Inledning

Komplext regionalt smärtsyndrom, förkortat CRPS, är ett smärtsamt, kroniskt och försvagande tillstånd där det autonoma nervsystemet och de neuroinflammatoriska banorna blir överaktiverade. CRPS uppkommer oftast efter en operation eller efter en traumatisk händelse som t.ex. en handledsfraktur. CRPS kan indelas i två typer: CRPS-1 och CRPS-2, där den senare visar tecken på (diskreta) nervskador. I båda fallen är tecknen och symtomen helt oproportionerliga i förhållande till den underliggande skadan eller den utlösande händelsen. 

Många rehabiliteringsinsatser för CRPS har föreslagits, men deras effektivitet är fortfarande oklar, eftersom befintliga systematiska översikter antingen har fokuserat för snävt på specifika modaliteter eller inte har tillhandahållit en ny, djupgående kritisk bedömning och kvantitativ syntes av rehabiliteringsfokuserade randomiserade kontrollerade studier (RCT). Med tanke på detta behov har Shafiee et al. (2023) genomförde denna systematiska översikt och metaanalys för att sammanställa och utvärdera den aktuella evidensen för rehabiliteringsinsatser för CRPS, vilket utgör en viktig resurs för kliniker.

Metoder

För att genomföra denna systematiska granskning och metaanalys gjorde forskarna en grundlig litteratursökning i flera databaser, inklusive Embase, Medline, CINAHL, Google Scholar, PEDro och PsycINFO, från starten fram till november 2021. 

Två oberoende granskare gick igenom titlar och sammanfattningar för att identifiera potentiellt relevanta manuskript. Därefter granskades den fullständiga texten i dessa studier mot specifika urvalskriterier. Eventuella meningsskiljaktigheter mellan granskarna löstes genom diskussion med en tredje författare.

Studierna var berättigade att inkluderas om de var randomiserade kontrollerade studier (RCT), inkluderande vuxna (18 år eller äldre) som diagnostiserats med CRPS-1 eller CRPS-2 eller Shoulder-Hand Syndrome (SHS), till följd av trauma eller neurologiska tillstånd som stroke. Interventionerna i RCT-studierna kunde vara vilken icke-invasiv intervention som helst, men de måste utföras av en rehabiliteringsspecialist (arbetsterapeut, sjukgymnast eller psykolog). Artiklarna måste mäta smärtans svårighetsgrad och/eller funktion/handikapp med hjälp av erkända och accepterade patientrapporterade resultatmått.

Studier om farmakologiska och kirurgiska interventioner, studier om CRPS hos barn och icke-randomiserade kliniska prövningar eller konferensabstracts exkluderades.

Två oberoende forskare extraherade data med hjälp av ett standardiserat formulär. Detta inkluderade detaljer som författare, år, typ av CRPS, antal deltagare, medelålder, interventions- och jämförelsegrupper, interventionsegenskaper (t.ex. varaktighet, frekvens), studieresultat och huvudslutsatser. Avvikelser löstes genom samråd med en tredje författare.

Kvalitativ syntes användes för att sammanfatta resultaten (t.ex. medelålder, kön, deltagarantal, interventionsdetaljer och övergripande RoB). För metaanalysen beräknades standardiserade medelvärdesskillnader (SMD) baserade på Hedges g som ett mått på effektstorlek när tillräckliga numeriska data fanns tillgängliga. Dessa effektstorlekar sammanställdes och heterogeniteten mellan RCT:erna rapporterades med hjälp av I-kvadratvärden (0-25% låg, 26-50% medel, >50% hög). En modell med slumpmässiga effekter användes vid hög heterogenitet. Hedges g-riktmärken användes för att tolka storleken på effektstorlekarna som trivial (<0,2), liten (0,2), medelstor (0,5) och stor (>0,8). En subgruppsanalys baserad på kön planerades om det fanns tillräckligt med data.

Resultat

Totalt ingick 33 studier i den systematiska översikten, publicerade mellan 1995 och 2021. Inte en enda studie fokuserade på CRPS-2; åtta studier handlade om CRPS efter stroke, 16 studier handlade om CRPS-1 i övre extremiteterna och nio studier innehöll en blandad etiologi av CRPS i antingen övre eller nedre extremiteterna. 

Följande rehabiliteringsinsatser för CRPS har studerats:

Spegelterapi

Två studier med oklar och två studier med hög risk för bias ingick i metaanalysen. Dessa studier utvärderade effekten av spegelterapi jämfört med rutinmässiga rehabiliteringsinsatser på smärta och förbättrad funktionsnedsättning hos totalt 155 patienter med CRPS-1 efter stroke och med blandad etiologi

Sammanslagna uppskattningar (metaanalys):

• Smärta: Standardiserad genomsnittlig skillnad (SMD) = 1,88 (95% KI: 0,73 till 3,02)
• Funktionsnedsättning: SMD = 1,30 (95 % KI: 0,11 till 2,49)

Den poolade uppskattningen av SMD för förbättring av smärta och funktionsnedsättning vid användning av spegelterapi var 1,88 respektive 1,30, vilket tyder på stora effekter. I GRADE-analysen rankades RCT-bevisen ursprungligen som högkvalitativa, men de nedgraderades en gång för urvalsstorlek, en gång för inkonsekvens och en gång för metodologiska begränsningar och uppgraderades en gång för en stor effektstorlek. Evidensen för spegelterapi bedömdes därför vara av låg kvalitet, vilket tyder på att spegelterapi som tillägg till konventionell strokerehabilitering kan leda till en stor förbättring av smärta och funktionsnedsättning upp till 6 månader hos patienter med CRPS-1 efter stroke.

Graderad motorisk bildåtergivning

Fyra studier med risk för bias ingick i den systematiska översikten, men endast 2 ingick i metaanalyserna. I dessa studier undersöktes effekten av rehabiliteringsinsatser med graderade motoriska bilder på smärtlindring. 

Sammanslagna uppskattningar (metaanalys):

• Smärta: SMD = 1,36 (95% CI: 0,75 till 1,96)
• Funktionsnedsättning: SMD = 1,64 (95 % KI: 0,53 till 2,74)

Den poolade uppskattningen av SMD för förbättring av smärta och funktionsnedsättning efter att ha följt ett graderat motoriskt bildprogram var 1,36 respektive 1,64, vilket indikerar stora effekter. 

GRADE-analysen rankade ursprungligen RCT-beviset som högkvalitativt, men det nedgraderades två gånger för urvalsstorlek, en gång för inkonsekvens och en gång för metodologiska begränsningar och uppgraderades en gång för en stor effektstorlek. Evidensen för spegelterapi bedömdes därför vara av låg kvalitet, vilket tyder på att spegelterapi som tillägg till konventionella strokerehabiliteringsinsatser kan leda till en stor förbättring av smärta och funktionsnedsättning upp till 6 månader hos patienter med kronisk CRPS efter icke-komplicerade handledsfrakturer och CRPS-1 i övre extremiteterna.

Akupunktur

Fyra studier, alla med hög risk för bias, utvärderade effekten av akupunktur på smärta och förbättring av funktionsnedsättning hos 354 CRPS-1-patienter. Tre studier ingick i metaanalysen avseende effekten på utfallet smärta, medan 2 studier ingick i metaanalysen för att studera effekten på förbättrad funktionsnedsättning. 

Sammanslagna uppskattningar (metaanalys):

• Smärta: SMD = 0,52 (95 % KI: -0,44 till 1,49)
• Funktionsnedsättning: SMD = 0,64 (95 % KI: -0,05 till 1,33)

GRADE-analysen rankade ursprungligen RCT-bevisen som höga, men nedgraderade bevisen en gång för metodologiska begränsningar, en gång för bristande precision och en gång för inkonsekvens, vilket resulterade i mycket osäker effekt av akupunktur jämfört med skenbehandling eller rutinmässiga rehabiliteringsinsatser för smärta och funktionsnedsättning. Vidare indikerar konfidensintervallen att effekterna korsade 0 och därmed inte är signifikanta.

Exponering för smärta

Två studier, med låg respektive hög risk för bias, utvärderade effekten av smärtlindring hos 102 patienter med CRPS-1 i övre och nedre extremiteterna. 

Sammanslagna uppskattningar (metaanalys):

• Smärta: SMD = 0,81 (95% CI: 0,12 till 1,49)
• Funktionsnedsättning: SMD = 0,59 (95 % KI: -0,56 till 1,75)

GRADE-analysen nedgraderade det höga RCT-beviset en gång för urvalsstorlek, en gång för metodologiska begränsningar, en gång för oprecision och en gång för inkonsekvens. Detta resulterade i evidens av låg kvalitet som tyder på att behandling med smärtexponering kan leda till en stor förbättring av av smärtan fram till 6 månaders uppföljning. När det gäller funktionsnedsättning är evidensen mycket osäker när det gäller effekten av behandling med smärtexponering.

Ultraljud riktat mot ganglion stellatum

Denna intervention studerades i 3 RCT, en med hög och två med oklar risk för bias. Ett totalt urval av 100 deltagare med CRPS-1 i övre extremiteterna studerades i dessa RCT.

Sammanslagna uppskattningar (metaanalys):

• Smärta: SMD = 0,46 (95 % KI: -2,41 till 1,48)
• Funktionsnedsättning: SMD = 0,13 (95 % KI: -2,41 till 1,48)

Det höga RCT-beviset nedgraderades en gång för metodologiska begränsningar, en gång för imprecision och en gång för inkonsekvens. Detta resulterade i att evidensen var mycket osäker när det gäller effekten av ultraljud av ganglion stellatum jämfört med placebo eller TENS på smärta och funktionsnedsättning.

Effekten av vätsketerapi och transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) kunde inte undersökas genom en metaanalys på grund av för stor heterogenitet mellan studierna när det gäller doseringsskillnader. Andra inkluderade studier undersökte följande rehabiliteringsinsatser för CRPS som tillägg till konventionell sjukgymnastik, men kunde inte metaanalyseras på grund av otillräckliga data för poolning: 

• Manuell terapi 
• Arbetsterapi 
• Fysioterapi som tillägg till konventionell arbetsterapi
• Aerobisk träning 
• Psykologiska interventioner 
• Graderad exponering
• Laserbehandling

Frågor och funderingar

Eftersom de inkluderade studierna täckte ett brett datumintervall, från 1995 till 2021, användes olika diagnostiska kriterier för att definiera CRPS. De diagnostiska kriterierna för CRPS har också förändrats under årens lopp. Under årens lopp har allt mer forskning kring CRPS tillkommit, vilket har lett till ändrade definitioner och diagnoskriterier. De utvecklades från ett okänt tillstånd som observerades under det amerikanska inbördeskriget och som beskrevs som kausalgi på 1800-talet. Under 1900-talet användes termen reflexsympatisk dystrofi för att beskriva liknande fall som observerats tidigare. I slutet av 1900-talet gav sedan International Association for the Study of Pain (IASP) detta tillstånd det namn vi känner till idag. Men eftersom de diagnostiska kriterierna för CRPS, enligt IASP:s förslag, hade låg specificitet, föreslogs och validerades 2010 en ny uppsättning kriterier, de så kallade Budapestkriterierna.

Eftersom diagnostiska etiketter har skiftat från reflexsympatisk dystrofi, Sudeck-atrofi, kausalgi, reflexneurovaskulär dystrofi, algodystrofi eller algoneurodystrofi till komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS), leder detta till heterogenitet mellan studierna under årens lopp. Ny information och forskning blir tillgänglig, vilket leder till förändringar i hur kliniker diagnostiserar och behandlar dessa tillstånd. Även om detta är vanligt och en del av evidensbaserad praxis kan det leda till problem när studier som undersöker samma ämne analyseras tillsammans, vilket görs i systematiska översikter och metaanalyser. Vissa studier kan omfatta patienter som diagnostiserats enligt äldre kriterier, medan andra har en mer modern förståelse av själva patologin. Detta leder till variationer i patientkarakteristika, symtomens svårighetsgrad och eventuellt svar på behandling. Det finns sätt att lösa detta problem, eftersom författarna har försökt att analysera undergrupper av CRPS och inkludera I-kvadratstatistiken för att mäta statistisk heterogenitet. Vi måste dock vara försiktiga med slutsatserna, särskilt de med hög heterogenitet, i den här systematiska översikten.

Som förväntat observerades statistisk heterogenitet i metaanalysen av effekten av spegelterapi, graderad motorisk bildbehandling (för förbättring av funktionsnedsättningen), akupunktur, smärtexponeringsterapi och ultraljudsblockad av stellat ganglion (medelhög heterogenitet för förbättring av funktionsnedsättningen, hög heterogenitet för smärtlindring för den senare). Detta kommer att försvåra jämförelser, så det finns ett behov av att RCT-studier som använder samma kriterier och behandlingsprotokoll upprättas, eftersom det kommer att bidra till att förbättra de låga urvalsstorlekarna och i slutändan kommer det att bidra till att öka möjligheten att genomföra subgruppsanalyser. 

Heterogeniteten för analysen av effekten av graderad motorisk bildbehandling på smärtlindring var låg, vilket berodde på att metaanalysen omfattade två studier av samma författare, som sannolikt använde samma definitioner i sina studier. Men när det gäller förbättring av funktionsnedsättningen var heterogeniteten hög. Därför vore det bättre att lyfta fram resultaten av effekten av graderad motorisk bildbehandling för smärtlindring, eftersom det var den enda rehabiliteringsinsatsen för CRPS I som visade låg heterogenitet och en stor effektstorlek (med ett 95-procentigt konfidensintervall som sträckte sig från en medelstor till en stor effektstorlek). Ändå nedgraderades evidensnivån på grund av problem med urvalsstorlek och metodologiska begränsningar. Om dessa frågor kan hanteras i framtiden antar jag att säkerheten i bevisen för graderad motorisk bildbehandling kommer att öka och att ny kunskap kommer att utvecklas för att hjälpa människor som drabbats av CRPS I. 

En mycket viktig rehabiliteringsinsats för CRPS, som dock inte nämns i den här studien, är patientutbildning och kommunikation! Trots att det ofta förbises i översikter och RCT-studier bör det vara den viktigaste aspekten av ditt tillvägagångssätt! Du kan ge de bästa övningarna, inklusive spegelterapi och graderad motorisk bildbehandling, vilket stöds av den systematiska översiktens resultat om effektivitet, men om du inte tar dig tid att förklara vad som händer i patientens kropp och hur man hanterar symtomen kommer de förmodligen att ge upp när de inte ser förbättringar direkt. Informera dem om den långa varaktigheten och den envisa, fluktuerande symtomatologin. Förklara att uppblossande besvär inte nödvändigtvis betyder att de har gjort för mycket, utan att kroppen överreagerar. Det sista man vill är att skapa en rädsla där patienten fastnar i en ond cirkel där de undviker att belasta de drabbade vävnaderna. 

Nytt för mig var den intervention som riktades mot ganglion stellatum. En snabb sökning fick mig att förstå att blockering av detta ganglion (med hjälp av en nervblockad) kan bidra till att minska den sympatiska produktionen. Eftersom en nervblockad betraktas som ett kirurgiskt ingrepp uteslöts detta av urvalskriterierna i den aktuella artikeln. Uppenbarligen inkluderades några RCT-studier som undersökte effektiviteten av så kallat terapeutiskt ultraljud för blockering av ganglion stellatum, vilket då kategoriseras som en konservativ metod, eftersom inga nålar ska sättas in. Detta gav inga belägg för effektivitet, förmodligen på grund av att ganglion stellatum ligger djupt i nacken och att ultraljudsvågor sannolikt inte kan påverka en struktur på det djupet. År 2001 hade dessutom inga bevis för terapeutisk användning av ultraljud hittats i en översikt.

Prata nördigt med mig

En avgörande styrka i denna granskning är den systematiska bedömningen av den metodologiska kvaliteten och risken för systematiska fel (RoB) i de inkluderade RCT:erna med hjälp av ett modifierat Cochrane-verktyg. Verktyget användes av två oberoende bedömare för att bedöma varje manuskripts metodologiska kvalitet och risk för biasDet totala RoB-betyget var lågt, oklart eller högt inom 9 kritiska områden: slumpmässig sekvensgenerering, dold allokering, blindning av studiedeltagare och personal, blindning av utfallsbedömning (både självrapporterad och prövaradministrerad), fullständighet i utfallsdata (bortfallsbias och analysmetod), selektiv rapportering och andra bias (urvalsstorlek och uppföljningstid). Varje domän bedömdes som låg, oklar eller hög RoB och ett övergripande RoB-betyg tilldelades.

Vid bedömningen av risken för systematiska fel bedömdes 23 av 33 studier som hög (70 %), 8 som oklar och 2 studier som låg risk för systematiska fel. Detta innebär att en stor del av evidensbasen är känslig för bias, vilket antingen kan överskatta eller underskatta de verkliga effekterna av interventionerna. Även om studien noterade att de flesta studier hade en låg risk för bias i aspekter som slumpmässig sekvensgenerering och dold allokering, överskuggades dessa styrkor ofta av begränsningarna med små urvalsstorlekar och korta uppföljningsperioder. Det är dock viktigt att tänka på att antalet studier som är tillgängliga för framtida systematiska översikter och metaanalyser sannolikt kommer att öka i takt med att mer forskning genomförs och publiceras över tid. Den ökade mängden evidens bör leda till studier med större urval och potentiellt längre uppföljningsperioder. Om dessa begränsningar blir mindre vanliga i framtida forskning kommer den övergripande risken för systematiska översyner av rehabiliteringsinsatser för CRPS sannolikt att minska. Denna utveckling av forskningens kvalitet och kvantitet kommer i slutändan att bidra till en mer robust och tydligare förståelse av effektiva behandlingar för CRPS.

Avsaknaden av evidens från RCT-studier av CRPS-2 är en kritisk lucka i litteraturen. Därför kan dessa slutsatser inte överföras till CRPS-2, där tecken på nervskador blir uppenbara. Vidare kunde ingen bedömning av publikationsbias genomföras eftersom för få studier inkluderades per rehabiliteringsintervention för CRPS, vilket tyder på att de tillgängliga bevisen kan vara snedvridna. Dessutom finns det endast begränsad evidens för hur vanligt förekommande psykologiska och sysselsättningsbaserade interventioner effektivt kan implementeras för CRPS. Detta belyser områden där det finns ett stort behov av mer forskning och tyder på att vi för vissa patientgrupper eller interventionstyper arbetar med mycket begränsad specifik evidens.

Budskap att ta med sig hem

I den här systematiska översikten och metaanalysen undersöktes olika icke-invasiva behandlingar som fysioterapeuter och andra rehabiliteringsspecialister använder vid CRPS. Målet var att se hur effektiva dessa behandlingar är för att minska smärta och förbättra funktion eller minska funktionsnedsättning.

Vad granskningen fann är att medan vissa interventioner, som Spegelterapi, Graderad motorisk imagerioch Smärtexponeringsterapi, kan kan vara lovande för att förbättra smärta och funktionshinder hos CRPS-1-patienter, är de övergripande bevisen inte särskilt starka eller säkra. Tänk på det så här: de tillgängliga studierna tyder på att dessa behandlingar kan fungera, och i vissa fall visar de en stor potentiell förbättringmen vi kan inte vara helt säkra på dessa resultat ännu. 

Andra interventioner, såsom akupunktur, Ultraljud riktat mot Stellate Ganglion, Vätsketerapioch TENShar ännu mindre säker evidens, och i översikten dras slutsatsen att det är "mycket osäkert om effekten" av dessa jämfört med andra behandlingar eller placebo.

Även om vi har vissa indikationer på att vissa rehabiliteringsinsatser för CRPS kan vara fördelaktiga, ger den aktuella forskningen inget definitivt svar på frågan om "det här fungerar säkert" för de flesta insatser.

En potentiellt hotande begränsning:

En av de största varningssignalerna i den här granskningen, och en begränsning som allvarligt äventyrar slutsatserna och resultatens giltighet, är den den dåliga kvaliteten på många av de ursprungliga studierna. En stor majoritet av de inkluderade studierna hade hög eller oklar risk för systematiska felmen detta berodde främst på begränsningar i urvalsstorlek och korta uppföljningsperioder. Två viktiga aspekter som sannolikt kommer att förbättras med framtida studier som blir tillgängliga.

Referens

Shafiee E, MacDermid J, Packham T, Grewal R, Farzad M, Bobos P, Walton D. Rehabiliteringsinterventioner för komplext regionalt smärtsyndrom: En översikt över systematiska granskningar. Clin J Smärta. 2023 Sep 1;39(9):473-483. doi: 10.1097/AJP.0000000000001133. PMID: 37224001.

Läs mer om detta