Inledning

Tendinopati är ett funktionsnedsättande tillstånd som står för upp till 30 % av vårdkontakterna för muskuloskeletala besvär i primärvården. Rotatorkufftendinopati innebär en betydande klinisk belastning och försämrar ofta axelfunktionen samt begränsar möjligheten att utföra arbetsuppgifter. Den bakomliggande patologin är komplex och varierande. Den innefattar förändringar i kollagenfibrernas organisation, lokal celltäthet och vävnadsstruktur, liksom broskmetaplasi, ossifikation, neovaskularisering och fettinfiltration.

Behandlingsresultaten varierar avsevärt mellan patienter, och behandlingen sträcker sig från konservativa insatser till kirurgisk reparation. Nuvarande klassificeringssystem bygger främst på symtomdebut, klinisk bild samt rupturens storlek och morfologi. Dessa kriterier har dock begränsad förmåga att förklara skillnader i behandlingssvar eller vägleda riktade behandlingsbeslut.

Studien syftade därför till att karakterisera rotatorkufftendinopati på molekylär nivå, identifiera patologiska klassificeringar av tendinopati och undersöka deras potentiella betydelse för mer individanpassade behandlingsstrategier.

Metoder

Forskarna samlade in sjuka senor i axeln från 126 patienter som opererades, samt 28 friska senor från hamstringsmusklerna hos patienter som genomgick en operation av knäligamentet, som jämförelse. De registrerade varje patients axelrörlighet, smärt- och funktionspoäng (enligt Oxford Shoulder Score), MR-bilder och blodprover. De noterade också om senan såg röd och inflammerad eller vit ut under operationen. De undersökte också aktiviteten hos tusentals gener i varje sena.

Med hjälp av ett datorprogram som hittar dolda mönster delade författarna in de sjuka senorna i två grupper: en med tecken på syrebrist och en med tecken på inflammation. Eftersom röda senor oftast tillhörde inflammationsgruppen delade de in den gruppen utifrån senornas färg. Det gav tre nya klassificeringar av tendinopati: syrebrist (hypoxi) med en vit sena (Hw), inflammation med en vit sena (Iw) och inflammation med en röd sena (Ir). Författarna jämförde sedan de tre undertyperna utifrån genaktivitet, vävnad undersökt i mikroskop, MR-fynd, blodprover och axelfunktion.

Därefter letade de efter råttmodeller av senskador som liknade respektive subtyp hos människor. Forskarna fann att levofloxacininducerad tendinopati hos råttor mest liknade Ir-subtypen, medan kollagenasinducerad tendinopati mest liknade Hw-subtypen. Båda råttmodellerna fick sedan antingen en steroidinjektion eller en injektion med koksaltlösning. Forskarna jämförde därefter läkningen, senstrukturen och förmågan att springa på löpband. Experimentet upprepades efter ett ingrepp för att reparera senan, för att bättre efterlikna klinisk praxis.

Slutligen hade alla patienter i studien fått en kortisoninjektion under operationen. Forskarna jämförde axelrörlighet, smärta och funktion efter 6 och 24 månader mellan de tre klassificeringarna av tendinopati.

Resultat

Identifiering av subtyp

Av de 126 patologiska senorna i rotatorkuffen som analyserades var den genomsnittliga supraspinatusrupturen 1,39 ± 0,94 cm lång och 1,27 ± 0,58 cm bred, jämfört med 28 normala hamstringsenor. RNA-sekvenseringsdata visade en tydlig skillnad mellan patologiska och normala senor. Efter konsensusklustring identifierade författarna två molekylära subtyper av senor:

• Subtyp H: uppreglerade hypoxirelaterade signalvägar.
• Subtyp I: uppreglerade inflammationsrelaterade signalvägar.

Senans färg vid artroskopi var det kliniska fynd som bäst skilde dem åt. Av de röda, hyperemiska senorna var 94,7 % subtyp I, medan 73,5 % av de vita, icke-hyperemiska senorna var subtyp H. Författarna kombinerade därför transkriptomprofilen och förekomsten av hyperemi för att definiera tre distinkta klassificeringar av tendinopati:

• Hw: H med vitt utseende (n = 36)
• Iw: I med vitt utseende (n = 13)
• Ir: I med rött utseende (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassificering av olika subtyper av tendinopati för precisionsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Från: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Kliniska, hematologiska och histologiska fynd

Ålder, kön, längd, vikt och sjukdomsförlopp skilde sig inte mellan subtyperna. Ir hade den högsta andelen hyperemi i senan och synovialvävnaden. Ir hade också sämst funktion:

• Funktion: lägst Oxford Shoulder Score samt sämre anteflexion, abduktion och utåtrotation än Hw. Smärtan (VAS) skilde sig dock inte åt.
• Bilddiagnostik: högsta Goutallier-graden, vilket tyder på större fettinfiltration och därmed mer strukturell skada.
• Blod: högre D-dimer, PT och INR än Hw, vilket kan tyda på ett hyperkoagulerbart tillstånd eller trombos. Hw hade högre albumin, beta-hydroxibutyrat och glycylprolin-dipeptidylaminopeptidas än Ir. Hw hade också högre fosfor än Iw, och Iw hade högre indirekt bilirubin än Ir.
• Histologi: Ir hade högst poäng för vaskularisering (”vener”). Hw hade högre GAG-innehåll.

Molekylära mekanismer

Analyser av genuppsättningsvariation visade att nybildningen av blodkärl var nedreglerad i Hw och kraftigt uppreglerad i Ir. Hw uppreglerade däremot signalvägar för hypoxi, glykolys samt utveckling av kondrocyter och brosk, och benämndes den hypoxisk-atrofiska subtypen. Både Iw och Ir uppreglerade inflammatoriska signalvägar, mest uttalat i Ir. Iw-subtypen benämndes subtypen med intermediär inflammatorisk-proliferativ aktivitet, och Ir subtypen med hög inflammatorisk-proliferativ aktivitet.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassificering av olika subtyper av tendinopati för precisionsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Från: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Djurmodeller

Levofloxacinmodellen hos råttor liknade human Ir, och kollagenasmodellen liknade Hw. Glukokortikoider förbättrade histologin, kollagenfibrernas diameter, prestationen på löpband och inflammatoriska signaturer, men endast i levofloxacinmodellen (Ir-liknande). I kollagenasmodellen (Hw-liknande) hade de skadliga effekter.

Kliniska data om glukokortikoider

Efter intraoperativ injektion av glukokortikoider förbättrades patienter med Ir mer än patienter med Hw i framåtelevation och abduktion efter både 6 och 24 månader. De förbättrades också mer på OSS-frågan om att ”kamma håret” efter 6 månader. Detta tyder på att glukokortikoider främst är effektiva vid den höginflammatoriska subtypen (Ir).

Begränsningar

Det fanns inga matchade friska kontrollpersoner för supraspinatus, och djurmodeller återspeglar endast delvis subtyper hos människor. Hw utgjorde 53,7 % av patienterna, vilket kan bidra till att förklara de motstridiga resultaten om glukokortikoider i tidigare litteratur.

Frågor och funderingar

Resultaten tyder på att patienter som klassificeras i undergruppen Ir-tendinopati kan få större förbättring efter en glukokortikoidinjektion. Vid studiestart hade Ir-subtypen sämst funktion, med lägst OSS och signifikant nedsatt framåtflektion, abduktion och utåtrotation jämfört med Hw. Den här kliniska bilden kan därför tyda på en mycket inflammatorisk, hyperemisk subtyp, även om den sannolikt inte är tillräckligt specifik för att klassificera patienter på egen hand.

På strukturell nivå visade glukokortikoidbehandling lovande effekter i djurmodellen, bland annat genom nedreglering av inflammationsrelaterade signalvägar. Dessa fynd tyder på att glukokortikoider kan vara ett potentiellt behandlingsalternativ för patienter med en inflammatorisk tendinopatibild. Den kliniska effekten är dock fortfarande osäker. I detta sammanhang kan även strategier för symtomhantering övervägas utifrån patientens individuella kliniska bild, till exempel aktivitetsanpassning, tillfälligt undvikande av aktiviteter som provocerar symtomen och NSAID-preparat när det är lämpligt.

Intressant nog skilde sig besvärens varaktighet inte signifikant mellan undergrupperna, vilket tyder på att dessa molekylära profiler inte nödvändigtvis bara återspeglar successiva stadier av tendinopati. Smärtintensiteten skilde sig inte heller signifikant mellan subtyperna Ir, Iw och Hw i tendinopatiklassificeringen, vilket visar att smärtans svårighetsgrad inte nödvändigtvis återspeglar den underliggande senpatologin direkt.

En nyligen publicerad systematisk översikt utforskar ytterligare mekanismerna bakom tendinopatirelaterad smärta. Den beskriver hur transduktion av mekanisk belastning, perifera neuroimmuna–vaskulära interaktioner och centrala nervsystemet (CNS) bidrar. Dessa samverkande mekanismer kan bidra till att förklara variationen i patienters smärtupplevelser och stödja fortsatt undersökning av om en mer precis klassificering av tendinopati kan vägleda individanpassad behandling.

Prata nördigt med mig

Som beskrivs i metodavsnittet samlade författarna först in baslinjedata för varje patient: axelns rörelseomfång, OSS, MR, blodprover, artroskopiska fynd och RNA-sekvensering av senan, samt histologi. Konsensusklustring med NMF av transkriptomen identifierade två molekylära subtyper, H (hypoxi) och I (inflammation). När senans färg vid artroskopi lades till delades subtyp I upp i Iw och Ir, vilket gav tre klassificeringar av tendinopati: Hw, Iw och Ir.

Vi undersöker nu dessa subtypers transkriptomiska och histologiska egenskaper, med början i differentiellt genuttryck. Heatmapen (fig. F) visar det relativa uttrycket av de 100 mest uppreglerade generna i varje subtyp, där rött visar högre uttryck och blått lägre. Hw kännetecknas av gener kopplade till hypoxisvar, Iw av gener kopplade till muskelkontraktion och Ir av gener kopplade till kemokinvägar.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassificering av olika subtyper av tendinopati för precisionsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Från: Tang et al., Nat Commun. (2024)

I Hw uppregleras gener i HIF-signalvägen (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2), vilket stämmer med en övergång till anaerob metabolism, medan gener kopplade till angiogenes (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) nedregleras. Därav termen ”hypoxiatrofi”. Gener för GAG-biosyntes uppregleras också, framför allt CHSY1 och CHPF (kondroitinsyntes). Detta stämmer överens med det högre GAG-innehållet vid Safranin O-färgning, vilket författarna tolkar som möjlig kondrogen remodellering.

Däremot uppvisar Iw och Ir ökat uttryck av kemokingener (t.ex. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), gener kopplade till cellmigration (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) och immunrelaterade gener, däribland komponenter i T-cellsreceptorn (CD3D, CD3E, CD247, CD4) och signalmolekyler (LCK, LCP2, BTK). Detta är förenligt med ett immunsvar och infiltration av immunceller, tydligast i Ir, som även uppvisar ökad neovaskularisering.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassificering av olika subtyper av tendinopati för precisionsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Från: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Slutligen minskade glukokortikoidbehandling de inflammatoriska signaturerna i råttmodellen med levofloxacin, den modell som bäst motsvarar humant Ir. Värmekartan visar lägre poäng för proinflammatoriska signalvägar (kroniskt inflammatoriskt svar, mastcellskemotaxi samt T-cells- och leukocytproliferation) efter behandling. Ingen motsvarande minskning ses i kollagenasmodellen, som liknar Hw. L: levofloxacinmodell; L-GCs: levofloxacinmodell med glukokortikoider; C: kollagenasmodell; C-GCs: kollagenasmodell med glukokortikoider.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassificering av olika subtyper av tendinopati för precisionsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Från: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Budskap att ta med sig hem

• Tendinopati är inte en enda sjukdom. Transkriptomisk profilering och senans färg vid artroskopi identifierade tre rotatorkuffsubtyper med olika biologiska egenskaper: Hw (hypoxisk atrofisk), Iw (intermediär inflammatorisk proliferativ) och Ir (höginflammatorisk proliferativ).
• Ir är den kliniska fenotypen med störst svårighetsgrad. Den kännetecknas av mest uttalad inflammation och neovaskularisering, sämst axelfunktion, högst Goutallier-stadium och en möjlig hyperkoagulerbar blodprofil. Smärtintensiteten och sjukdomsdurationen skilde sig inte mellan tendinopatiklassificeringarna, så ingen av dem är en tillförlitlig markör för den underliggande senpatologin.
• Glukokortikoider kan hjälpa endast vissa patienter. Hos råttor minskade glukokortikoider inflammatoriska profiler och förbättrade senstrukturen endast i den Ir-liknande modellen, och var skadliga i den Hw-liknande modellen. Hos patienter förbättrades Ir mer än Hw efter intraoperativ injektion. Eftersom alla patienter fick injektionen och det saknades en kontrollgrupp, tyder resultaten på en möjlig effekt men bevisar inte att effekten är specifik för en viss subtyp.
• Klinisk betydelse. En universell behandlingsstrategi kan förklara de motstridiga resultaten om glukokortikoider i litteraturen, eftersom Hw utgjorde mer än hälften av kohorten. Subtypsstyrd behandling är en lovande inriktning, men det behövs fortfarande prospektiva valideringsstudier och praktiska, icke-invasiva sätt att identifiera subtyper enligt klassificeringen av tendinopati.

Vill du lära dig mer om tendinopatier? Lyssna på den här Physiotutors-podden med Jill Cook, den världskända experten på senor.

Referens

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Klassificering av distinkta undertyper av tendinopati för precisionsbehandling. Nat Commun 15, 9460 (2024).