Raziskave
Diagnostika in slikovne preiskave
27. oktober 2026
Hipofosfatazija: Ko je vztrajna mišično-skeletna bolečina več kot le mehanska težava
Ta retrospektivna serija primerov je preučevala mišično-skeletne manifestacije in zamude pri diagnosticiranju pri bolnikih s hipofosfatazijo (HPP), napotenih v revmatološko ambulanto
13-letna zamuda pri diagnozi: Mišično-skeletne bolečine, zlomi, zobne nepravilnosti in pridružena stanja lahko otežijo prepoznavanje HPP
Sočasen pojav ponavljajočih se zlomov, zgodnjega nastopa osteoartroze, entezopatije in težav z zobmi bi moral vzbuditi sum na osnovno presnovno motnjo ter spodbuditi napotitev k zdravniku.
Uvod
V fizioterapevtski praksi se pogosto srečujemo s pacienti, ki imajo vztrajajočo bolečino na več mišično-skeletnih mestih. Kot poudarja model obravnave dejavnikov bolečine in oviranosti (PDDM), lahko na bolečino in oviranost vpliva več medsebojno povezanih dejavnikov, vključno z nociceptivnimi mehanizmi, disfunkcijo živčnega sistema, komorbidnostmi in psihosocialnimi dejavniki. Čeprav lahko spremenjena obdelava bolečine prispeva k vztrajajočim simptomom, morajo biti zdravstveni delavci pozorni tudi na osnovna zdravstvena stanja, ki lahko sočasno obstajajo s temi mehanizmi ali prispevajo k njim.
Ena takih bolezni je hipofosfatazija (HPP), redka genetska presnovna bolezen kosti, za katero je značilna zmanjšana aktivnost alkalne fosfataze (ALP), kar ovira normalno mineralizacijo kosti. Čeprav hipofosfatazijo običajno povezujemo z zlomi in prezgodnjo izgubo zob, je njena klinična slika lahko precej bolj raznolika. Pri nekaterih bolnikih prevladujejo mišično-skeletne bolečine, ki spominjajo na pogoste revmatološke bolezni, kot so osteoartroza, bolezen odlaganja kristalov kalcijevega pirofosfata (CPPD), burzitis in težave s hrbtenico. Zato lahko osnovna presnovna motnja ostane neprepoznana več let.
Ta diagnostična zamuda ima lahko pomembne posledice. Poleg tega, da podaljšuje negotovost glede osnovne bolezni, lahko neprepoznanje HPP vodi do neustrezne zdravstvene obravnave. Bolnikom lahko zlasti napačno diagnosticirajo osteoporozo in jih zdravijo z bisfosfonati, ki lahko poslabšajo motnje mineralizacije skeleta pri HPP.
Ker fizioterapevti vse pogosteje delajo v okoljih, kjer so prvi stik za paciente in imajo ti do njih neposreden dostop, je pomembno prepoznati klinične znake, ki zahtevajo nadaljnjo medicinsko obravnavo. Vztrajnih ali ponavljajočih se mišično-skeletnih težav ne pripisujte zgolj lokalni patologiji ali spremenjeni obdelavi bolečine. Razmislite tudi o tem, ali bi pacientovo klinično sliko lahko pojasnilo širše sistemsko obolenje.
Rauf in sodelavci (2023) so zato retrospektivno preučili 14 bolnikov, ki so se zaradi mišično-skeletnih bolečin najprej obrnili na splošno revmatološko ambulanto, pozneje pa so jim diagnosticirali HPP. Z opisom njihovih simptomov, mišično-skeletnih diagnoz, laboratorijskih izvidov in zamud pri postavitvi diagnoze so raziskovalci želeli prepoznati klinične značilnosti, ki bi lahko omogočile zgodnejše prepoznavanje tega pogosto spregledanega stanja.
Metode
Raziskovalci so izvedli retrospektivno serijo primerov pri 14 odraslih, pri katerih so po napotitvi v splošno revmatološko ambulanto zaradi mišično-skeletnih bolečin diagnosticirali hipofosfatazijo (HPP).
Rezultati
Osnovne informacije o hipofosfataziji
Hipofosfatazija (HPP) je dedna presnovna motnja, ki jo povzročajo mutacije v genu ALPL. Ta kodira tkivno nespecifično alkalno fosfatazo (TNSALP), encim, ki sodeluje pri mineralizaciji kosti in zob. Zmanjšana aktivnost alkalne fosfataze (ALP) povzroči kopičenje več snovi, med drugim anorganskega pirofosfata (PPi), piridoksal-5′-fosfata (PLP, aktivne oblike vitamina B6) in fosfoetanolamina (PEA).
Kopičenje pirofosfata ima dve posebej pomembni posledici. Prvič, ovira normalno mineralizacijo kosti in povečuje dovzetnost za zlome. Drugič, spodbuja nastajanje kristalov kalcijevega pirofosfata, kar lahko prispeva k zgodnjemu pojavu bolezni odlaganja kalcijevega pirofosfata (CPPD), osteoartroze in vnetnih težav s sklepi.
HPP se glede na starost ob začetku in klinično sliko razvršča v pet oblik: perinatalno, infantilno, otroško in odraslo obliko ter odontohipofosfatazijo. HPP z začetkom v odrasli dobi je običajno blažja, vendar lahko bistveno zmanjša kakovost življenja. Pogosti so sistemske mišično-skeletne bolečine in zlomi, zlasti metatarzalnih kosti in stegnenice. V preteklosti so HPP prepoznavali predvsem po skeletnih in zobnih manifestacijah. Vendar se HPP pri vseh bolnikih sprva ne kaže z zlomi ali očitno kostno boleznijo.
Nekateri bolniki imajo predvsem bolečine v perifernih sklepih, težave s hrbtenico ali simptome, podobne revmatološkim boleznim. Ti posamezniki so lahko napoteni na revmatološko obravnavo namesto v ambulante za presnovne bolezni kosti, kar lahko odloži prepoznavo HPP.
Prepoznava HPP je pomembna, saj lahko vpliva na odločitve o zdravljenju. Avtorji posebej poudarjajo, da lahko bisfosfonati, ki se pogosto predpisujejo za osteoporozo, poslabšajo hipomineralizacijo pri bolnikih s HPP in prispevajo k atipičnim zlomom stegnenice. V tej študiji so zato raziskali klinične značilnosti 14 bolnikov, ki so se zaradi mišično-skeletnih bolečin najprej obrnili na splošno revmatološko ambulanto, pozneje pa so jim diagnosticirali HPP. Cilj je bil prepoznati značilnosti, ki bi lahko zdravnikom pomagale prej prepoznati HPP in tako skrajšati diagnostične zamude.
Rezultati študije
Preučevana populacija. Med letoma 2011 in 2021 je bilo napotenih 14 pacientov. Raziskovalci so ugotovili, da so imeli pacienti pred diagnozo HPP pogosto več mišično-skeletnih težav. Mediana števila mišično-skeletnih diagnoz je bila 2; pri posameznem pacientu je bilo postavljenih od 1 do 4 diagnoze.
Mediana zamude pri postavitvi diagnoze je bila 13 let (razpon: 5–37 let). Štirje bolniki so navedli, da so se mišično-skeletne bolečine začele v otroštvu, pri petih pa se je zobna bolezen začela oziroma so se zlomi pojavili že v otroštvu.
Mišično-skeletne manifestacije. Najpogosteje so poročali o bolečinah v perifernih sklepih, ki so prizadele 85,7 % bolnikov, sledile so aksialne bolečine (64,3 %) in bolečine v dolgih kosteh, predvsem v stegnih ali golenih (50 %). Diagnosticirali so tudi več mišično-skeletnih bolezni, najpogosteje zgodnji pojav bolezni odlaganja kalcijevega pirofosfata (CPPD, 71,4 %), zgodnji pojav osteoartroze (50 %) in burzitis (50 %). Polovica bolnikov je v preteklosti že utrpela zlome. Pomembno je, da te mišično-skeletne diagnoze niso bile nujno napačne; nekatere so lahko bile posledica HPP, druge pa so lahko predstavljale sočasne bolezni.
Entezopatija. Entezopatijo so na podlagi kliničnih simptomov ter rentgenskih in ultrazvočnih izvidov ugotovili pri štirih bolnikih (28,6 %). Pri treh bolnikih je bila prizadeta Ahilova tetiva, pri enem pa tetiva upogibalke prsta. Pri dveh od štirih bolnikov z entezopatijo so diagnosticirali tudi psoriatični artritis. Zdravljenje z zdravili, ki spreminjajo potek bolezni (DMARDs), so po diagnozi HPP nadaljevali, kadar so ocenili, da koristi.
Zlomi. Sedem pacientov (50 %) je že utrpelo zlome. Najpogosteje so bili zlomi na spodnjih okončinah (36 %) in zgornjih okončinah (29 %), sledili so zlomi vretenc (7 %) in reber (7 %). Vsi zlomi so bili nizkoenergijski, razen enega zloma gležnja, ki je nastal po padcu po dveh stopnicah. Pri nobenem ni prišlo do zapoznelega celjenja, poročali pa niso niti o atipičnih zlomih.
Zobne manifestacije. Relevantne zobne težave je imelo 11 pacientov (78,6 %). Med njimi jih je 50 % prezgodaj izgubilo zobe ali so jim jih izpulili, 29 % jih je imelo zobne zalivke, 14 % zobno gnilobo, po 7 % pa bolezen dlesni oziroma premik čeljusti.
Biokemični izvidi. Vsi bolniki so imeli vztrajno nizko raven alkalne fosfataze (ALP) v serumu in zvišane ravni vitamina B6 na tešče. Ob prvem pregledu so bile ravni kalcija, obščitničnega hormona, fosfata in kreatinina v serumu pri vseh bolnikih normalne. Pet bolnikov (35,7 %) je imelo nizke ravni vitamina D.
Genetske ugotovitve. Devet bolnikov je bilo heterozigotnih za patogeno mutacijo v genu ALPL. Pri enem bolniku testiranja niso opravili, vendar je njegova hči imela patogeno mutacijo, zato testiranje ni bilo potrebno. Pri enem bolniku so odkrili različico nejasnega pomena. Pri treh bolnikih niso odkrili patogene mutacije v genu ALPL, vendar so HPP potrdile povišane ravni vitamina B6 na tešče skupaj z ustreznimi kliničnimi značilnostmi.
Vprašanja in razmišljanja
Čeprav hipofosfatazija (HPP) velja za redko bolezen, genetsko modeliranje nakazuje, da so blage oblike morda pogostejše, kot se je domnevalo doslej, njihova ocenjena prevalenca pa naj bi v evropski populaciji znašala do 1 na 508 posameznikov. Vendar ta ocena temelji na predpostavkah o genetski penetranci in je ne smemo razumeti kot dejansko opaženo prevalenco klinično diagnosticirane HPP.
Mišično-skeletne manifestacije HPP lahko vključujejo bolečine v dolgih kosteh, entezopatijo, burzitis, zlome in težave s sklepi ter nepravilnosti zob. Zmanjšana aktivnost alkalne fosfataze (ALP) povzroči kopičenje anorganskega pirofosfata (PPi), kar lahko spodbuja odlaganje kristalov kalcijevega pirofosfata in prispeva k bolezni odlaganja kalcijevega pirofosfata (CPPD). To lahko pojasni, zakaj imajo nekateri bolniki s HPP simptome, podobne tistim pri pogostejših revmatoloških boleznih, vključno z osteoartrozo in vnetnimi boleznimi sklepov.
Vendar CPPD ni specifična za HPP in se lahko pojavi samostojno ali sočasno z drugimi mišično-skeletnimi obolenji, zlasti pri starejših odraslih. Zato sama prisotnost CPPD ne kaže nujno na osnovno presnovno motnjo. Če pa se pojavi v razmeroma mladih letih, zlasti skupaj z nepojasnjenimi zlomi, bolečinami v dolgih kosteh, prezgodnjo izgubo zob ali vztrajno nizkimi ravnmi ALP, je morda potrebna nadaljnja zdravniška obravnava. Prepoznavanje teh kombinacij kliničnih značilnosti lahko fizioterapevtom pomaga prepoznati paciente, pri katerih mišično-skeletne težave zahtevajo oceno zunaj območja lokalnih simptomov.
Ali so mišično-skeletni simptomi morda odvrnili pozornost zdravstvenih strokovnjakov od osnovne motnje?
Bolniki so pred postavitvijo diagnoze HPP pogosto že imeli več prepoznanih mišično-skeletnih diagnoz. Osteoartroza, burzitis, spinalna stenoza in entezitis so pogosta stanja, ki jih fizioterapevti redno obravnavajo. Njihova prisotnost zdravstvenih delavcev ne spodbudi nujno k razmisleku o redki presnovni motnji.
Bolnika z vztrajno bolečino v kolku, ponavljajočim se burzitisom, zgodaj nastalo osteoartrozo kolena in anamnezo nizkoenergijskih zlomov lahko sprva zdravimo zaradi vsake težave posebej. Toda ta serija primerov kaže, da je pri izbranih bolnikih pregled širše klinične anamneze lahko bolj informativen kot osredotočanje izključno na boleče anatomsko področje. Pomembno pa je, da ne predpostavljamo, da je vsaka mišično-skeletna diagnoza pri bolniku s HPP posledica HPP. Degenerativna, vnetna in presnovna stanja se lahko pojavljajo sočasno.
Ali imajo lahko bolniki krhke kosti, čeprav je njihova kostna gostota normalna?
To je lahko ena klinično najpomembnejših ugotovitev. Večina bolnikov je imela normalne meritve DXA, čeprav je polovica vzorca utrpela nizkoenergijske zlome.
Težava je v tem, da DXA ocenjuje predvsem mineralno kostno gostoto, medtem ko pri HPP prihaja do nepravilnosti v mineralizaciji kosti. Gre za različna pojma. Bolnik ima zato lahko normalno izmerjeno mineralno kostno gostoto, a kljub temu klinično pomembno bolezen skeleta. To poudarja, kako pomembno je pri ocenjevanju morebitne bolečine, povezane s kostmi, upoštevati anamnezo zlomov, potek simptomov in širšo klinično sliko, ne pa se zanašati zgolj na mineralno kostno gostoto.
Na kaj naj bodo fizioterapevti pozorni v klinični praksi?
Kljub majhnemu vzorcu in opisni zasnovi ta serija primerov poudarja, kako pomembno je upoštevati več dejavnikov, ki lahko sočasno prispevajo k sistemski mišično-skeletni bolečini. Pri pacientih z bolečino na več mestih lahko celovita ocena pomaga preprečiti prehitro pripisovanje simptomov eni sami diagnozi. Namesto da bi domnevali, da je bolečina predvsem posledica centralnega mehanizma bolečine, bi morali zdravstveni delavci presoditi, ali klinična slika upravičuje nadaljnje iskanje morebitne osnovne sistemske bolezni.
Med kliničnim razgovorom lahko podatek o ponavljajočih se zlomih, burzitisu, entezopatiji, zobnih nepravilnostih ali motnjah temporomandibularnega sklepa vzbudi sum na osnovno presnovno motnjo, zlasti kadar se več teh značilnosti pojavlja hkrati. Družinska anamneza podobnih pojavov ali osebna anamneza luskavice oziroma psoriatičnega artritisa lahko dopolni klinično sliko, čeprav te značilnosti niso specifične za HPP. Prisotne so lahko tudi bolečine v dolgih kosteh in aksialne bolečine v hrbtenici, vendar jih ne smemo obravnavati kot diagnostične, če se pojavijo same.
Ob sumu na HPP naj fizioterapevti pacienta napotijo na zdravniško obravnavo. Nadaljnje preiskave lahko vključujejo merjenje ALP in določitev serumske koncentracije vitamina B6 na tešče (ali njegove aktivne oblike, piridoksal-5′-fosfata) ter dodatne preiskave glede na klinično sliko. Ob sumu na CPPD lahko analiza sinovijske tekočine in/ali ustrezno slikovno slikanje pomagata razjasniti diagnozo. Prepoznavanje teh kliničnih znakov lahko pripomore k zgodnejši diagnostiki in skrajša čas do postavitve diagnoze.
Pogovori se z mano
V tej retrospektivni seriji primerov so opisali 14 odraslih, pri katerih so po napotitvi v splošno revmatološko ambulanto zaradi sistemske mišično-skeletne bolečine diagnosticirali hipofosfatazijo (HPP). Mediana diagnostične zamude je bila 13 let. Najpogostejša klinična predstavitev je bila bolečina v perifernih sklepih (85,7 %), pogosto povezana z boleznijo odlaganja kalcijevega pirofosfata (CPPD), osteoartrozo ali burzitisom. Pri razlagi teh ugotovitev pa je treba upoštevati več metodoloških omejitev.
Najprej, majhen vzorec in retrospektivna zasnova omejujeta posplošljivost rezultatov ter onemogočata vzročne sklepe. Poleg tega so imeli bolniki več sočasnih sistemskih mišično-skeletnih bolečinskih stanj, zato je težko določiti, kolikšen delež njihovih simptomov je mogoče pripisati HPP. Čeprav lahko HPP spodbuja odlaganje kristalov CPP ter je povezana z zgodnjim pojavom CPPD in osteoartritisa, lahko ta stanja obstajajo sočasno, ne da bi v celoti pojasnila bolnikovo klinično sliko, saj sta lahko obe asimptomatski. Podobno prisotnost različice gena ALPL ne pomeni nujno, da se bolezen kaže s simptomi, kar poudarja zapletenost povezav med genotipom in fenotipom.
Drugič, verjetna je pristranskost zaradi napotitev, saj so bili vsi bolniki napoteni zaradi mišično-skeletnih bolečin. To je lahko povzročilo preveliko zastopanost mišično-skeletnega fenotipa HPP, kar omejuje uporabnost ugotovitev za bolnike, pri katerih se bolezen kaže predvsem z zlomi, zobnimi manifestacijami ali manjšim številom simptomov.
Nazadnje pri nekaterih bolnikih ni bilo mogoče izključiti sočasne prisotnosti HPP in psoriatičnega artritisa, kar bi lahko otežilo pripisovanje simptomov enemu ali drugemu stanju. Poleg tega so nekatere diagnoze CPPD temeljile zgolj na kliničnih značilnostih, brez dokončne potrditve z radiološkimi preiskavami ali analizo sinovialne tekočine, kar bi lahko privedlo do napačne diagnostične razvrstitve.
Na splošno ta študija poudarja, kako pomembno je pri bolnikih z nepojasnjeno sistemsko mišično-skeletno bolečino pomisliti na HPP, zlasti kadar so prisotne vztrajno nizke ravni alkalne fosfataze (ALP), zgodnji pojav CPPD, zlomi ali zobne bolezni. Vendar je treba ugotovitve razumeti kot opisna opažanja in ne kot dokaz, da HPP sama po sebi pojasnjuje opisane mišično-skeletne manifestacije.
Izhodiščna sporočila
V raziskavi so poročali o mediani 13-letne zamude pri postavitvi diagnoze, kar je skladno z ugotovitvami mednarodne registrske raziskave, ki je vključila 148 odraslih s hipofosfatazijo (HPP) in poročala o približno 6–10-letni zamudi pri postavitvi diagnoze. Tako dolge zamude poudarjajo potrebo po večji ozaveščenosti zdravstvenih delavcev o tej redki presnovni motnji. Avtorji menijo, da lahko omejeno poznavanje HPP, tudi med revmatologi, prispeva k zamudi pri postavitvi diagnoze.
Ta težava je pomembna tudi za fizioterapevtsko prakso. Paciente pogosto napotijo splošni zdravniki, ki morda ne poznajo HPP. Poleg tega postaja prepoznavanje morebitnih sistemskih stanj, ki zahtevajo zdravniško obravnavo, vse pomembnejše, saj se širi neposredni dostop do fizioterapije, fizioterapevti pa prevzemajo večjo vlogo pri klinični oceni in diferencialni diagnostiki.
- Fizioterapevti se morajo zavedati, da znane mišično-skeletne klinične slike nimajo vedno znanih vzrokov v ozadju.
- 13-letna zamuda pri diagnozi: Ta serija primerov izpostavlja dolgo obdobje do diagnoze hipofosfatazije (HPP) pri odraslih s sistemsko mišično-skeletno bolečino.
- Prepoznajte klinične znake: Nepojasnjena bolečina na več mestih, ponavljajoči se zlomi, zgodnji pojav osteoartroze, entezopatija in zobne nepravilnosti so lahko razlog za nadaljnje preiskave za HPP.
- Razmišljajte širše od bolečega mesta: K bolnikovim simptomom lahko prispeva več sočasnih mišično-skeletnih težav, zato je širša klinična ocena ključnega pomena.
Referenca
