Uvod

Cervikalni radikularni sindrom je krovni izraz, ki zajema cervikalno radikularno bolečine in cervikalno radikulopatijo. Slednji je stanje, ki ga večinoma povzroča hernija vratnega diska in prinaša senzorične in motorične primanjkljaje. Cervikalna radikularna bolečina se kaže kot sevajoča bolečina vzdolž roke, ki je pogosto tako močna, da moti vsakdanje življenje. Čeprav se simptomi pogosto izboljšajo v šestih mesecih, se kirurški poseg, običajno sprednja diskektomija, obravnava, kadar konzervativni ukrepi ne uspejo. Kljub poročanim 80-95-odstotnim stopnjam uspešnosti na podlagi funkcionalnih in bolečinskih rezultatov le dve tretjini bolnikov izrazi zadovoljstvo s splošnim lajšanjem s tem povezanih težav. To poudarja stalno potrebo po raziskavah za optimizacijo strategij zdravljenja. To preskušanje CASINO se je začelo, da bi odpravilo pomanjkanje znanja o dolgoročnih razlikah v izidih med kirurškim in konzervativnim zdravljenjem bolnikov s cervikalnim radikularnim sindromom zaradi herniacije medvretenčne ploščice. 

Metode

Ta prospektivna kohortna študija je bila izvedena na Nizozemskem v letih od 2012 do 2021. Upravičeni udeleženci so bili odrasli, stari od 18 do 75 let, ki so imeli cervikalni radikularni sindrom, opredeljen kot invalidne bolečine ali mravljinčenje, ki sta trajala vsaj dva meseca. Diagnozo je potrdil nevrolog ali nevrokirurg, s slikanjem MRI pa je bila potrjena hernija diska s kompresijo korenin.

V primeru vratne mielopatije (objektivizirane z MRI) ali pareze rok, opredeljene kot MRC < 4, so bili udeleženci izključeni. 

Po posvetu z nevrokirurgom je bila oblikovana kirurška in konzervativna skupina. Z udeležencem sta bili obravnavani obe možnosti, ki sta bili uravnoteženi, in po dogovoru je bila sprejeta odločitev, ali se bo odločil za operacijo ali konzervativno zdravljenje. Randomizacija ni bila izvedena.

Udeleženci, ki so se odločili za kirurški poseg, so v splošni anesteziji opravili standardno sprednjo diskektomijo, pri kateri so odprli zadnjo vzdolžno vez, da bi dekompresirali živčno korenino in duro. V medvretenčni prostor je bila nameščena kletka PEEK. Po postopku so bili udeleženci hospitalizirani od enega do dveh dni, vendar po postopku ni bilo fizioterapije. 

Za skupino s konzervativnim zdravljenjem je bil v skladu s protokolom odgovoren nevrolog ali splošni zdravnik. Udeleženci v tej skupini so bili obveščeni o stanju in ugodni prognozi cervikalne radikulopatije. Spodbujali so jih, naj nadaljujejo z vsakodnevnimi dejavnostmi. Po potrebi je bil vključen postopni pristop k obvladovanju bolečine s paracetamolom, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali tramadolom. Rutinsko jim niso predpisovali fizioterapije ali mehkega vratnega ovratnika, vendar je bilo dovoljeno začeti s temi postopki, če je bolnik menil, da so potrebni. Prejeli so urnik, ki je bil usmerjen v stopnjevano aktivnost. Udeleženci v tej skupini so bili varni, kar pomeni, da so bili bolniki v primeru progresivnih nevroloških primanjkljajev ali neznosne bolečine napoteni nazaj k nevrokirurgu, da preuči morebitne kirurške možnosti.

Primarna izida sta bila lestvica VAS za bolečine v roki in indeks prizadetosti vratu. Te meritve so bile opravljene na začetku, 6, 12, 26, 38, 52 in 104 tedne po vključitvi v raziskavo. Indeks prizadetosti vratu je bil pretvorjen v 100-točkovno lestvico, pri čemer je višje število točk pomenilo slabše rezultate. Minimalna klinično pomembna razlika (MCID) je bila določena kot 30-odstotno zmanjšanje bolečine v roki VAS in 20 točk na 100-točkovnem indeksu invalidnosti vratu. 

Sekundarni rezultati so vključevali lestvico VAS za bolečine v vratu in EuroQol VAS (EQ-VAS), ki ocenjuje splošno zdravje od 0 (najslabše predstavljivo zdravje) do 100 (najboljše predstavljivo zdravje).

Podatki udeležencev so bili dihotomizirani, da bi poročali o porazdelitvi uspešnih in neuspešnih rezultatov. Naslednje mejne vrednosti so veljale za dober izid:

• VAS BOLEČINE V ROKIH ≤ 25
• Indeks invalidnosti vratu ≤ 24
• VAS bolečine v vratu ≤ 35 
• EQ-VAS ≥ 69

Rezultati

V študijo je bilo vključenih 141 udeležencev, od katerih je bilo 53 zdravljenih konzervativno, 88 pa se jih je odločilo za kirurško sprednjo dekompresijo. 

Osebe v konservativni skupini so bile v povprečju stare 54,6 leta, medtem ko so bile osebe v kirurški skupini stare 49 let. Ta starostna razlika je bila statistično pomembna. V konservativni skupini je bilo 58 % moških, medtem ko jih je bilo v kirurški skupini le 40 %. Vendar ta razlika med spoloma ni bila statistično pomembna. Povprečni indeks telesne mase (ITM) v konservativni skupini je bil 27,7 kg/m2 v primerjavi s 25,8 kg/m2 v kirurški skupini, kar je privedlo do pomembne izhodiščne razlike. Povprečna ocena bolečine VAS v konservativni skupini je bila 49,9/100 v primerjavi s 60,9/100 v konservativni skupini, kar je prav tako povzročilo pomembno izhodiščno razliko med skupinama.

V prvem letu se je bolečine VAS v konservativni skupini zmanjšale za povprečno 36,9 mm v primerjavi s 43,9 mm v kirurški skupini. To ni povzročilo pomembne razlike med skupinami (p = 0,858).

Indeks invalidnosti vratu po enem letu se je v konservativni skupini v povprečju zmanjšal za 13,3 točke, v kirurški skupini pa za 20,1 točke, kar ni povzročilo pomembne razlike (p=0,329).  

Pri primerjavi podatkov po dveh letih (104 tednih) se je bolečine v roki po VAS v konservativni skupini zmanjšala za 27,1 mm, v kirurški skupini pa za 41,9 mm. Pri tem ni bilo pomembne razlike med skupinami (p=0,053), čeprav so avtorji to napačno označili kot klinično pomembno znotraj-skupine, saj je zmanjšanje preseglo vnaprej določeno uspešno zmanjšanje za 30 %.

Indeks invalidnosti vratu po 2 letih je pokazal povprečno zmanjšanje za 12,5 točke v konservativni skupini in 20,6 točke v kirurški skupini. To ni bilo statistično pomembno (p=0,135).

Ko so bili podatki o bolečine v roki VAS dihotomizirani, je o dobrem izidu poročalo 87 % udeležencev v konservativni skupini in 70 % v kirurški skupini. Po dveh letih se je to število spremenilo na 70 % in 74 % v konservativni in kirurški skupini.

Dihotomizacija indeksa invalidnosti vratu po enem letu je pokazala, da je imelo 76 % konzervativne skupine in 74 % kirurško zdravljene skupine dober izid. Po dveh letih se je ta delež spremenil na 71 % v konservativni skupini in 80 % v kirurško zdravljeni skupini.

Analiza sekundarnih rezultatov ni pokazala pomembnih razlik (p=0,493) med skupinama po 1 ali 2 letih za EQ-VAS, čeprav sta se obe skupini z leti izboljšali. VAS za bolečine v vratu se je s časom enako zmanjšal, vendar je bila po 2 letih ugotovljena pomembna razlika v korist kirurške skupine (p=0,002). 

Vprašanja in razmišljanja

Najprej nekaj za začetek. V oči me je zbodla nedosledna uporaba terminologije. Avtorji v članku in tudi v protokolu izmenično uporabljajo izraza "cervikalna radikulopatija" in "cervikalni radikularni sindrom". Čeprav sta si na videz podobna, ta izraza nista sinonima, čeprav se v literaturi terminologija večkrat prekriva in nedosledno uporablja. Jasno je, da je cervikalni radikularni sindrom krovni izraz, pod katerega spadata cervikalna radikularna bolečine in cervikalna radikulopatija. Če cervikalna radikularna bolečina kaže na boleče stanje, ki je posledica kompresije ali draženja vratne živčne korenine, se cervikalna radikulopatija nanaša na izgubo funkcije živca. Ta izguba je lahko motorična ali senzorična, lahko pa povzroči tudi izgubo refleksov. Kombinacija bolečine in izgube funkcije živca se lahko imenuje boleča radikulopatija. 

Zdaj, ko je to jasno, je pomembno vedeti, katera populacija bolnikov je preučevana v tej publikaciji. Naslov opozarja na cervikalno radikulopatijo, kar pomeni, da je za stanje značilna izguba funkcije živca. V izvlečku je naveden cervikalni radikularni sindrom. V merilih za upravičenost so "onesposobitveni simptomi ALI mravljinčenje". Ta je preširoka, da bi bila jasna. Nekdo z neznosno bolečino zaradi cervikalne radikularne bolečine ima lahko simptome, ki ga onesposobijo. Prav tako lahko nekoga z izgubo motorične funkcije, ki izvira iz cervikalne radikulopatije, prizadenejo invalidnostni simptomi. Poleg tega niso bile posredovane nobene podrobnosti o diagnozi, zato je težko trditi, katera točno populacija bolnikov je bila vključena. V celotnem besedilu je poudarek na bolečine in ne na izgubi nevrološke funkcije, pri čemer se predpostavlja, da je bila cervikalna radikularna bolečina na področju uporabe. Vendar to ostaja domneva. Pomanjkanje jasnosti pri opredelitvi študijske populacije omejuje razlago rezultatov in uporabnost za določene klinične podskupine. Ključnega pomena je, da je terminologija pravilna!

Metodologija je bila spremenjena iz RCT v opazovalno kohortno zasnovo. Vsekakor razumem, zakaj so se avtorji odločili za spremembo RCT v kohortno študijo, zlasti ker so naleteli na težave pri rekrutiranju udeležencev. Študija je potekala devet let, kar je veliko časa, v katerem medicinsko področje nenehno napreduje in uvaja novosti. Če bi se držali prvotnega načrta izvedbe RCT, bi to pomenilo zapravljanje sredstev in pridobivanje majhnega vzorca s postopki, ki bodo morda zastareli, ko bo publikacija končno predložena, kar na koncu ne bi prispevalo k kopici dokazov. Vendar je opazovalna študija neoptimalna, saj je podvržena pristranskosti. Ni bilo izrecno omenjeno, kje so bili udeleženci rekrutirani, vendar domnevam, da je bilo to v terciarnem bolnišničnem okolju, saj sta nevrolog in nevrokirurg lahko postavila diagnozo, nevrokirurg pa je skupaj z bolnikom sodeloval pri sprejemanju odločitve o zdravljenju. Ker so se ti ljudje že posvetovali z nevrokirurgom, se poveča verjetnost, da so ti ljudje že iskali naprednejšo oskrbo, kar pomeni, da so bili nagnjeni k operaciji. Od 141 primernih kandidatov sta se namreč skoraj dve tretjini odločili za kirurško oskrbo. To lahko pomeni, da je na študijo vplivala pristranskost pri izbiri in pristranskost pri zdravljenju. Klinično ravnovesje torej ostaja, kar bi v prihodnosti upravičilo izvedbo raziskave RCT. Ker so ploskve špagetov pokazale precejšnjo heterogenost tudi znotraj skupin, bi bile smiselne analize podskupin za nadaljnjo opredelitev udeležencev, ki se odzivajo, in udeležencev, ki se ne odzivajo.

Pri preučevanju posameznih podatkov iz špagetnih diagramov je mogoče opaziti veliko medindividualno variabilnost rezultatov. To pomeni, da je bila v študijski populaciji precejšnja heterogenost, kar se odraža tudi v velikih standardnih odklonih. Že na začetku se je razlikovalo več dejavnikov, vendar je zanimivo, da te razlike kot kovariate v analizah niso bile pomembne. Analize niso pokazale pomembnih zavajajočih učinkov za izhodiščne razlike, kar pomeni, da čeprav skupine na začetku niso bile enake, te razlike ne vplivajo ali napovedujejo izidov v daljšem časovnem obdobju. Na primer, pomembna razlika v indeksu telesne mase ne pomeni, da bo imel nekdo z nižjim indeksom telesne mase samodejno boljši učinek zdravljenja v primerjavi z nekom z višjim indeksom telesne mase.

Avtorji so zamenjali zadovoljstvo bolnikov z dobrimi rezultati. Pred analizo podatkov je bilo določenih več mejnih vrednosti, ki kažejo na dober izid. V besedilu avtorji včasih ob doseganju ene od mejnih vrednosti to označijo kot pomemben izid, kar kaže na zadovoljstvo bolnika. V preglednici 4 je na primer prikazano, da je imelo po dveh letih 70 % konzervativno zdravljenih udeležencev bolečine v roki po VAS pod 25 mm/100. Avtorji to označijo kot uspešen izid, kar je razumljivo. Čeprav so dobri izidi in zadovoljstvo bolnikov lahko povezani, če nekdo predlaga določen mejni rezultat, to ne pomeni nujno, da bolnik meni, da je preseganje tega mejnega rezultata zadovoljiv izid. Lahko si predstavljam, da nekdo z bolečino v roki po VAS pod 25, ki ima še vedno visok indeks invalidnosti vratu, ne bi bil preveč zadovoljen, čeprav avtorji bolnika označujejo kot nekoga, ki kaže uspešen izid. Bolnike bi bilo treba vključiti v načrtovanje študije, da bi navedli, kateri rezultati bi kazali na uspeh in jim prinesli zadovoljstvo.

Pogovori se z mano

Študija je bila prvotno zasnovana kot randomizirano kontrolirano preskušanje (RCT), vendar se je na poti preoblikovala v opazovalno kohortno študijo. Avtorji so pojasnili, da je bilo to odstopanje od protokola potrebno, ker se je vključitev zdela zahtevna. Dvanajst udeležencev je bilo vključenih v obliko RCT, preden se je spremenila v obliko kohortne študije. Odstopanje od protokola je bilo pregledno pojasnjeno v dokumentu.

Predhodno določena velikost vzorca je zahtevala vključitev 100 udeležencev na skupino ob predpostavki alfa = 0,05, 90-odstotni moči in 15-milimetrskem zmanjšanju bolečine v roki po VAS kot klinično pomembnem učinku, pri čemer je bil standardni odklon v najslabšem primeru 30 in ob upoštevanju 10-odstotne izgube pri nadaljnjem spremljanju.

Tu so trije vidiki, o katerih je treba razpravljati:

• Indeks invalidnosti vratu je bil v publikaciji opredeljen kot sekundarni rezultat. protokol, vendar je bil v končni objavi uporabljen kot primarno merilo izida. Ta naknadna sprememba uvaja tveganje pristranskosti poročanja o izidu in vzbuja pomisleke glede selektivnega poročanja.
• MCID je bil določen pri 30-odstotnem zmanjšanju bolečine v roki VAS, vendar je bilo za analizo moči kot klinično pomembno uporabljeno zmanjšanje za 15 mm. To je delo z dvojnimi standardi. 
• Čeprav je bilo potrebnih 200 udeležencev, je bila študija ustavljena po vključitvi 141 udeležencev, devet let po začetku vključevanja. Avtorji tako niso upoštevali svojega prvotnega izračuna velikosti vzorca, zato je bilo vključenih manj udeležencev, kot je bilo prvotno načrtovano. To omejuje moč študije in lahko privede do lažno negativnih ugotovitev.

Rezultati so bili opisani v skladu z MCID, s pridržkom glede načina, kako so si avtorji to razlagali. Podrobneje si oglejmo, kaj je bilo rečeno. 

• Pri rezultatu VAS bolečina v roki se je pri konservativni skupini bolečina zmanjšala z 49,9/100 na 13,0 v enem letu. Na lestvici VAS to pomeni razliko več kot 30 mm od 100 mm, kar presega MCID 30 mm. Z 49,9 mm na 13,0 mm se zmanjša za 74 %.
• Pri rezultatu VAS bolečine v vratu je bilo v konservativni skupini opaženo zmanjšanje s 47,8 mm na 21,7 mm. Čeprav to pomeni zmanjšanje za 54,6 %, kar navidezno presega MCID, je ta razlika 26,1 mm pod mejno vrednostjo MCID 30 mm. 
• Čeprav v tej publikaciji ta napačna razlaga ni bila pretirano poudarjena, da bi označevala razliko, čeprav je v resnici ni, je to pogosta napačna razlaga/zavajajoča, na katero morate biti vedno pozorni, ko berete članek. Kadar se zahteva 30-milimetrsko zmanjšanje na 100-milimetrski lestvici (kar je 30 %), morate vedno paziti na običajno izkrivljeno sliko označevanja 30-odstotne razlike kot klinično pomembne, kadar je izražena na začetni oceni namesto na skupni lestvici.
• Kot lahko vidite, 30-odstotno zmanjšanje ni zmanjšanje za 30/100 točk.

Ker je cervikalna radikularna bolečina običajno bolj izrazita v roki kot v vratu, so avtorji dobro naredili, da so bolečine v roki po VAS postavili za primarno merilo izida. Čeprav sta obe skupini sčasoma pokazali pomembno zmanjšanje, zmanjšanje bolečine v roki ni doseglo pomembne razlike med skupinama. Kljub temu, da sta obe skupini dosegli znatno zmanjšanje bolečine v roki, ni bilo mogoče ugotoviti prednosti enega zdravljenja pred drugim. Samo VAS za bolečine v vratu je po dveh letih dosegel statistično pomembno razliko med skupinama, ki je bila v korist kirurške skupine. Toda če se ljudje pri tem stanju bolj pritožujejo zaradi bolečin v roki in je edina pomembna razlika med skupinami ugotovljena pri sekundarnem rezultatu VAS bolečine v vratu, poleg tega pa morajo počakati dve leti, preden presežejo konzervativno skupino, ali to kaže na superiornost operacije? Mislim, da ne, in 95-odstotni interval zaupanja to potrjuje, saj se giblje od -30,71 (kar presega MCID) do -7,03 (kar je približno pod MCID). Poleg tega je bila edina pomembna razlika dobljena pri sekundarnem izidu v študiji, v kateri ni bil sprejet Bonferronijev popravek za večkratne primerjave, kar povečuje tveganje lažno pozitivnih ugotovitev. 

Nazadnje je bilo v celotni študiji zagotovljenih zelo malo informacij o bolnikih. Kot je zapisano v metodologiji, v konservativni skupini fizioterapija ni bila rutinsko predpisana, čeprav je bila dovoljena. Nikjer v objavi niso bila omenjena sočasna zdravljenja ali uporaba zdravil. Ker sta bila za bolnika odgovorna splošni zdravnik in nevrolog, je bila oskrba verjetno bolj biomedicinsko usmerjena. Dobra izboljšanja v tej skupini ne kažejo na to, da je fizioterapevtski posvet sam po sebi potreben, ker pa je bilo posredovanih malo podrobnosti, ne vemo natančno, kako biopsihosocialno usmerjena sta bila izobraževanje in informiranje. Ali je bil pogovor osredotočen na pacienta ali so vsi prejeli enake vnaprej pripravljene nasvete? Koliko časa je bilo porabljenega za to posvetovanje? Poleg tega niso bile posredovane nobene informacije o prizadetih ravneh vratne hrbtenice, čeprav je bilo za diagnozo potrebno slikanje z magnetno resonanco. Predhodno objavljeni protokol ne pojasnjuje teh vprašanj, kar pomeni, da se zavzema za prihodnja, bolj pregledna preskušanja.

Izhodiščna sporočila

Čeprav avtorji opozarjajo na morebitne ugodne rezultate po operaciji zaradi bolečine v vratnem radikularnem delu, podrobnejši pregled podatkov tega sklepa ne potrjuje. Poleg tega ta kohortna zasnova ne more podati prepričljivih dokazov o superiornosti enega od zdravljenj.

Ker opazovalne študije ne morejo izključiti običajnih pristranskosti (pristranskost pri izbiri, zmedenost - na primer bolniki, ki se odločijo za operacijo, imajo večja pričakovanja, da jih bo operacija "ozdravila"), bi bila lahko upravičena raziskava RCT. Najprej je treba izvesti pilotno raziskavo RCT, da se odpravijo težave z naborom bolnikov, kot je bilo ugotovljeno v tej študiji.

Podobno kot v tem preskušanju CASINO je populacija bolnikov opisana nejasno, zato bralec ne ve, ali so udeleženci občutili samo radikularne bolečine ali pa je prišlo do cervikalne radikulopatije z nevrološkimi okvarami. Ta dvoumnost ni nepomembna; bolečine brez disfunkcije in bolečine z objektivno okvaro živcev se pogosto različno odzivata na posege. Brez jasnih diagnostičnih meja postane razlaga rezultatov igra na srečo, kar se ironično ujema z imenom poskusa. Podobno kot pri vrtenju rulete, ne da bi vedeli, katere številke ustrezajo kateri klinični predstavitvi, pomanjkanje specifičnosti uvaja obliko metodološke naključnosti, ki spodkopava zunanjo veljavnost ugotovitev.

Referenca

Gül, A., van Geest, S., Kuijper, B., van der Plas, A. A., Steyerberg, E., & Vleggeert-Lankamp, C. (2025). The casino trial: surgical versus conservative management in patients with cervical radiculopathy due to intervertebral disc herniation: a prospective cohort study. European Hrbtenica Journal.