Giới thiệu

Các nhà vật lý trị liệu đôi khi có thể cảm thấy quá tải trước tình trạng đau vẫn còn dai dẳng ở bệnh nhân, trong khi hiệu quả của điều trị bảo tồn đối với các phàn nàn của bệnh nhân chỉ ở mức vừa phải. Hiểu biết của chúng ta về đau và tàn tật chủ yếu dựa trên pain drivers and disability model, mô hình này đã giúp hiểu rõ hơn các yếu tố khác nhau góp phần gây ra vấn đề. Khi các yếu tố nhận thức – cảm xúc (cognitivo-emotional) ngày càng được quan tâm trong các cách tiếp cận điều trị đau, điều này có thể khiến người lâm sàng bỏ qua các lĩnh vực liên quan đến cảm thụ đau (nociceptive), đặc biệt trong bối cảnh đau mạn tính. Bài tổng quan này nhằm cung cấp cho các nhà vật lý trị liệu những kiến thức nền tảng dễ tiếp cận về immune control of pain để mở rộng góc nhìn và sự hiểu biết trong thực hành lâm sàng.

Phương pháp

Bài tổng quan dạng tường thuật này đã được đăng trên tạp chí Joint Bone Spine (quốc tế), tạp chí có bình duyệt.

Kết quả

Phân loại đau 

Đau do kích thích nociceptor xuất hiện khi các nociceptor ngoại vi được hoạt hoá để đáp ứng với những thay đổi trong môi trường mô tại chỗ. Các nociceptor biểu hiện nhiều bộ cảm biến phân tử khác nhau, bao gồm các kênh transient receptor potential (TRP), các thụ thể bắt cặp protein G (GPCR) và các kênh natri phụ thuộc điện thế, có vai trò phát hiện kích thích cơ học, hoá học và nhiệt. Khi đã được kích hoạt, chúng truyền các tín hiệu điện tới hệ thần kinh trung ương.

Các tế bào miễn dịch có thể góp phần làm duy trì tình trạng kéo dài tín hiệu viêm trong một số bệnh mạn tính, từ đó làm kéo dài sự nhạy cảm của thụ thể đau. Trong các rối loạn như viêm khớp dạng thấp, cơn đau có thể vẫn kéo dài ngay cả khi mức độ viêm rõ ràng đã giảm, cho thấy mối tương tác phức tạp giữa sự kiểm soát của hệ miễn dịch đối với cơn đau và tín hiệu hướng đau.

Đau thần kinh là tình trạng xuất hiện do tổn thương hoặc bệnh lý của hệ thần kinh cảm giác-thân thể, làm thay đổi chức năng của hệ này. Các tình trạng thường gặp gồm xơ cứng rải rác và bệnh lý thần kinh do đái tháo đường. Thường được đặc trưng bởi chứng đau do kích thích gây đau (allodynia — đau khi bị kích thích vốn không gây đau) và tăng đau (hyperalgesia — phản ứng đau quá mức với các kích thích gây hại). Đau thần kinh có thể trở thành đau mạn tính do những thay đổi dai dẳng về cấu trúc và phân tử trong các dây thần kinh bị ảnh hưởng.

Đau kiểu loạn cảmđược định nghĩa là cơn đau khởi phát từ sự thay đổi trong xử trí cảm nhận đau (nociceptive processing) nhưng không có bằng chứng rõ ràng về tổn thương mô hoặc tổn thương hệ thống cảm giác bản thể (somatosensory system). Bài báo này không đi sâu mô tả thêm kiểu hình đau này. Các tình trạng như đau xơ cơ (fibromyalgia) và một số biểu hiện của đau thắt lưng mạn tính thường có liên quan đến các cơ chế đau kiểu loạn cảm.

Bài báo này nêu bật đóng góp của việc kiểm soát miễn dịch đối với cơn đau. Mặc dù trước đây cơn đau thường được xem là một quá trình chủ yếu thuộc hệ thần kinh, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chế miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc điều biến cơn đau.

Tế bào miễn dịch như những yếu tố điều biến cơn đau

Nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau đã được xác định là những yếu tố góp phần vào cơ chế gây đau.

Đại thực bào là các tế bào miễn dịch có tính “dẻo” cao, có thể chuyển đổi giữa nhiều trạng thái hoạt hoá khác nhau, thường được đơn giản hoá thành các kiểu hình thiên về gây viêm và thiên về sửa chữa (giống M1 và M2). Sau chấn thương/tổn thương mô, chúng giải phóng các chất trung gian như IL-1β, TNF-α, IL-6 và các chemokine, góp phần vào việc làm tăng độ nhạy của thụ thể đau (nociceptor) và gây đau viêm.

Trong giai đoạn phân giải, đại thực bào chuyển sang kiểu hình thiên về thúc đẩy sự phân giải, từ đó giảm các tín hiệu viêm và hỗ trợ tái tạo mô. Chúng cũng có thể giải phóng các peptide opioid nội sinh, kích hoạt thụ thể opioid trên các tế bào thần kinh cảm giác đau (nociceptors), góp phần tạo giảm đau ở ngoại biên. Ngoài ra, IL-10 có nguồn gốc từ đại thực bào giúp kiểm soát viêm và hỗ trợ quá trình giảm đau/phân giải cảm giác đau.

Các đại thực bào và tế bào hướng cảm nhận đau (nociceptors) tham gia giao tiếp hai chiều. Các chất trung gian có nguồn gốc từ nociceptors như CGRP, substance P và các chemokines, bao gồm CCL2, có thể điều chỉnh việc huy động đại thực bào và các trạng thái hoạt hoá của chúng. Sự “bắt tay” thần kinh–miễn dịch này có thể khuếch đại hoặc giúp giải quyết cơn đau tuỳ thuộc vào bối cảnh viêm, và sự rối loạn của nó được cho là liên quan đến việc duy trì đau mạn tính.

Tế bào vi thần kinh đệm (microglia) là các tế bào miễn dịch cư trú thường trực của hệ thần kinh trung ương (CNS), hay được mô tả như những tế bào có đặc điểm tương tự đại thực bào cư trú trong CNS. Sau chấn thương hoặc tình trạng stress của hệ thần kinh, ATP ngoại bào được giải phóng và kích hoạt các thụ thể purinergic như P2X4 và P2X7 trên microglia.

Sự hoạt hoá này thúc đẩy quá trình giải phóng các chất trung gian từ tế bào vi mô (microglia), bao gồm yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF). Chất này tác động lên các neuron chiếu (spinal projection neurons) và điều chỉnh tính dễ kích thích của chúng. Điều này góp phần gây nhạy hoá thần kinh trong các đường dẫn truyền đau và đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành cũng như duy trì đau thần kinh (neuropathic pain).

T cells là những tế bào miễn dịch thích ứng ngày càng được công nhận như các “nhạc trưởng” quan trọng trong điều hoà cảm giác đau. Các phân nhóm khác nhau đảm nhiệm những vai trò riêng biệt, đặc biệt là CD4+ T helper (tế bào T hỗ trợ), chúng có thể góp phần gây đau thông qua việc sản xuất các cytokine như IFN-γ và IL-17, cũng như các chất trung gian gây độc tế bào gồm granzyme và perforin. IL-17 đã được chứng minh là có thể thúc đẩy tăng đau cơ học (mechanical hyperalgesia), và việc trung hoà nó làm giảm độ nhạy cảm với đau trong các mô hình động vật—nhấn mạnh sự liên quan của nó trong các tình trạng viêm như viêm khớp.

Ngoài tác dụng gây tăng cảm giác đau (pro-nociceptive), tế bào T CD4+ còn tham gia vào cơ chế điều biến đau; tình trạng thiếu hụt tế bào T làm suy giảm các cơ chế giảm đau nội sinh, bao gồm kiểm soát đau qua trung gian opioid.

Tế bào T cũng tham gia vào sự trao đổi thần kinh–miễn dịch hai chiều bằng cách biểu hiện các thụ thể cho các neuropeptide của thần kinh. Các neuropeptide như substance P và CGRP có thể tác động đến quá trình biệt hoá của tế bào T và thúc đẩy các kiểu hình tiền viêm như Th17, qua đó góp phần vào hiện tượng tăng cảm giác đau.

Tế bào B là các tế bào tạo kháng thể (immunoglobulin). Một số tế bào B đặc hiệu, được gọi là Immunoglobulin G, có thể liên quan đến đau thần kinh (neuropathic pain). Người ta thấy mức Immunoglobulin G tăng cao ở rễ lưng (dorsal root) của chuột và ở bệnh nhân đau mạn tính. Ngược lại, việc làm giảm miễn dịch globulin G đã ngăn chặn được chứng đau kiểu dị cảm đau (allodynia) ở chuột. Immunoglobulin G (IgG) có thể góp phần gây nhạy cảm hoá cảm giác đau (nociceptive sensitization) thông qua tín hiệu qua thụ thể Fcγ (Fcγ receptor signalling), là loại thụ thể được biểu hiện trên các sợi hướng tâm cảm giác đau (nociceptive afferents). Cơ chế này có thể làm tăng độ nhạy với đau trong các tình trạng viêm và tự miễn, và ở một số mô hình thực nghiệm, nó có thể góp phần gây đau ngay cả khi không thấy tổn thương mô rõ ràng. Vì vậy, nhắm mục tiêu vào các cơ chế miễn dịch qua trung gian kháng thể có thể là một chiến lược đầy triển vọng trong các bệnh như viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis).

Bạch cầu trung tính là những “người phản hồi sớm” của hệ miễn dịch bẩm sinh và có tính viêm rất mạnh. Vai trò của chúng trong đau phụ thuộc vào ngữ cảnh. Trong đau cấp, việc giảm bạch cầu trung tính (neutrophil depletion) thường không làm thay đổi độ nhạy cảm với đau, cho thấy đau cấp chủ yếu được thúc đẩy bởi sự hoạt hoá trực tiếp của thụ thể đau (nociceptor) và các trung gian viêm giai đoạn sớm. Trong các mô hình đau mạn, bạch cầu trung tính có thể thâm nhập vào các hạch cảm giác, ví dụ như hạch rễ lưng (dorsal root ganglia), góp phần duy trì tình trạng tăng nhạy cảm với đau. Những kiểu hình (phenotype) bạch cầu trung tính khác nhau nhiều khả năng sẽ có các tác động chức năng khác nhau. Về mặt lâm sàng, những bệnh nhân hồi phục sau đau thắt lưng cấp cho thấy sự tăng sớm của bạch cầu trung tính lưu hành trong máu so với nhóm phát triển đau mạn, gợi ý một vai trò tiềm năng của đáp ứng miễn dịch giai đoạn sớm trong quá trình giải quyết đau.

Tế bào diệt tự nhiên (NK) là một phần của hệ miễn dịch bẩm sinh. Chức năng của chúng là nhận diện các tế bào bất thường hoặc bị tổn thương và thúc đẩy quá trình loại bỏ chúng. Vai trò của chúng trong đau thần kinh tọa đã được ghi nhận: sau khi tổn thương sợi trục (axonal injury), các mảnh vụn tích tụ trong môi trường quanh dây thần kinh, và tế bào NK tham gia vào quá trình làm sạch, qua đó tạo điều kiện thuận lợi cho môi trường tái tạo lành mạnh. Tế bào NK cũng có thể đóng vai trò điều hoà thông qua việc nhắm tới các neuron có mức hưng phấn quá mức, các tế bào hỗ trợ hoạt động không bình thường và các tác nhân gây viêm dai dẳng. Những phát hiện này gợi ý rằng tế bào NK có thể đáng quan tâm trong việc tìm hiểu và có khả năng điều chỉnh các trạng thái đau kéo dài.

Tế bào mastđược tìm thấy rất gần với các đầu tận thần kinh ngoại biên và góp phần điều hoà cơn đau thông qua việc giải phóng các chất trung gian gây viêm như histamine, cytokine và protease. Những chất này kích hoạt các thụ thể đau (nociceptors) và thúc đẩy quá trình tăng nhạy cảm của các đường dẫn truyền đau. Tế bào mast cũng huy động các tế bào miễn dịch bẩm sinh, nhờ đó khuếch đại chuỗi phản ứng viêm và làm tăng thêm tình trạng nhạy cảm đau ở ngoại vi.

Tăng nhạy ngoại vi 

Nhạy cảm ngoại biên (peripheral sensitization) là tình trạng các thụ thể đau (nociceptors) trở nên nhạy hơn và ngưỡng hoạt hoá giảm sau khi mô bị tổn thương hoặc có viêm. Các tế bào mô bị tổn thương, các tế bào miễn dịch cư trú và các tế bào miễn dịch được huy động sẽ giải phóng các chất trung gian gây viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandin và chemokine. Những chất này tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên các nociceptors để tăng mức độ kích thích của chúng và khuếch đại tín hiệu đau.

Các đường dẫn thần kinh–miễn dịch

Các tế bào miễn dịch điều biến hoạt động của thụ thể đau (nociceptor) thông qua việc tiết ra cytokine và các chất trung gian gây viêm, bao gồm IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, prostaglandin E2 (PGE2), histamine và các chemokine. Ngược lại, hệ thần kinh có thể điều hoà hoạt động miễn dịch thông qua việc giải phóng các neuropeptide như CGRP và substance P, từ đó ảnh hưởng đến quá trình tuyển mộ và hoạt hoá tế bào miễn dịch. Sự liên lạc hai chiều này góp phần làm tăng cường hoặc giúp giải quyết cơn đau. 

Tăng nhạy cảm trung ương 

Tín hiệu đau ngoại vi do kích thích gây đau kéo dài có thể làm tăng tính nhạy cảm/bất ổn định quá mức trong hệ thần kinh trung ương, đặc biệt ở các neuron vùng sừng sau tủy sống và các vùng xử lý đau ở trên tủy. Quá trình này, được gọi là nhạy cảm trung ương (central sensitization), liên quan đến cảm nhận đau tăng cường, đau do kích thích không gây đau (allodynia), đau lan tỏa và đau kéo dài ngay cả sau khi mô đã lành.

Vai trò của hệ miễn dịch trong nhạy cảm hóa trung ương

Tế bào miễn dịch góp phần gây nhạy cảm trung ương thông qua các cơ chế liên quan đến việc kích hoạt tế bào vi thần kinh đệm (microglia), giải phóng cytokine, và điều hoà các kênh ion và thụ thể của tế bào thần kinh. Ví dụ, microglia phát hiện ATP ngoại bào thông qua các thụ thể purinergic như P2X4 và P2X7, từ đó dẫn tới việc giải phóng các chất trung gian, trong đó có yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF), giúp tăng tính hưng phấn của tế bào thần kinh. Đau mạn tính cũng có thể làm thay đổi chức năng miễn dịch thông qua việc kích hoạt trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận và hệ thần kinh giao cảm, từ đó có thể góp phần gây ra các đáp ứng miễn dịch bị rối loạn và làm suy giảm khả năng điều biến đau nội sinh.

Miễn dịch thụ động 

Immunoception đề cập đến khả năng của hệ thần kinh trung ương theo dõi và điều hoà hoạt động miễn dịch. Các neuron bộc lộ các thụ thể có khả năng nhận biết các tín hiệu gây viêm, bao gồm các thụ thể cytokine như TNFR và các thụ thể nhận diện kiểu mẫu như TLR4. Thông qua các cơ chế này, hệ thần kinh trung ương có thể phát hiện sự hoạt hoá của hệ miễn dịch và điều chỉnh hành vi, chuyển hoá và các đáp ứng sinh lý cho phù hợp.

Hình ảnh miễn dịch đồ 

Miễn dịch đồ (immunengram) đề cập đến một biểu diễn thần kinh hoặc dấu vết trí nhớ thần kinh được đề xuất về các trạng thái miễn dịch trước đó, được phân bố giữa hệ thần kinh trung ương và các mô miễn dịch ngoại vi. Khái niệm này gợi ý rằng những trải nghiệm miễn dịch có thể được mã hoá không chỉ trong các tế bào miễn dịch mà còn trong các mạng lưới thần kinh tham gia vào giao tiếp thần kinh–miễn dịch. Mô hình/quan niệm mới nổi này có thể giúp giải thích cách hoạt động của hệ thần kinh ảnh hưởng đến điều hoà miễn dịch và có thể góp phần vào các quá trình gây bệnh tự miễn.

Tự điều hoà miễn dịch và giảm đau

Mặc dù nhiều tế bào miễn dịch góp phần làm tăng cảm giác đau và điều hoà quá trình tạo đau (nociception), hệ miễn dịch cũng có những cơ chế điều phối nội sinh tham gia vào việc thúc đẩy kết thúc tình trạng viêm và giảm đau. Vì vậy, các tế bào miễn dịch có thể gây ra tác động theo hướng gây đau (pro-nociceptive) hoặc giảm đau (anti-nociceptive), tuỳ thuộc vào bối cảnh sinh học, thời điểm và môi trường vi mô.

Đóng góp của hệ miễn dịch vào cảm nhận đau cấp tính

Mặc dù đau do kích thích thụ thể (nociceptive pain) xuất hiện nhanh chóng và chủ yếu được trung gian bởi sự hoạt hoá của hệ thần kinh, các tín hiệu có nguồn gốc từ miễn dịch cũng góp phần điều hoà hoạt động của thụ thể đau. Các phân tử như yếu tố tăng trưởng thần kinh (nerve growth factor – NGF), do tế bào miễn dịch và tế bào mô sản xuất, tạo ra một tác động “nhạy hoá” nền lên thụ thể đau bằng cách điều chỉnh ngưỡng hoạt hoá và tính dễ kích thích của chúng. Sự thiếu vắng NGF liên quan đến giảm độ nhạy với các kích thích gây đau, qua đó nhấn mạnh vai trò của tín hiệu miễn dịch ngay cả trong giai đoạn đau cấp tính. Tín hiệu từ yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha – TNF-α) cũng tham gia vào cơ chế điều hoà đau do kích thích thụ thể. Khi không có tín hiệu TNF-α, các thụ thể đau cho thấy tăng độ nhạy với NGF và sự phát triển bất thường của sợi trục, dẫn đến phản ứng đau mạnh hơn.

Các chất trung gian miễn dịch gây ức chế và tăng đáp ứng cảm giác đau (pro- và anti-nociceptive

Các tế bào miễn dịch giải phóng nhiều cytokine và chất trung gian, qua đó tác động trực tiếp đến tính hưng phấn của thụ thể đau (nociceptor) và quá trình điều hoà đau. Trong khi các cytokine gây viêm như IL-1β, IL-6, TNF-α và IL-17 thúc đẩy hiện tượng nhạy cảm hoá nociceptor và gây đau kiểu viêm, thì các cytokine chống viêm—bao gồm IL-10, IL-4 và TGF-β—lại tạo ra tác dụng giảm đau. IL-10 có thể tác động trực tiếp lên nociceptor để làm giảm tín hiệu đau, trong khi IL-4 ức chế nhạy cảm hoá nociceptor và thúc đẩy sản xuất opioid nội sinh bởi các đại thực bào

Tế bào T điều hoà và sự chuyển tiếp sang đau mạn tính

Sự chuyển tiếp từ đau cấp tính sang đau mạn tính có thể một phần phụ thuộc vào các cơ chế điều hoà miễn dịch, đặc biệt là những cơ chế liên quan đến tế bào T điều hoà (Tregs). Tregs ức chế các đáp ứng viêm quá mức bằng cách ngăn chặn các tế bào miễn dịch hiệu ứng và tiết ra các cytokine chống viêm. Các mô hình thực nghiệm tổn thương dây thần kinh tọa cho thấy việc dùng IL-2 liều thấp làm giảm chứng đau tăng đáp ứng (allodynia), gợi ý một hiệu ứng giảm đau qua trung gian Treg. Tương tự, các chất kích hoạt TNFR2 cũng được chứng minh là làm giảm tổn thương thần kinh, làm suy giảm tình trạng viêm ở ngoại biên và trung ương, đồng thời thúc đẩy các kiểu hình miễn dịch thiên về sửa chữa trong hệ thần kinh trung ương. Những phát hiện này ủng hộ vai trò của điều hoà miễn dịch trong việc hạn chế sự kéo dài của cơn đau mạn tính.

Thụ thể P2X7 và đau thần kinh

Thụ thể P2X7 (P2X7R), một kênh ion được kích hoạt bởi ATP và được biểu hiện trên các tế bào miễn dịch, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế đau viêm và đau thần kinh. Khi P2X7R được hoạt hoá sẽ thúc đẩy tín hiệu viêm và làm tăng giải phóng cytokine, đặc biệt là IL-1β. Ở bệnh nhân đau thần kinh, người ta quan sát thấy mức độ biểu hiện P2X7R tăng lên và nồng độ IL-1β cao hơn, gợi ý rằng con đường này có thể góp phần vào sinh lý bệnh của đau mạn tính. Những phát hiện này càng củng cố tầm quan trọng của tín hiệu thần kinh–miễn dịch trong quá trình tăng cảm đau và duy trì tình trạng đau.

Môi trường vi mô cho phép tình trạng giảm đau

Ngoài việc điều chỉnh trực tiếp sự dẫn truyền đau qua thụ thể nociceptor, các tế bào miễn dịch có thể góp phần vào quá trình giảm đau nhờ tương tác với các tế bào miễn dịch khác và nhờ định hình vi môi trường mô. Một số kiểu hình miễn dịch nhất định thúc đẩy các quá trình chống viêm và sửa chữa mô, tạo ra môi trường cho phép giảm đau (analgesia-permissive), từ đó hỗ trợ hồi phục và hạn chế tình trạng nhạy cảm đau kéo dài. Vì vậy, sự tương tác động giữa các tế bào miễn dịch và các neuron cảm giác có vẻ là yếu tố cốt lõi trong cả việc khuếch đại và làm giảm đau.

Câu hỏi và suy nghĩ

Nắm được các cơ chế bệnh sinh nền tảng của đau là điều then chốt để mở rộng góc nhìn của bác sĩ vật lý trị liệu trong quản lý đau. Theo mô hình Pain Disability and Driver Model (Tình trạng tàn phế do đau và Mô hình “driver” – tác nhân điều khiển), việc hiểu cơ chế gây đau do kích thích mô thần kinh (nociceptive) và đau thần kinh (neuropathic) là quan trọng để định hướng tiên lượng và định hướng điều trị. Ở phần “Talk nerdy to me”, chúng ta sẽ thảo luận thêm về các công cụ lâm sàng có thể hỗ trợ bác sĩ vật lý trị liệu trong việc xác định các tác nhân (drivers) gây đau do kích thích mô thần kinh và đau thần kinh—đồng thời xem chúng có thể liên quan thế nào đến sự điều hoà miễn dịch đối với cơ chế kiểm soát đau được đề xuất trong bài tổng quan này.

Các mô hình dựa trên nền tảng sinh học được xây dựng trên quan điểm cơ chế về cơ thể con người, trong đó việc điều chỉnh các đường dẫn sinh lý được giả định là sẽ làm giảm đau và cải thiện chức năng. Mặc dù quan điểm này đã đóng góp đáng kể cho khoa học về đau, nhưng có thể vẫn chưa đủ để giải thích trọn vẹn sự phức tạp của đau mạn tính. Đau là một trải nghiệm mang tính “hiện thân” và chủ quan, xuất hiện từ một hệ thống phức tạp, năng động, trong đó các yếu tố sinh học, tâm lý và bối cảnh tương tác với nhau và không thể được quy giản một cách có ý nghĩa về các hệ thống con riêng lẻ.

Trong khoa học sức khỏe, hiện tượng học góp phần mở rộng sự hiểu biết này bằng cách tập trung vào trải nghiệm sống của từng cá nhân. Theo định nghĩa của các tác giả được trích dẫn: “Hiện tượng học là một trào lưu triết học nhằm quan sát và mô tả ý nghĩa được gán cho một trải nghiệm, từ ý thức của chính người đang trải nghiệm đó” (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). Trong bối cảnh này, thực hành vật lý trị liệu đặc biệt phù hợp để áp dụng một cách tiếp cận tích hợp và lấy người bệnh làm trung tâm. Tính lặp lại của các lần tiếp xúc lâm sàng cho phép việc khám phá trải nghiệm của người bệnh được tiến triển dần dần, đồng thời cùng kiến tạo nên một chiến lược điều trị có ý nghĩa.

Trong bối cảnh này, nhà vật lý trị liệu không chỉ đơn thuần là một kỹ thuật viên với mục tiêu “khắc phục” rối loạn, mà còn là một đối tác lâm sàng tham gia vào một quá trình hợp tác cùng bệnh nhân—chuyển dịch khỏi mô hình chăm sóc mang tính theo chiều dọc sang một liên minh trị liệu dựa trên sự chia sẻ và mối quan hệ.

Nói chuyện với tôi một cách ngớ ngẩn

Phần này thảo luận các công cụ lâm sàng hiện có có thể giúp các bác sĩ lâm sàng hiểu rõ hơn về tiềm năng đóng góp của kiểm soát miễn dịch đối với đau. Chưa có bất kỳ đánh giá nào trong số này đã được xác nhận là có thể đánh giá trực tiếp tình trạng cụ thể hoặc mức đóng góp chính xác của các yếu tố thúc đẩy thần kinh-miễn dịch đối với đau. Thay vào đó, phần này nhằm kết nối các khái niệm lý thuyết về thần kinh-miễn dịch với thực hành lâm sàng bằng cách xem xét cách một số phát hiện lâm sàng nhất định có thể phản ánh những hệ quả chức năng của việc kiểm soát miễn dịch đối với đau bị thay đổi.

Điều hoà đau theo điều kiện

Conditioned pain modulation (CPM) đánh giá các đường ức chế đi xuống nội sinh thông qua hiện tượng “đau ức chế đau”. CPM bị suy giảm có thể cho thấy kiểm soát ức chế đi xuống kém và rối loạn điều hoà thần kinh–miễn dịch. Về mặt lý thuyết, các phát hiện này có thể phản ánh hoạt tính cytokine chống viêm giảm (ví dụ IL-10 và TGF-β), giảm khả năng giảm đau trung gian opioid nội sinh, thay đổi hoạt động của tế bào T điều hoà, và sự hoạt hoá vi thể kéo dài của microglia góp phần vào tăng cảm hoá trung ương.

Kiểm tra cảm giác

Các kiểm tra cảm giác đơn giản, bao gồm chạm nhẹ, châm kim và kích thích nhiệt, có thể phát hiện chứng đau dị cảm (allodynia) hoặc đau tăng cảm (hyperalgesia). Những phát hiện này có thể cho thấy các quá trình nhạy cảm hoá ngoại vi và và/hoặc trung ương. Về mặt cơ chế, các trung gian gây viêm — bao gồm IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandin, histamine, NGF và chemokine — làm giảm ngưỡng hoạt hoá của thụ thể đau và tăng tính kích thích của nơ-ron. Song song, sự kiểm soát miễn dịch đối với cơ chế đau liên quan đến hoạt hoá tế bào microglia, giải phóng BDNF, tín hiệu ATP-P2X4/P2X7 và sự xử lý ở sừng sau tuỷ bị thay đổi có thể góp phần làm tăng cường các đáp ứng cảm giác và gây đau dị cảm.

Ngưỡng đau khi ấn

Xét nghiệm ngưỡng đau do áp lực (PPT) đánh giá mức áp lực tối thiểu cần thiết để gây ra cảm giác đau, và có thể cung cấp thông tin gián tiếp về sự nhạy cảm hoá của thụ thể đau (nociceptor) cũng như sự khuếch đại đau ở hệ thần kinh trung ương. Giảm PPT tại chỗ có thể phản ánh tình trạng nhạy cảm hoá ngoại vi do các cytokine gây viêm, chất hướng thần kinh (neuropeptides), prostaglandin và NGF tác động lên các nociceptor nhạy với cơ học (mechanosensitive). Giảm PPT lan toả hơn, đặc biệt ở các vị trí xa nhưng không có triệu chứng, có thể gợi ý tình trạng nhạy cảm hoá trung ương và mức “tăng lợi” đau (nociceptive gain) đã thay đổi trong hệ thần kinh trung ương.

Từ góc nhìn thần kinh–miễn dịch, tăng nhạy cảm cơ học lan toả về mặt lý thuyết có thể phản ánh tình trạng hoạt hoá vi tế bào thần kinh đệm (microglia) kéo dài, sự điều biến các tế bào thần kinh ở sừng sau do cytokine, suy giảm các đường ức chế hướng xuống, và tín hiệu thần kinh–miễn dịch kéo dài liên quan đến IL-1β, TNF-α, IL-17 và tín hiệu truyền qua ATP.

Kiểm tra cộng dồn theo thời gian

Nghiệm pháp cộng dồn theo thời gian đánh giá sự tăng dần mức độ đau khi tiếp nhận các kích thích giống nhau lặp lại, và phản ánh tính kích thích của tủy sống cũng như các cơ chế làm tăng (facilitation) cảm giác đau. Tăng cộng dồn theo thời gian được xem là dấu ấn lâm sàng tương ứng với hiện tượng “wind-up” xảy ra ở mức sừng sau.

Về mặt lý thuyết, hiện tượng cộng thời gian được hỗ trợ có thể phản ánh tình trạng kích thích đau có tính chất dai dẳng, kết hợp với sự khuếch đại tính dễ kích thích của neuron tủy sống do cơ chế điều khiển bởi miễn dịch thần kinh. Các yếu tố được đề xuất bao gồm hoạt hoá microglia, tín hiệu ATP-P2X4/P2X7, phóng thích BDNF, sự điều biến truyền dẫn synap qua trung gian cytokine, và suy giảm chức năng của interneuron ức chế. Nồng độ IL-1β, TNF-α, IL-6 tăng cao, cùng với các chất trung gian có nguồn gốc từ tế bào đỡ (glia), có thể góp phần làm tăng đáp ứng synap và duy trì tình trạng nhạy cảm hoá trung ương.

Bảng câu hỏi tự điền

Các bảng câu hỏi tự điền như CSI có thể phản ánh gián tiếp các cơ chế đau liên quan đến thần kinh-miễn dịch thông qua việc đánh giá các triệu chứng như đau lan toả và tăng cảm giác đau, điều này có thể liên quan đến việc xử lý trung ương bị thay đổi, bao gồm hoạt động của microglia. Tuy nhiên, là một công cụ tự báo cáo, nó vẫn có thể chịu ảnh hưởng của sai lệch khi báo cáo. Dù vậy, nó vẫn là một điểm khởi đầu hữu ích để tìm hiểu tác động của cơn đau lên chức năng, hoạt động và cuộc sống hằng ngày.

Những thông điệp mang về nhà

• Đau không chỉ đơn thuần là một hiện tượng thần kinh; nó xuất hiện từ sự tương tác liên tục giữa các thụ thể đau (nociceptors), tế bào miễn dịch và các mạng lưới của hệ thần kinh trung ương, tạo thành một hệ thống thần kinh–miễn dịch mang tính động.
• Tế bào miễn dịch đóng vai trò như những “người điều phối” tích cực của cơn đau: chúng không chỉ tham gia vào quá trình làm tăng nhạy cảm (ví dụ cytokine, NGF, tín hiệu ATP) mà còn góp phần thúc đẩy quá trình hồi phục nhờ các chất trung gian chống viêm và tăng sửa chữa (ví dụ IL-10, IL-4, opioid nội sinh, Tregs).
• Cơ chế tăng cảm trung tâm liên quan đến sự khuếch đại thần kinh–miễn dịch trong các mạch lạc tủy sống và trên tủy sống, đặc biệt thông qua hoạt hoá tế bào vi thần kinh đệm (microglia) và tín hiệu cytokine/BDNF.
• Giao tiếp thần kinh–miễn dịch là hai chiều: các chất trung gian của hệ miễn dịch ảnh hưởng đến thụ thể đau (nociceptors), trong khi các tế bào thần kinh lại chủ động điều hoà đáp ứng miễn dịch thông qua neuropeptid và chemokin.
• Các công cụ lâm sàng như QST, PPT, đáp ứng cộng thời gian (temporal summation), CPM và các bảng câu hỏi có thể không đo trực tiếp hoạt động thần kinh–miễn dịch, nhưng vẫn có thể phản ánh những hệ quả chức năng của nó ở cấp độ hệ thống.
• Đánh giá vật lý trị liệu vì thế có thể được hưởng lợi từ cách diễn giải dựa trên cơ chế của các kiểu hình đau, trong đó tích hợp đánh giá cảm giác với lý giải dựa trên quan điểm sinh lý–tâm lý–xã hội và kiểm soát miễn dịch của đau.
• Cuối cùng, đau cần được hiểu là một trải nghiệm phức tạp, có tính thích nghi và đa chiều — đòi hỏi cả góc nhìn cơ chế lẫn sự tích hợp lâm sàng hướng tới người bệnh.

Thẩm quyền giải quyết

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Điều hoà miễn dịch đối với đau. Joint Bone Spine. 2026 Thg 5;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 1 Thg 11 2025. PMID: 41183590.