Forskning
Diagnostik och bilddiagnostik
27 oktober 2026
Hypofosfatasi: När ihållande muskuloskeletal smärta är mer än ett mekaniskt problem
Denna retrospektiva fallserie undersökte muskuloskeletala symtombilder och diagnostiska fördröjningar hos patienter med hypofosfatasi (HPP) som remitterats till reumatologisk vård
13 års fördröjning innan diagnos: Muskuloskeletal smärta, frakturer, tandavvikelser och samsjuklighet kan försvåra upptäckten av HPP
Återkommande frakturer, tidigt debuterande artros, entesopati och tandproblem som förekommer samtidigt bör väcka misstanke om en bakomliggande metabol rubbning och föranleda remiss till läkare.
Inledning
Patienter med långvarig smärta i flera muskuloskeletala områden är vanligt förekommande inom fysioterapi. Som modellen för hantering av faktorer som driver smärta och funktionsnedsättning (PDDM) framhåller, kan smärta och funktionsnedsättning påverkas av flera samverkande faktorer, däribland nociceptiva mekanismer, dysfunktion i nervsystemet, samsjuklighet och psykosociala faktorer. Även om förändrad smärtbearbetning kan bidra till långvariga symtom bör kliniker fortsatt vara uppmärksamma på bakomliggande medicinska tillstånd som kan förekomma samtidigt med eller bidra till dessa mekanismer.
Ett sådant tillstånd är hypofosfatasi (HPP), en sällsynt genetisk metabolisk skelettsjukdom som kännetecknas av nedsatt aktivitet hos alkaliskt fosfatas (ALP), vilket stör den normala benmineraliseringen. Även om HPP främst förknippas med frakturer och för tidig tandförlust kan den kliniska bilden vara betydligt mer varierad. Vissa patienter har främst muskuloskeletal smärta som liknar vanliga reumatologiska tillstånd, däribland artros, kalciumpyrofosfatdepositionssjukdom (CPPD), bursit och ryggbesvär. Därför kan den bakomliggande metabola sjukdomen förbli odiagnostiserad i flera år.
Denna diagnostiska fördröjning kan få betydande konsekvenser. Förutom att förlänga osäkerheten kring det underliggande tillståndet kan det leda till olämplig medicinsk handläggning om HPP inte känns igen. Patienter kan särskilt feldiagnostiseras med osteoporos och få bisfosfonater, vilket kan förvärra avvikelserna i skelettets mineralisering vid HPP.
När fysioterapeuter allt oftare arbetar som första vårdkontakt och i verksamheter med direkt tillgång till fysioterapi är det viktigt att känna igen kliniska tecken som motiverar vidare medicinsk utredning. I stället för att enbart förklara långvariga eller återkommande muskuloskeletala besvär med lokal patologi eller förändrad smärtbearbetning bör kliniker överväga om ett mer övergripande systemiskt tillstånd kan förklara patientens symtombild.
Rauf och kollegor (2023) granskade därför retrospektivt 14 patienter som först sökte vård inom allmän reumatologi för muskuloskeletal smärta och senare diagnostiserades med HPP. Genom att beskriva patienternas symtom, muskuloskeletala diagnoser, laboratoriefynd och diagnostiska fördröjningar ville forskarna identifiera kliniska kännetecken som kunde bidra till att detta ofta förbisedda tillstånd upptäcktes tidigare.
Metoder
Forskarna genomförde en retrospektiv fallserie med 14 vuxna som diagnostiserats med hypofosfatasi (HPP) efter remiss till en allmän reumatologmottagning på grund av muskuloskeletal smärta.
Resultat
Bakgrund om hypofosfatasi
Hypofosfatasi (HPP) är en ärftlig metabol sjukdom som orsakas av mutationer i ALPL-genen, som kodar för vävnadsospecifikt alkaliskt fosfatas (TNSALP), ett enzym som är involverat i mineraliseringen av ben och tänder. Minskad aktivitet hos alkaliskt fosfatas (ALP) leder till ansamling av flera ämnen, däribland oorganiskt pyrofosfat (PPi), pyridoxal-5′-fosfat (PLP, den aktiva formen av vitamin B6) och fosfoetanolamin (PEA).
Ansamlingen av pyrofosfat får två särskilt viktiga konsekvenser. För det första stör den den normala mineraliseringen av benvävnad och ökar risken för frakturer. För det andra främjar den bildningen av kalciumpyrofosfatkristaller, vilket potentiellt kan bidra till tidigt debuterande kalciumpyrofosfatdepositionssjukdom (CPPD), artros och inflammatoriska ledbesvär.
HPP delas in i fem former utifrån debutålder och klinisk bild: perinatal, infantil, barndomsform, vuxenform och odontohypofosfatasi. Vuxendebuterande HPP är vanligtvis lindrigare, men kan försämra livskvaliteten avsevärt. Systemisk muskuloskeletal smärta och frakturer, särskilt i mellanfotsbenen och lårbenet, är vanliga. Historiskt har HPP främst identifierats genom sina skelett- och tandmanifestationer. Alla patienter med HPP uppvisar dock inte frakturer eller tydlig bensjukdom från början.
Vissa patienter upplever främst smärta i perifera leder, ryggbesvär eller symtom som liknar reumatologiska sjukdomar. De här personerna kan remitteras till reumatologin i stället för till mottagningar för metabola skelettsjukdomar, vilket kan fördröja upptäckten av HPP.
Att känna igen HPP är viktigt eftersom det kan påverka behandlingsbeslut. Författarna betonar särskilt att bisfosfonater, som ofta ordineras vid osteoporos, kan förvärra hypomineraliseringen hos patienter med HPP och bidra till atypiska lårbensfrakturer. I den här studien undersöktes därför de kliniska kännetecknen hos 14 patienter som först sökte sig till en allmän reumatologisk mottagning för smärta från rörelseapparaten och senare diagnostiserades med HPP. Målet var att identifiera kännetecken som kan hjälpa kliniker att upptäcka HPP tidigare och därmed minska diagnostiska fördröjningar.
Studieresultat
Studiepopulation. Fjorton patienter remitterades mellan 2011 och 2021. Forskarna fann att patienterna ofta hade flera besvär från rörelseapparaten innan de fick sin HPP-diagnos. Medianantalet muskuloskeletala diagnoser var två, med ett spann på en till fyra per patient.
Medianfördröjningen till diagnos var 13 år (intervall: 5–37 år). Fyra patienter uppgav att deras muskuloskeletala smärta började i barndomen, och fem hade tandsjukdom eller frakturer med debut i barndomen.
Muskuloskeletala manifestationer. Det vanligaste rapporterade symtomet var perifer ledsmärta, som drabbade 85,7 % av patienterna, följt av axial smärta (64,3 %) och smärta i långa rörben, i lår eller skenben (50 %). Flera muskuloskeletala tillstånd diagnostiserades också. De vanligaste var tidig debut av kalciumpyrofosfatdepositionssjukdom (CPPD, 71,4 %), tidig debut av artros (50 %) och bursit (50 %). Hälften av patienterna hade också haft frakturer tidigare. Det är viktigt att notera att dessa muskuloskeletala diagnoser inte nödvändigtvis var felaktiga; vissa kan ha varit manifestationer av HPP, medan andra kan ha varit samtidiga tillstånd.
Entesopati. Entesopati identifierades hos fyra patienter (28,6 %) utifrån kliniska symtom samt röntgen- och ultraljudsfynd. Akillessenan var påverkad hos tre patienter och en fingerböjsena hos en. Två av de fyra patienterna med entesopati hade även diagnostiserats med psoriasisartrit. Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) fortsatte att användas efter HPP-diagnosen när de bedömdes vara till nytta.
Frakturer. Sju patienter (50 %) hade tidigare haft frakturer. De vanligaste rapporterade frakturlokalisationerna var nedre extremiteterna (36 %) och övre extremiteterna (29 %), följt av kotorna (7 %) och revbenen (7 %). Alla frakturer var lågenergifrakturer, utom en fotledsfraktur som uppstod efter ett fall nedför två trappsteg. Ingen hade fördröjd läkning och inga atypiska frakturer rapporterades.
Dentala manifestationer. Relevanta tandproblem förekom hos 11 patienter (78,6 %). Av dessa hade 50 % förlorat tänder i förtid eller fått tänder utdragna, 29 % hade tandfyllningar, 14 % hade karies och 7 % vardera hade tandköttssjukdom respektive käkförskjutning.
Biokemiska fynd. Alla patienter hade ihållande låga nivåer av alkaliskt fosfatas (ALP) i serum och förhöjda fastevärden för vitamin B6. Vid den initiala bedömningen var nivåerna av kalcium, paratyreoideahormon, fosfat och kreatinin i serum normala hos alla patienter. Fem patienter (35,7 %) hade låga nivåer av vitamin D.
Genetiska fynd. Nio patienter var heterozygota för en patogen ALPL-mutation. En patient testades inte, men patientens dotter bar på en patogen mutation, vilket gjorde testning onödig. En patient hade en variant av oklar klinisk betydelse. Hos tre patienter identifierades ingen patogen ALPL-mutation, men HPP bekräftades genom förhöjda fastevärden av vitamin B6 i kombination med förenliga kliniska fynd.
Frågor och funderingar
Även om hypofosfatasi (HPP) betraktas som en sällsynt sjukdom, har genetisk modellering antytt att lindriga former kan vara vanligare än man tidigare trott, med en uppskattad prevalens på upp till 1 av 508 personer i en europeisk population. Denna uppskattning bygger dock på antaganden om genetisk penetrans och bör inte tolkas som den observerade prevalensen av kliniskt diagnostiserad HPP.
Muskuloskeletala manifestationer av HPP kan omfatta smärta i långa rörben, entesopati, bursit, frakturer och ledbesvär, tillsammans med tandavvikelser. Minskad aktivitet av alkaliskt fosfatas (ALP) leder till ansamling av oorganiskt pyrofosfat (PPi), vilket kan främja inlagring av kalciumpyrofosfatkristaller och bidra till kalciumpyrofosfatdepositionssjukdom (CPPD). Detta kan förklara varför vissa patienter med HPP uppvisar symtom som liknar vanligare reumatologiska tillstånd, däribland artros och inflammatoriska ledsjukdomar.
CPPD är dock inte specifikt för HPP och kan förekomma oberoende av HPP eller tillsammans med andra muskuloskeletala tillstånd, särskilt hos äldre. Förekomst av CPPD innebär därför inte nödvändigtvis att det finns en bakomliggande metabol sjukdom. Om CPPD däremot uppträder i relativt ung ålder, särskilt tillsammans med oförklarliga frakturer, smärta i långa rörben, för tidig tandförlust eller ihållande låga ALP-nivåer, kan det motivera ytterligare medicinsk utredning. Att känna igen dessa kombinationer av kliniska tecken kan hjälpa fysioterapeuter att identifiera patienter vars muskuloskeletala besvär kräver bedömning utöver det lokala symtomområdet.
Kan muskuloskeletala symtom ha avlett klinikernas uppmärksamhet från det bakomliggande tillståndet?
Patienter hade ofta fått flera etablerade muskuloskeletala diagnoser innan de fick sin HPP-diagnos. Artros, bursit, spinal stenos och entesit är vanliga tillstånd som fysioterapeuter regelbundet behandlar. Förekomsten av dessa tillstånd får inte nödvändigtvis kliniker att överväga en sällsynt metabol sjukdom.
En patient med ihållande höftsmärta, återkommande bursit, tidigt debuterande knäartros och tidigare frakturer efter lindrigt trauma kan inledningsvis behandlas separat för varje besvär. Den här fallserien tyder dock på att det hos vissa patienter kan vara mer informativt att undersöka den bredare kliniska historiken än att enbart fokusera på det smärtande anatomiska området. Det är dock viktigt att inte utgå från att alla diagnoser i rörelseapparaten hos en person med HPP orsakas av HPP. Degenerativa, inflammatoriska och metabola tillstånd kan förekomma samtidigt.
Kan patienter ha sköra ben trots normal bentäthet?
Det här kan vara ett av de kliniskt mest relevanta fynden. De flesta patienterna hade normala DXA-mätvärden, trots att hälften av studiegruppen hade drabbats av lågenergifrakturer.
Problemet är att DXA främst mäter benmineraltäthet, medan HPP innebär avvikelser i benmineraliseringen – begrepp som inte är likvärdiga. En patient kan därför ha normal uppmätt benmineraltäthet och ändå ha en kliniskt relevant skelettsjukdom. Detta understryker vikten av att ta hänsyn till frakturhistorik, symtomens mönster och den övergripande kliniska bilden, i stället för att enbart förlita sig på benmineraltäthet när eventuell skelettrelaterad smärta utreds.
Vad bör fysioterapeuter vara uppmärksamma på i klinisk verksamhet?
Trots det lilla urvalet och den deskriptiva studiedesignen belyser den här fallserien vikten av att överväga flera potentiella, samtidigt förekommande bidragande faktorer till systemisk muskuloskeletal smärta. Hos patienter med smärta på flera ställen kan en omfattande bedömning bidra till att förhindra att symtomen i ett tidigt skede tillskrivs en enda diagnos. I stället för att anta att smärtan främst är relaterad till en central smärtmekanism bör kliniker överväga om den kliniska bilden motiverar ytterligare utredning av ett underliggande systemiskt tillstånd.
Vid den kliniska intervjun kan tidigare återkommande frakturer, bursit, entesopati, tandavvikelser eller käkledsbesvär väcka misstanke om en bakomliggande metabol rubbning, särskilt om flera av dessa förekommer samtidigt. Familjeanamnes på liknande manifestationer eller egen anamnes på psoriasis eller psoriasisartrit kan ge ytterligare klinisk kontext, även om dessa tecken inte är specifika för HPP. Smärta i långa rörben och axial ryggsmärta kan också förekomma, men bör inte betraktas som diagnostiska var för sig.
Vid misstanke om HPP bör fysioterapeuter remittera patienten för medicinsk bedömning. Ytterligare utredning kan omfatta mätning av ALP och serologisk analys av vitamin B6 efter fasta (eller dess aktiva form, pyridoxal-5′-fosfat), samt ytterligare tester utifrån den kliniska bilden. Vid misstanke om CPPD kan analys av ledvätska och/eller lämplig bilddiagnostik bidra till att klargöra diagnosen. Att känna igen dessa kliniska tecken kan bidra till tidigare utredning och minska diagnostiska förseningar.
Prata nördigt med mig
Den här retrospektiva fallserien beskrev 14 vuxna som diagnostiserades med hypofosfatasi (HPP) efter remiss till en allmän reumatologmottagning på grund av generell muskuloskeletal smärta. Den diagnostiska fördröjningen var i median 13 år. Smärta i perifera leder var den vanligaste symtombilden (85,7 %) och var ofta förknippad med kalciumpyrofosfatdepositionssjukdom (CPPD), artros eller bursit. Flera metodologiska begränsningar bör dock beaktas när resultaten tolkas.
För det första begränsar den lilla studiepopulationen och den retrospektiva studiedesignen resultatens generaliserbarhet och gör det omöjligt att dra kausala slutsatser. Dessutom hade patienterna flera samtidiga systemiska muskuloskeletala smärttillstånd, vilket gjorde det svårt att avgöra hur mycket HPP specifikt bidrog till deras symtom. Även om HPP kan främja inlagring av CPP-kristaller och är förknippad med tidigt debuterande CPPD och artros, kan dessa tillstånd förekomma samtidigt utan att fullt ut förklara patientens kliniska bild, eftersom båda kan vara asymtomatiska. På samma sätt innebär förekomsten av en ALPL-variant inte nödvändigtvis att sjukdomen ger symtom, vilket visar hur komplexa sambanden mellan genotyp och fenotyp är.
För det andra är remissbias sannolik, eftersom alla patienter remitterades för muskuloskeletal smärta. Detta kan ha lett till en överrepresentation av den muskuloskeletala fenotypen av HPP, vilket begränsar fyndens tillämpbarhet på patienter som främst söker vård för frakturer, dentala manifestationer eller färre symtom.
Slutligen kunde samtidig förekomst av HPP och psoriasisartrit inte uteslutas hos vissa patienter, vilket potentiellt kunde försvåra bedömningen av vilket tillstånd som orsakade symtomen. Dessutom grundades vissa CPPD-diagnoser enbart på kliniska fynd, utan säker radiologisk bekräftelse eller bekräftelse i synovialvätska, vilket medförde risk för diagnostisk felklassificering.
Sammantaget belyser studien vikten av att överväga HPP hos patienter med oförklarad systemisk muskuloskeletal smärta, särskilt vid ihållande låga nivåer av alkaliskt fosfatas (ALP), tidigt debuterande CPPD, frakturer eller tandsjukdom. Resultaten bör dock tolkas som deskriptiva observationer snarare än som belägg för att HPP ensamt förklarar de rapporterade muskuloskeletala manifestationerna.
Budskap att ta med sig hem
Studien rapporterade en medianfördröjning till diagnos på 13 år, i linje med resultaten från en internationell registerstudie av 148 vuxna med hypofosfatasi (HPP), där fördröjningen till diagnos var cirka 6–10 år. Dessa långa fördröjningar visar att vårdpersonal behöver bli mer medveten om denna sällsynta metabola sjukdom. Författarna menar att begränsad kunskap om HPP, även bland reumatologer, kan bidra till fördröjd diagnos.
Det här är också relevant för fysioterapi. Patienter remitteras ofta av allmänläkare som kanske inte känner till HPP. Dessutom blir det allt viktigare att känna igen potentiella systemiska tillstånd som kräver medicinsk utredning, i takt med att direkt tillgång till fysioterapi blir vanligare och fysioterapeuter får en större roll i klinisk bedömning och differentialdiagnostik.
- Fysioterapeuter måste inse att välbekanta muskuloskeletala symtombilder inte alltid har välbekanta bakomliggande orsaker.
- 13 års fördröjning till diagnos: Den här fallserien belyser den långa tiden till diagnos av hypofosfatasi (HPP) hos vuxna med systemisk muskuloskeletal smärta.
- Känn igen de kliniska tecknen: Oförklarlig smärta på flera ställen, återkommande frakturer, tidigt debuterande artros, entesopati och tandavvikelser kan motivera vidare utredning av HPP.
- Tänk bortom det smärtande området: Flera samtidiga muskuloskeletala tillstånd kan bidra till patientens symtom, vilket gör en bredare klinisk bedömning nödvändig.
Referens
