Forskning
Diagnostikk og bildediagnostikk
27. oktober 2026
Hypofosfatasi: Når vedvarende muskel- og skjelettsmerter skyldes mer enn et mekanisk problem
Denne retrospektive kasusserien undersøkte muskel- og skjelettmanifestasjoner og forsinkelser i diagnostiseringen hos pasienter med hypofosfatasi (HPP) som var henvist til revmatologisk avdeling
13 års forsinkelse i diagnostiseringen: Muskel- og skjelettsmerter, brudd, tannavvik og samtidige tilstander kan gjøre det vanskeligere å oppdage HPP
Gjentatte brudd, artrose med tidlig debut, entesopati og tannproblemer som opptrer samtidig bør vekke mistanke om en underliggende metabolsk lidelse og føre til henvisning til lege.
Introduksjon
Pasienter med vedvarende smerter på flere steder i muskel- og skjelettsystemet er vanlige i fysioterapipraksis. Som det fremheves i modellen for håndtering av faktorer som driver smerte og funksjonsnedsettelse (Pain and Disability Drivers Management, PDDM), kan smerte og funksjonsnedsettelse påvirkes av flere faktorer som virker sammen, blant annet nociseptive mekanismer, dysfunksjon i nervesystemet, komorbiditeter og psykososiale faktorer. Selv om endret smertebearbeiding kan bidra til vedvarende symptomer, bør klinikere fortsatt være oppmerksomme på underliggende medisinske tilstander som kan forekomme samtidig med eller bidra til disse mekanismene.
En slik tilstand er hypofosfatasi (HPP), en sjelden genetisk metabolsk bensykdom kjennetegnet av redusert aktivitet av alkalisk fosfatase (ALP), noe som forstyrrer normal beinmineralisering. Selv om HPP klassisk forbindes med brudd og tidlig tanntap, kan det kliniske bildet variere betydelig. Noen pasienter opplever hovedsakelig muskel- og skjelettsmerter som ligner vanlige revmatologiske tilstander, blant annet artrose, kalsiumpyrofosfatavleiringssykdom (CPPD), bursitt og ryggplager. Derfor kan den underliggende metabolske sykdommen forbli udiagnostisert i årevis.
Denne diagnostiske forsinkelsen kan få viktige konsekvenser. I tillegg til å forlenge usikkerheten om den underliggende tilstanden kan manglende gjenkjenning av HPP føre til uhensiktsmessig behandling. Pasienter kan særlig få feil diagnose med osteoporose og bli behandlet med bisfosfonater, noe som kan forverre mineraliseringsforstyrrelser i skjelettet ved HPP.
Etter hvert som fysioterapeuter i økende grad arbeider i førstelinjetjenester og med direkte tilgang, er det viktig å kjenne igjen kliniske tegn som tilsier videre medisinsk utredning. I stedet for å forklare vedvarende eller tilbakevendende muskel- og skjelettplager utelukkende med lokal patologi eller endret smertebearbeiding, bør klinikere vurdere om en mer omfattende systemisk tilstand kan forklare pasientens symptombilde.
Rauf og kolleger (2023) undersøkte derfor retrospektivt 14 pasienter som først oppsøkte revmatologisk poliklinikk på grunn av muskel- og skjelettsmerter, og som senere fikk diagnosen HPP. Ved å beskrive symptomene, muskel- og skjelettdiagnosene, laboratoriefunnene og forsinkelsene i diagnostiseringen ønsket forskerne å identifisere kliniske trekk som kunne bidra til tidligere gjenkjenning av denne ofte oversette tilstanden.
Metoder
Forskerne gjennomførte en retrospektiv kasusserie med 14 voksne som fikk diagnosen hypofosfatasi (HPP) etter henvisning til en generell revmatologisk poliklinikk på grunn av muskel- og skjelettsmerter.
Resultater
Bakgrunn om hypofosfatasi
Hypofosfatasi (HPP) er en arvelig metabolsk sykdom som skyldes mutasjoner i ALPL-genet, som koder for vevsuspesifikk alkalisk fosfatase (TNSALP), et enzym som er involvert i mineralisering av bein og tenner. Redusert aktivitet av alkalisk fosfatase (ALP) fører til opphopning av flere stoffer, blant annet uorganisk pyrofosfat (PPi), pyridoksal-5′-fosfat (PLP, den aktive formen av vitamin B6) og fosfoetanolamin (PEA).
Opphopning av pyrofosfat har to særlig viktige konsekvenser. For det første forstyrrer det normal benmineralisering og øker risikoen for brudd. For det andre fremmer det dannelsen av kalsiumpyrofosfatkrystaller, noe som potensielt kan bidra til tidlig debut av kalsiumpyrofosfatavleiringssykdom (CPPD), artrose og inflammatoriske leddplager.
HPP klassifiseres i fem former etter debutalder og klinisk bilde: perinatal, infantil, barnealder, voksen og odontohypofosfatasi. HPP med debut i voksen alder er vanligvis mildere, men kan redusere livskvaliteten betydelig. Systemiske muskel- og skjelettsmerter og brudd er vanlig, særlig i mellomfotsknoklene og lårbeinet. Tidligere har HPP hovedsakelig blitt gjenkjent gjennom skjelett- og tannmanifestasjoner. HPP viser seg imidlertid ikke alltid først med brudd eller tydelig bensykdom.
Noen pasienter har hovedsakelig perifere leddsmerter, ryggplager eller symptomer som ligner revmatiske sykdommer. Disse pasientene kan bli henvist til revmatologisk utredning i stedet for til klinikker for metabolske beinsykdommer, noe som kan forsinke oppdagelsen av HPP.
Det er viktig å gjenkjenne HPP, fordi det kan påvirke behandlingsvalg. Forfatterne understreker særlig at bisfosfonater, som ofte forskrives mot osteoporose, kan forverre hypomineraliseringen hos pasienter med HPP og bidra til atypiske femurfrakturer. Denne studien undersøkte derfor de kliniske kjennetegnene hos 14 pasienter som først ble vurdert i generell revmatologi for muskel- og skjelettsmerter, og senere fikk diagnosen HPP. Målet var å identifisere kjennetegn som kan hjelpe klinikere med å gjenkjenne HPP tidligere og dermed redusere forsinkelser i diagnostiseringen.
Studieresultater
Studiepopulasjon. Fjorten pasienter ble henvist mellom 2011 og 2021. Forskerne fant at pasientene ofte hadde flere muskel- og skjelettplager før de fikk diagnosen HPP. Medianen for antall muskel- og skjelettdiagnoser var to, med et spenn fra én til fire per pasient.
Den mediane diagnostiske forsinkelsen var 13 år (spennvidde: 5–37 år). Fire pasienter rapporterte muskel- og skjelettsmerter som startet i barndommen, og fem hadde tannsykdom eller brudd med debut i barndommen.
Muskuloskeletale manifestasjoner. Det hyppigst rapporterte symptomet var perifere leddsmerter, som rammet 85,7 % av pasientene, etterfulgt av aksiale smerter (64,3 %) og smerter i lange rørknokler, som omfattet lår eller legger (50 %). Flere muskuloskeletale tilstander ble også diagnostisert, vanligst tidlig debuterende kalsiumpyrofosfatavleiringssykdom (CPPD, 71,4 %), tidlig debuterende artrose (50 %) og bursitt (50 %). Halvparten av pasientene hadde også hatt brudd tidligere. Det er viktig å merke seg at disse muskuloskeletale diagnosene ikke nødvendigvis var feil; noen kan ha vært manifestasjoner av HPP, mens andre kan ha vært samtidige tilstander.
Entesopati. Entesopati ble påvist hos fire pasienter (28,6 %) basert på kliniske symptomer og funn fra røntgen og ultralyd. Akillessenen var affisert hos tre pasienter, og en fingerbøyesene hos én. To av de fire pasientene med entesopati hadde også fått diagnosen psoriasisartritt. Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) ble videreført etter HPP-diagnosen dersom de ble vurdert å være til nytte.
Brudd. Sju pasienter (50 %) hadde hatt tidligere brudd. De hyppigst rapporterte bruddstedene var underekstremitetene (36 %) og overekstremitetene (29 %), etterfulgt av ryggvirvlene (7 %) og ribbeina (7 %). Alle bruddene var lavenergibrudd, bortsett fra ett ankelbrudd som oppsto etter et fall ned to trappetrinn. Ingen hadde forsinket tilheling, og det ble ikke rapportert om atypiske brudd.
Tannmanifestasjoner. Relevante tannproblemer forekom hos 11 pasienter (78,6 %). Blant disse hadde 50 % for tidlig tanntap eller hadde fått trukket tenner, 29 % hadde tannfyllinger, 14 % hadde karies, og 7 % hver hadde tannkjøttsykdom og kjeveforskyvning.
Biokjemiske funn. Alle pasientene hadde vedvarende lave nivåer av alkalisk fosfatase (ALP) i serum og forhøyede fastende vitamin B6-nivåer. Ved presentasjon hadde alle pasientene normale nivåer av kalsium, paratyreoideahormon, fosfat og kreatinin i serum. Fem pasienter (35,7 %) hadde lave nivåer av vitamin D.
Genetiske funn. Ni pasienter var heterozygote for en patogen ALPL-mutasjon. Én pasient ble ikke testet, men datteren hadde en patogen mutasjon, så testing var unødvendig. Én pasient hadde en variant av usikker klinisk betydning. Hos tre pasienter ble det ikke påvist noen patogen ALPL-mutasjon, men HPP ble bekreftet av forhøyede vitamin B6-nivåer målt fastende, sammen med kliniske funn som var forenlige med tilstanden.
Spørsmål og tanker
Selv om hypofosfatasi (HPP) regnes som en sjelden sykdom, har genetisk modellering antydet at milde former kan være vanligere enn tidligere antatt, med en estimert prevalens på opptil 1 av 508 personer i en europeisk befolkning. Dette estimatet bygger imidlertid på antakelser om genetisk penetrans og bør ikke tolkes som den observerte prevalensen av klinisk diagnostisert HPP.
Muskel- og skjelettmanifestasjoner ved HPP kan omfatte smerter i lange rørknokler, entesopati, bursitt, frakturer og leddplager, i tillegg til tannavvik. Nedsatt aktivitet av alkalisk fosfatase (ALP) fører til opphopning av uorganisk pyrofosfat (PPi), som kan fremme avleiring av kalsiumpyrofosfatkrystaller og bidra til kalsiumpyrofosfatavleiringssykdom (CPPD). Dette kan forklare hvorfor noen pasienter med HPP har symptomer som ligner på vanligere revmatologiske tilstander, blant annet artrose og inflammatoriske leddsykdommer.
CPPD er imidlertid ikke spesifikt for HPP og kan forekomme alene eller sammen med andre muskel- og skjelettlidelser, særlig hos eldre. Forekomst av CPPD alene betyr derfor ikke nødvendigvis at det foreligger en underliggende metabolsk forstyrrelse. Hvis CPPD oppstår i relativt ung alder, særlig sammen med uforklarlige brudd, smerter i lange rørknokler, for tidlig tanntap eller vedvarende lave ALP-nivåer, kan det derimot være grunn til videre medisinsk utredning. Ved å kjenne igjen slike kombinasjoner av kliniske tegn kan fysioterapeuter lettere identifisere pasienter med muskel- og skjelettplager som bør vurderes utover det lokale symptomområdet.
Kan muskel- og skjelettsymptomene ha avledet klinikernes oppmerksomhet fra den underliggende lidelsen?
Pasienter hadde ofte flere anerkjente muskel- og skjelettdiagnoser før de fikk diagnosen HPP. Artrose, bursitt, spinal stenose og entesitt er vanlige tilstander som fysioterapeuter behandler jevnlig. Disse tilstandene får ikke nødvendigvis klinikere til å vurdere en sjelden metabolsk sykdom.
En pasient med vedvarende hoftesmerter, tilbakevendende bursitt, tidlig debuterende kneartrose og tidligere lavenergibrudd kan i utgangspunktet bli behandlet for hver plage separat. Denne kasuistikkserien tyder imidlertid på at det hos utvalgte pasienter kan være mer nyttig å se på den samlede sykehistorien enn å konsentrere seg utelukkende om det smertefulle anatomiske området. Det er likevel viktig å ikke gå ut fra at alle muskel- og skjelettdiagnoser hos en person med HPP skyldes HPP. Degenerative, inflammatoriske og metabolske tilstander kan forekomme samtidig.
Kan pasienter ha skjøre knokler selv om bentettheten er normal?
Dette kan være et av de klinisk mest relevante funnene. De fleste pasientene hadde normale DXA-målinger, selv om halvparten av utvalget hadde hatt lavenergibrudd.
Problemet er at DXA først og fremst måler beinmineraltetthet, mens HPP innebærer avvik i beinmineraliseringen. Dette er ikke det samme. En pasient kan derfor ha normal målt beinmineraltetthet og likevel ha klinisk relevant skjelettsykdom. Dette understreker hvor viktig det er å ta hensyn til tidligere brudd, symptommønster og det samlede kliniske bildet, i stedet for å basere vurderingen av mulige beinrelaterte smerter på beinmineraltetthet alene.
Hva bør fysioterapeuter se etter i klinisk praksis?
Til tross for et lite utvalg og et deskriptivt studiedesign fremhever denne kasusserien hvor viktig det er å ta høyde for flere mulige, samtidig forekommende bidrag til systemiske muskel- og skjelettsmerter. Hos pasienter med smerter på flere steder kan en grundig vurdering bidra til å unngå at symptomene for tidlig tilskrives én enkelt diagnose. I stedet for å anta at smertene hovedsakelig skyldes en sentral smertemekanisme, bør klinikere vurdere om det kliniske bildet tilsier at man bør undersøke nærmere om det foreligger en underliggende systemisk tilstand.
Under den kliniske samtalen kan opplysninger om gjentatte brudd, bursitt, entesopati, tannavvik eller kjeveleddsforstyrrelser gi mistanke om en underliggende metabolsk sykdom, særlig når flere av disse trekkene forekommer samtidig. Familiehistorie med lignende symptomer eller egen sykehistorie med psoriasis eller psoriasisartritt kan gi ytterligere klinisk kontekst, selv om disse trekkene ikke er spesifikke for HPP. Smerter i lange knokler og aksiale ryggsmerter kan også forekomme, men bør ikke betraktes som diagnostiske alene.
Ved mistanke om HPP bør fysioterapeuter henvise pasienten til medisinsk vurdering. Videre undersøkelser kan omfatte måling av ALP og vitamin B6 i serum etter faste (eller av den aktive formen, pyridoksal-5′-fosfat), samt tilleggstester basert på det kliniske bildet. Ved mistanke om CPPD kan analyse av synovialvæske og/eller relevant bildediagnostikk bidra til å avklare diagnosen. Å kjenne igjen disse kliniske kjennetegnene kan bidra til at utredningen starter tidligere og redusere diagnostiske forsinkelser.
Snakk nerdete til meg
Denne retrospektive kasusserien beskrev 14 voksne som fikk diagnosen hypofosfatasi (HPP) etter å ha blitt henvist til en generell revmatologisk poliklinikk på grunn av systemiske muskel- og skjelettsmerter. Den mediane diagnostiske forsinkelsen var 13 år. Smerter i perifere ledd var den vanligste presentasjonen (85,7 %), ofte forbundet med kalsiumpyrofosfatavleiringssykdom (CPPD), artrose eller bursitt. Flere metodologiske begrensninger bør imidlertid tas i betraktning når disse funnene tolkes.
For det første begrenser det lille utvalget og det retrospektive studiedesignet resultatenes generaliserbarhet og gjør det umulig å trekke kausale konklusjoner. Pasientene hadde dessuten flere samtidige systemiske muskel- og skjelettrelaterte smertetilstander, noe som gjør det vanskelig å fastslå HPPs spesifikke bidrag til symptomene deres. Selv om HPP kan fremme avleiring av CPP-krystaller og er forbundet med tidlig debut av CPPD og artrose, kan disse tilstandene forekomme samtidig uten å forklare pasientens kliniske bilde fullt ut, ettersom begge kan være asymptomatiske. Tilsvarende innebærer ikke tilstedeværelsen av en ALPL-variant nødvendigvis symptomgivende sykdom, noe som understreker kompleksiteten i sammenhengen mellom genotype og fenotype.
For det andre er henvisningsskjevhet sannsynlig, ettersom alle pasientene ble henvist på grunn av muskelskjelettsmerter. Dette kan ha ført til en overrepresentasjon av muskelskjelettfenotypen ved HPP, noe som begrenser hvor relevante funnene er for pasienter som hovedsakelig har frakturer, tannmanifestasjoner eller færre symptomer.
Til slutt kunne samtidig forekomst av HPP og psoriasisartritt ikke utelukkes hos enkelte pasienter, noe som potensielt kunne gjøre det vanskeligere å knytte symptomene til den ene eller den andre tilstanden. I tillegg var noen CPPD-diagnoser utelukkende basert på kliniske funn, uten endelig bekreftelse ved bildediagnostikk eller analyse av synovialvæske, noe som kunne føre til feilklassifisering.
Samlet sett understreker denne studien hvor viktig det er å vurdere HPP hos pasienter med uforklarlige systemiske muskel- og skjelettsmerter, særlig når de har vedvarende lave nivåer av alkalisk fosfatase (ALP), tidlig debuterende CPPD, frakturer eller tannsykdom. Funnene bør imidlertid tolkes som beskrivende observasjoner, ikke som dokumentasjon på at HPP alene forklarer de rapporterte muskel- og skjelettmanifestasjonene.
Ta med hjem meldinger
Studien rapporterte en median diagnostisk forsinkelse på 13 år, i tråd med funn fra en internasjonal registerstudie av 148 voksne med hypofosfatasi (HPP), som rapporterte diagnostiske forsinkelser på omtrent 6–10 år. Disse langvarige forsinkelsene understreker behovet for økt bevissthet om denne sjeldne metabolske sykdommen blant helsepersonell. Forfatterne antyder at begrenset kunnskap om HPP, også blant revmatologer, kan bidra til forsinket diagnostisering.
Dette temaet er også relevant for fysioterapipraksis. Pasienter henvises ofte av fastleger som kanskje ikke kjenner til HPP. Etter hvert som direkte tilgang til fysioterapi blir vanligere, og fysioterapeuter får en større rolle i klinisk vurdering og differensialdiagnostikk, blir det stadig viktigere å gjenkjenne mulige systemiske tilstander som krever medisinsk utredning.
- Fysioterapeuter må være klar over at velkjente muskel- og skjelettrelaterte symptombilder ikke alltid har velkjente underliggende årsaker.
- 13 års forsinkelse i diagnostisering: Denne kasusserien fremhever hvor lang tid det tar å diagnostisere hypofosfatasi (HPP) hos voksne med systemiske muskel- og skjelettsmerter.
- Gjenkjenn de kliniske tegnene: Uforklarlige smerter flere steder, gjentatte brudd, tidlig debuterende artrose, entesopati og tannavvik kan tilsi videre utredning for HPP.
- Tenk utover det smertefulle området: Flere samtidige muskel- og skjelettilstander kan bidra til pasientens symptomer, noe som gjør en bredere klinisk vurdering avgjørende.
Referanse
