoren (CD3D, CD3E, CD247, CD4) og signalmolekyler (LCK, LCP2, BTK). Dette er forenlig med en immunrespons og infiltrasjon av immunceller, tydeligst i Ir, som også viser økt neovaskularisering.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassifisering av ulike undertyper av tendinopati for persontilpasset behandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Fra: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Til slutt reduserte glukokortikoidbehandling inflammatoriske signaturer i levofloksacinmodellen hos rotter, som ligner mest på human Ir. Varmekartet viser lavere skårer for proinflammatoriske signalveier (kronisk inflammatorisk respons, mastcellekjemotakse, T-celle- og leukocyttproliferasjon) etter behandling. En tilsvarende reduksjon ses ikke i kollagenasemodellen, som ligner på Hw. L: levofloksacinmodell; L-GCs: levofloksacinmodell med glukokortikoider; C: kollagenasemodell; C-GCs: kollagenasemodell med glukokortikoider.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassifisering av ulike undertyper av tendinopati for persontilpasset behandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Fra: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Ta med hjem meldinger

• Tendinopati er ikke én sykdom. Transkriptomisk profilering kombinert med senefarge ved artroskopi identifiserte tre rotatorcuff-subtyper med ulik biologi: Hw (hypoksisk atrofisk), Iw (intermediær inflammatorisk proliferativ) og Ir (høyinflammatorisk proliferativ).
• Ir er den mest alvorlige kliniske fenotypen. Den kombinerer mest uttalt inflammasjon og neovaskularisering med dårligst skulderfunksjon, høyeste Goutallier-grad og en mulig hyperkoagulabel blodprofil. Smerteintensitet og sykdomsvarighet var ikke forskjellig mellom tendinopatiklassifikasjonene, så ingen av dem er en pålitelig markør for den underliggende senepatologien.
• Glukokortikoider kan kanskje bare hjelpe noen pasienter. Hos rotter reduserte glukokortikoider inflammatoriske signaturer og forbedret senestrukturen bare i Ir-lignende modeller, og var skadelige i Hw-lignende modeller. Hos pasientene var bedringen større i Ir-gruppen enn i Hw-gruppen etter intraoperativ injeksjon. Siden alle pasientene fikk injeksjonen og det ikke fantes noen kontrollgruppe, tyder disse funnene på, men beviser ikke, subtype-spesifikk effekt.
• Klinisk implikasjon. En «one-size-fits-all»-tilnærming kan forklare de motstridende resultatene for glukokortikoider i litteraturen, ettersom Hw utgjorde over halvparten av kohorten. Subtypeveiledet behandling er en lovende retning, men det er fortsatt behov for prospektive valideringsstudier og praktiske, ikke-invasive metoder for å identifisere subtyper i klassifiseringen av tendinopati.

Vil du lære mer om tendinopatier? Sjekk ut denne Physiotutors-podkasten med Jill Cook, en verdenskjent ekspert på sener.

Referanse

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassifisering av ulike undertyper av tendinopati for presisjonsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).