Вступ

Іноді фізіотерапевти можуть відчувати перевантаження через біль у пацієнтів, який досі не вдається взяти під контроль, особливо коли консервативне лікування дає лише помірний ефект на скарги. Наше розуміння болю та інвалідності значною мірою спирається на pain drivers and disability model, що дало змогу краще зрозуміти різні чинники, які впливають на стан. Коли когнітивно-емоційним больовим драйверам стало приділяти більше уваги в підходах до лікування болю, це могло наштовхнути клініциста на ігнорування ноцицептивних доменів, особливо в контексті хронічного болю. Цей огляд має на меті дати фізіотерапевтам доступні базові знання про immune control of pain, щоб розширити клінічне розуміння та перспективу.

Методи

Цей наративний огляд опубліковано в міжнародному рецензованому журналі Joint Bone Spine.

Результати

Класифікація болю 

Ноцицептивний біль виникає через активацію периферичних ноцицепторів у відповідь на зміни місцевого стану тканин. Ноцицептори експресують різні молекулярні сенсори, зокрема канали transient receptor potential (TRP), рецептори, що сполучаються з G-білками (GPCR), і натрієві канали, керовані напругою, які розпізнають механічні, хімічні та термічні подразники. Після активації вони передають електричні сигнали в центральну нервову систему.

Імунні клітини можуть сприяти тривалості запального сигналювання при деяких хронічних станах, тим самим подовжуючи сенситизацію ноцицепторів. У розладах на кшталт ревматоїдного артриту біль може зберігатися навіть тоді, коли явна запальна активність зменшується, що підкреслює складну взаємодію між імунним контролем болю та ноцицептивною сигналізацією.

Нейропатичний біль виникає внаслідок ураження або захворювання соматосенсорної нервової системи, що змінює її роботу. До поширених станів належать розсіяний склероз і діабетична нейропатія. Зазвичай його характеризують алодинія (біль, що виникає у відповідь на зазвичай небольові подразники) та гіпералгезія (надмірна больова реакція на больові стимули). Нейропатичний біль може перейти в хронічний через тривалі структурні та молекулярні зміни в уражених нервах.

Нокіпластичний більвизначається як біль, що виникає внаслідок зміненого ноцицептивного опрацювання, попри відсутність чітких доказів ураження тканин або ураження соматосенсорної системи. У цій статті не описано детальніше цей больовий фенотип. Такі стани, як фіброміалгія, а також деякі варіанти хронічного болю в попереку, часто пов’язані з механізмами нокіпластичного болю.

Ця стаття висвітлює внесок імунного контролю болю. Хоча раніше біль зазвичай вважали в основному нейронним процесом, дедалі більше доказів вказує, що імунні механізми відіграють ключову роль у його модуляції.

Імунні клітини як модулятори болю

Різні типи імунних клітин визначили як учасників механізмів болю.

Макрофаги — це дуже пластичні імунні клітини, які можуть переходити в широкий спектр станів активації; це часто спрощують до фенотипів із про-запальною та про-відновлювальною дією (M1- і M2-подібні). Після ушкодження тканин вони вивільняють медіатори, зокрема IL-1β, TNF-α, IL-6 і хемокіни, що сприяють сенситизації ноцицепторів та формуванню запального болю.

Під час фази резолюції макрофаги переходять у про-резолютний фенотип: зменшують запальну сигналізацію та підтримують відновлення тканин. Вони також можуть вивільняти ендогенні опіоїдні пептиди, які активують опіоїдні рецептори на ноцицепторах, сприяючи периферичній аналгезії. Крім того, IL-10, який виробляють макрофаги, допомагає обмежувати запалення та підтримує процес зменшення болю.

Макрофаги та ноцицептори підтримують двонаправлену взаємодію. Посередники, що походять від ноцицепторів, зокрема CGRP, субстанція P та хемокіни, включно з CCL2, можуть модулювати рекрутинг макрофагів і їхні стани активації. Цей нейроімунний «перемовинний» зв’язок може як посилювати, так і зменшувати біль залежно від запального контексту, а його порушення пов’язують із тривалістю хронічного болю.

Мікроглія — це резидентні клітини імунної системи центральної нервової системи, які часто описують як клітини, подібні до макрофагів, що живуть у ЦНС. Після ушкодження або стресу нервової системи позаклітинний АТФ вивільняється та активує пуринергічні рецептори, зокрема P2X4 і P2X7, на мікроглії.

Ця активація сприяє вивільненню мікрогліальними клітинами медіаторів, зокрема нейротрофічного фактора мозку (BDNF), який діє на спінальні проєкційні нейрони та модулює їхню збудливість. Це сприяє сенситизації нейронів у больових шляхах і відіграє ключову роль у розвитку та підтриманні нейропатичного болю.

Т-клітини — це адаптивні імунні клітини, які дедалі частіше визнають важливими регуляторами болю. Різні субпопуляції виконують різні ролі, особливо CD4+ Т-хелпери, які можуть сприяти болю через вироблення цитокінів, зокрема IFN-γ та IL-17, а також цитотоксичних медіаторів, включно із гранзимом і перфорином. Було показано, що IL-17 сприяє механічній гіпералгезії, а її нейтралізація зменшує больову чутливість у тваринних моделях, підкреслюючи її клінічну значущість при запальних станах, таких як артрит.

Крім своїх проноцицептивних ефектів, CD4+ T-клітини також беруть участь у модуляції болю: дефіцит T-клітин порушує ендогенні механізми знеболення, зокрема контроль болю, опосередкований опіоїдами.

T-клітини також беруть участь у двонаправленій нейроімунній комунікації, експресуючи рецептори до нейронних нейропептидів. Нейропептиди, зокрема субстанція P та CGRP, можуть впливати на диференціацію T-клітин і сприяти про-запальним фенотипам, таким як Th17, тим самим беручи участь у сенситизації болю.

B-клітини — це клітини, що виробляють антитіла (імуноглобуліни). Певні B-клітини, звані імуноглобуліном G, можуть бути причетні до нейропатичного болю. Підвищений рівень імуноглобуліну G було виявлено в дорсальному корінці мишей і в пацієнтів із хронічним болем. Натомість виснаження імуноглобуліну G запобігло алодинії у мишей. Імуноглобулін G (IgG) може сприяти ноцицептивній сенситизації через сигналігцію, опосередковану Fcγ-рецептором, яка експресується на ноцицептивних аферентах. Такий механізм може підсилювати больову чутливість при запальних та аутоімунних станах, а в деяких експериментальних моделях — сприяти болю незалежно від явного пошкодження тканин. Отже, спрямування на імунні механізми, опосередковані антитілами, може бути перспективною стратегією при таких станах, як ревматоїдний артрит.

Нейтрофіли є ранніми «відповідачами» вродженої імунної системи та мають виражений запальний потенціал. Їхня роль у болю залежить від контексту. При гострому болю виснаження (зменшення) нейтрофілів часто не впливає на больову чутливість, що вказує: гострий біль переважно зумовлений прямою активацією ноцицепторів і ранніми прозапальними медіаторами. У моделях хронічного болю нейтрофіли можуть інфільтрувати сенсорні ганглії, зокрема спинномозкові вузли (дорсальні корінцеві ганглії), сприяючи підтримці гіперчутливості до болю. Ймовірно, різні фенотипи нейтрофілів мають різні функціональні ефекти. Клінічно: у пацієнтів, які відновлюються після гострого болю в попереку, вже на ранніх етапах зазвичай спостерігається зростання кількості циркулюючих нейтрофілів порівняно з тими, в кого розвивається хронічний біль. Це підкреслює можливу роль ранньої імунної відповіді в подоланні (згасанні) болю.

Клітини природних кілерів (NK) належать до вродженої імунної системи. Їхня роль — виявляти аномальні або пошкоджені клітини та запускати їхнє усунення. Їхній внесок у ішіас був визначений: після аксонального ушкодження в середовищі нерва накопичується «сміття», і клітини NK беруть участь у його очищенні, тим самим сприяючи формуванню здорового середовища для регенерації. Клітини NK також можуть відігравати регуляторну роль, націлюючись на гіпервозбудливі нейрони, дисфункціональні клітини-підтримувачі та стійкі джерела запалення. Ці дані вказують на те, що клітини NK можуть бути цікавими для розуміння — і потенційного впливу — на стани тривалого болю.

Мастоцитирозташовані на близькій відстані до периферичних нервових закінчень і беруть участь у модуляції болю завдяки вивільненню прозапальних медіаторів, зокрема гістаміну, цитокінів і протеаз. Ці речовини активують ноцицептори та сприяють сенситизації больових шляхів. Мастоцити також рекрутують клітини вродженого імунітету, тим самим посилюючи запальний каскад і додатково підсилюючи периферичну сенситизацію.

Периферична сенситизація 

Периферична сенситизація — це підвищена чутливість та знижений поріг активації ноцицепторів після ушкодження тканин або запалення. Пошкоджені клітини тканин, резидентні імунні клітини та залучені імунні клітини вивільняють медіатори запалення, такі як TNF-α, IL-1β, IL-6, простагландини та хемокіни. Вони діють безпосередньо або опосередковано на ноцицептори, підвищуючи їхню збудливість і посилюючи передачу больових сигналів.

Нейроімунні шляхи

Імунні клітини модулюють активність ноцицепторів через секрецію цитокінів та запальних медіаторів, зокрема IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, простагландину E2 (PGE2), гістаміну та хемокінів. І навпаки, нервова система може регулювати імунну активність шляхом вивільнення нейропептидів, таких як CGRP і субстанція P, які впливають на рекрутування та активацію імунних клітин. Ця двонаправлена взаємодія сприяє посиленню або ж зворотному розвитку (розв’язанню) болю. 

Центральна сенситизація 

Постійний периферичний ноцицептивний сигнал може викликати гіперзбудливість у центральній нервовій системі, зокрема в нейронах задніх рогів спинного мозку та супраспінальних зонах обробки болю. Цей процес, який називають центральною сенситизацією, пов’язаний із посиленим сприйняттям болю, алодинією, поширеним болем і тривалим болем навіть після загоєння тканин.

Імунний внесок у центральну сенситизацію

Імунні клітини беруть участь у формуванні центральної сенситизації через механізми, що включають активацію мікроглії, вивільнення цитокінів, а також модулювання іонних каналів і рецепторів нейронів. Наприклад, мікроглія розпізнає позаклітинний АТФ через пуринергічні рецептори, зокрема P2X4 і P2X7, що запускає вивільнення медіаторів, включно з фактором росту нервів, похідним від мозку (BDNF). Він посилює збудливість нейронів. Хронічний біль також може змінювати роботу імунної системи через активацію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі та симпатичної нервової системи. Це може сприяти порушенню регуляції імунних відповідей і погіршенню здатності до ендогенного контролю болю.

Імунна відповідь 

Імунна пропріоцепція (immunoception) — це здатність центральної нервової системи відстежувати та регулювати імунну активність. Нейрони експресують рецептори, здатні розпізнавати запальні сигнали, зокрема рецептори до цитокінів, такі як TNFR, а також рецептори розпізнавання патернів, як-от TLR4. Завдяки цим механізмам ЦНС може виявляти імунну активацію та відповідно коригувати поведінку, метаболізм і фізіологічні реакції.

Імунограма 

Імуненграм — це запропоноване нейронне відображення або слід пам’яті попередніх станів імунітету, який розподіляється між центральною нервовою системою та периферичними імунними тканинами. Ця ідея припускає, що імунні переживання можуть кодуватися не лише в клітинах імунної системи, а й у нейронних мережах, задіяних у нейроімунній комунікації. Ця нова парадигма може допомогти пояснити, як активність нейронів впливає на регуляцію імунітету, і потенційно — як це сприяє розвитку аутоімунних процесів.

Імунна саморегуляція та зменшення болю

Хоча багато імунних клітин сприяють сенситизації до болю та модуляції ноцицепції, імунна система також має ендогенні механізми регуляції, які беруть участь у завершенні запалення і болю. Тому імунні клітини можуть сприяти як про-ноцицептивним, так і проти-ноцицептивним ефектам — залежно від біологічного контексту, часу та мікрооточення.

Внесок імунної системи в гостру ноцицепцію

Хоча ноцицептивний біль виникає швидко й переважно опосередковується активацією нейронів, імунно-опосередковані сигнали також беруть участь у регуляції ноцицепторів. Такі молекули, як фактор росту нервів (NGF), які виробляють імунні та тканинні клітини, створюють тонічний сенсибілізувальний ефект на ноцицептори — змінюючи їхній поріг активації та збудливість. Відсутність NGF пов’язана зі зниженою чутливістю до больових стимулів, що підкреслює роль імунної сигналізації навіть при гострій ноцицепції. Сигналізація фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α) також задіяна в регуляції ноцицепції. За відсутності сигналізації TNF-α ноцицептори демонструють підвищену чутливість до NGF та аномальний ріст аксонів, що призводить до посиленого больового реагування.

Імунні медіатори з про- та антиноцицептивною дією

Імунні клітини вивільняють численні цитокіни та медіатори, які безпосередньо впливають на збудливість ноцицепторів і модуляцію болю. Провоспалювальні цитокіни, зокрема IL-1β, IL-6, TNF-α та IL-17, сприяють сенситизації ноцицепторів і розвитку запального болю, тоді як протизапальні цитокіни, включно з IL-10, IL-4 та TGF-β, мають аналгетичні ефекти. IL-10 може безпосередньо впливати на ноцицептори, зменшуючи передачу больових сигналів, тоді як IL-4 пригнічує сенситизацію ноцицепторів і сприяє продукції ендогенних опіоїдів макрофагами

Регуляторні Т-клітини та перехід до хронічного болю

Перехід від гострого до хронічного болю може частково залежати від механізмів імунної регуляції, зокрема тих, що пов’язані з регуляторними Т-клітинами (Tregs). Tregs пригнічують надмірні запальні відповіді шляхом інгібування ефекторних імунних клітин і секреції протизапальних цитокінів. Експериментальні моделі ураження сідничного нерва показали, що введення IL-2 у низькій дозі зменшувало аллодинію, що вказує на знеболювальний ефект, опосередкований Tregs. Аналогічно було показано, що агоністи TNFR2 зменшують ушкодження нейронів, послаблюють периферичне та центральне запалення і сприяють репаративним імунним фенотипам у межах центральної нервової системи. Ці результати підтримують роль імунної регуляції у стримуванні хронизації болю.

Рецептор P2X7 і нейропатичний біль

Рецептор P2X7 (P2X7R), АТФ-залежний іонний канал, який експресується на клітинах імунної системи, відіграє важливу роль у механізмах запального та нейропатичного болю. Активація P2X7R посилює запальну сигналізацію та вивільнення цитокінів, зокрема IL-1β. Підвищену експресію P2X7R і збільшення рівнів IL-1β спостерігали у пацієнтів із нейропатичним болем, що вказує на внесок цього шляху в патофізіологію хронічного болю. Ці дані додатково підкреслюють важливість нейроімунної сигналізації для сенситизації болю та його тривалості.

Анальгезія-пермісивне мікросередовище

Крім прямої модуляції ноцицепторів, клітини імунної системи можуть сприяти зменшенню болю через свою взаємодію з іншими імунними клітинами та шляхом формування тканинного мікросередовища. Певні імунні фенотипи підтримують протизапальні й репаративні процеси, створюючи сприятливе для анальгезії середовище, яке полегшує відновлення та обмежує розвиток хронічної сенситизації. Тому динамічна взаємодія між імунними клітинами та сенсорними нейронами, схоже, є базовою як для посилення, так і для зменшення болю.

Питання та думки

Розуміння базових патофізіологічних механізмів болю — це must-have, якщо хочеш розширити перспективу фізіотерапевта щодо ведення болю. Згідно з моделлю Pain Disability and Driver Model, розуміння клініцистами ноцицептивних і нейропатичних механізмів важливе для того, щоб коректно визначати і прогноз, і напрям лікування. У розділі «Talk nerdy to me» ми поговоримо про додаткові клінічні інструменти, які можуть допомогти фізіотерапевтам у тому, щоб охарактеризувати больові «драйвери» ноцицептивного та нейропатичного походження — і розберемо, як це може бути пов’язано з імунним контролем болю, який пропонується в цьому огляді.

Біологічно обґрунтовані моделі спираються на механістичне бачення людського організму: передбачається, що зміна фізіологічних шляхів зменшує біль і покращує функцію. Хоча цей підхід суттєво вплинув на науку про біль, він може залишатися недостатнім, щоб повністю пояснити складність хронічного болю. Біль — це соматизований і суб’єктивний досвід, який виникає внаслідок роботи складної, динамічної системи, де біологічні, психологічні та контекстуальні фактори взаємодіють, і це неможливо коректно звести до ізольованих підсистем.

Феноменологія в медичних науках допомагає ширше зрозуміти це, зосереджуючись на пережитому досвіді конкретної людини. Як визначають автори, на яких посилаються: «Феноменологія — це філософський напрям, який прагне спостерігати й описувати значення, що приписується досвіду, з точки зору свідомості людини, яка його переживає» (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). У межах цього підходу практика фізичної терапії особливо добре підходить для того, щоб застосовувати інтегративний та орієнтований на пацієнта підхід. Ітеративний характер клінічних зустрічей дає змогу поступово досліджувати досвід пацієнта та спільно конструювати змістовну терапевтичну стратегію.

У цьому контексті фізіотерапевт — це не просто технік, який прагне «виправити» дисфункцію. Це клінічний партнер, який працює разом із пацієнтом у спільному процесі — від вертикальної моделі допомоги до спільного, взаємозв’язкового терапевтичного альянсу.

Поговори зі мною про ботаніку

У цьому розділі йдеться про наявні на сьогодні клінічні інструменти, які можуть допомогти клініцистам краще зрозуміти потенційний внесок контролю імунної відповіді болю Жодна з цих оцінок не була валідована для того, щоб напряму оцінити конкретний стан або точний внесок нейроімунних чинників у розвиток болю. Натомість цей розділ має на меті поєднати теоретичні уявлення про нейроімунні процеси з клінічною практикою — через розгляд того, як певні клінічні знахідки можуть відображати функціональні наслідки порушеного контролю імунної відповіді болю.

Зумовлене пригнічення болю

Модуляція обумовленого болю (CPM) оцінює ендогенні низхідні гальмівні шляхи через явище «біль пригнічує біль». Порушена CPM може вказувати на недостатній низхідний гальмівний контроль і змінену нейроімунну регуляцію. З теоретичної точки зору, такі знахідки можуть відображати знижену активність протизапальних цитокінів (наприклад, IL-10 і TGF-β), порушення знеболення, опосередкованого ендогенними опіоїдами, змінену активність регуляторних Т-клітин та стійку активацію мікроглії, що сприяє центральній сенситизації.

Тестування сенсорних функцій

Просте сенсорне тестування, включно з легкою дотиковою стимуляцією, уколом голкою та термічною стимуляцією, може виявити алодинію або гіпералгезію. Ці знахідки можуть вказувати на процеси периферичної та/або центральної сенситизації. На рівні механізмів прозапальні медіатори, зокрема IL-1β, IL-6, TNF-α, простагландини, гістамін, NGF і хемокіни, знижують пороги активації ноцицепторів та підвищують збудливість нейронів. Паралельно імунний контроль больових механізмів, пов’язаний із активацією мікроглії, вивільненням BDNF, сигнальними шляхами ATP–P2X4/P2X7 і змінами обробки в задньому розі спинного мозку, може сприяти посиленим сенсорним реакціям та алодинії.

Пороги больової чутливості на тиск

Тестування порогу больової чутливості (PPT) оцінює мінімальний тиск, потрібний, щоб викликати біль, і може давати непряму інформацію про сенситизацію ноцицепторів та центральне посилення болю. Локальне зниження PPT може відображати периферичну сенситизацію, опосередковану прозапальними цитокінами, нейропептидами, простагландинами та NGF, які впливають на механочутливі ноцицептори. Більш поширене зниження PPT, особливо в віддалених ділянках без симптомів, може вказувати на центральну сенситизацію та змінене підсилення ноцицептивних сигналів у центральній нервовій системі.

З нейроімунної точки зору дифузна механічна гіперчутливість теоретично може відображати тривалу активацію мікроглії, модулювання нейронів заднього рогу цитокінами, порушення низхідних гальмівних шляхів і стійке нейроімунне сигналювання за участі IL-1β, TNF-α, IL-17 та сигнальної передачі АТФ.

Тестування часової сумації

Тестування тимчасової сумації оцінює прогресивне посилення больових відчуттів після повторних однакових стимулів і відображає збудливість спинного мозку та механізми фасилітації болю. Підвищена тимчасова сумація вважається клінічним корелятом феноменів «wind-up», які виникають на рівні заднього рогу.

Теоретично полегшена тимчасова суммація може відображати тривале ноцицептивне надходження в поєднанні з посиленням збудливості спинномозкових нейронів, що зумовлене нейроімунними механізмами. Запропоновані чинники-посередники включають активацію мікроглії, сигналізацію ATP–P2X4/P2X7, вивільнення BDNF, модулювання синаптичної передачі через цитокіни та зниження функції інгібіторних інтернейронів. Підвищені рівні IL-1β, TNF-α, IL-6 і медіаторів, що походять від глії, можуть сприяти підвищеній синаптичній відповіді та тривалій центральній сенситизації.

Опитувальники для самостійного заповнення

Самостійно заповнювані опитувальники, такі як CSI, можуть опосередковано відображати нейроімунні механізми болю — через оцінку симптомів, зокрема генералізованого болю та сенсорної гіперчутливості. Це може бути пов’язано з порушеною центральною обробкою, включно з активністю мікроглії. Втім, як інструмент на основі самооцінки, він усе ще залежить від упередженості під час звітування. Попри це, він дає корисну відправну точку, щоб розглянути вплив болю на функцію, активність і щоденне життя.

Повідомлення на пам'ять

• Біль — це не лише нейронне явище; він виникає через постійну взаємодію ноцицепторів, клітин імунної системи та мереж центральної нервової системи, формуючи динамічну нейроімунну систему.
• Імунні клітини активно регулюють біль: вони впливають не лише на сенситизацію (наприклад, цитокіни, NGF, сигнальний шлях ATP), а й на його зменшення завдяки протизапальним і про-репаративним медіаторам (наприклад, IL-10, IL-4, ендогенні опіоїди, Treg).
• Центральна сенситизація передбачає нейроімунне підсилення в спинномозкових і надсегментарних (супраспінальних) мережах — зокрема через активацію мікроглії та сигнальний шлях цитокіни/BDNF.
• Нейроімунна комунікація є двосторонньою: імунні медіатори впливають на ноцицептори, а нейрони активно модулюють імунні відповіді через нейропептиди та хемокіни.
• Клінічні інструменти на кшталт QST, PPT, часової суммації, CPM і опитувальників можуть не вимірювати нейроімунну активність безпосередньо, але здатні відображати її функціональні наслідки на рівні систем.
• Отже, оцінка у фізіотерапії може отримати користь від механізм-орієнтованої інтерпретації больових фенотипів, поєднуючи сенсорне тестування з біопсихосоціальним та імунним контролем болю-орієнтованим клінічним міркуванням.
• Зрештою, біль потрібно розуміти як складний, адаптивний і багатовимірний досвід — для нього потрібні як механістичне розуміння, так і клінічна інтеграція, орієнтована на пацієнта.

Посилання

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Імунний контроль болю. Joint Bone Spine. 2026 травень;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 2025 1 листопада. PMID: 41183590.