Úvod

Etiológia fibromyalgie je stále nedostatočne objasnená a spoľahlivé diagnostické markery stále chýbajú. Predpokladá sa, že centrálna senzibilizácia zohráva kľúčovú úlohu pri zosilňovaní bolesti, pričom zahŕňa zvýšenú facilitáciu vzostupných nociceptívnych dráh a oslabené zostupné inhibičné mechanizmy. Hodnotenie týchto dráh môže poskytnúť cenné objektívne markery vo výskume aj v klinických podmienkach, ktoré pomôžu lepšie charakterizovať základné dysfunkcie a usmerniť cielené stratégie liečby.

Protokol pomaly opakovanej evokovanej bolesti (SREP) je nedávno vyvinutá metóda, ktorá hodnotí zosilnenie bolesti meraním zvýšenia hodnotenia bolesti v reakcii na opakované nízkofrekvenčné podnety. Hoci je časová sumácia bolesti (TSP) najčastejšie používaným klinickým testom, jej vyššia stimulačná frekvencia môže odrážať predovšetkým procesy centrálnej senzitizácie. Naopak, predpokladá sa, že nižšia frekvencia používaná v SREP lepšie zachytáva kombinovaný príspevok vzostupnej facilitácie aj zostupnej inhibície.

Podmienená modulácia bolesti (Conditioned pain modulation - CPM) je dobre známym meradlom endogénnej inhibície bolesti a neustále sa zisťuje, že je narušená u jedincov s fibromyalgiou, ktorí zvyčajne vykazujú nižšie CPM odpovede v porovnaní s asymptomatickými jedincami. Cieľom tejto štúdie bolo preskúmať endogénnu bolesť inhibičnej dysfunkcie pri fibromyalgii, hodnotenej prostredníctvom CPM, medzi jedincami s fibromyalgiou a kontrolnou skupinou bez bolesti a preskúmať vzťah medzi senzibilizáciou SREP a odpoveďami CPM v skupine fibromyalgikov. SREP môže nepriamo odrážať deficity v zostupných inhibičných dráhach.

Metódy

Do štúdie bolo zaradených 55 žien s fibromyalgiou (FM) a 45 vekovo porovnateľných žien bez bolesti. Účastníci s FM boli diagnostikovaní reumatológmi podľa kritérií ACR z roku 2010. Z dôvodu vyššieho výskytu FM u žien boli zaradené len ženy. 

Kritériá vylúčenia (obe skupiny)

• Metabolické, degeneratívne alebo cerebrovaskulárne ochorenia
• Závažné fyzické alebo duševné poruchy (napr. rakovina, psychóza, zneužívanie návykových látok)
• Obezita ≥ trieda II
• Tehotenstvo

Osem účastníkov bolo vylúčených. V skupine FM bolo priemerné trvanie symptómov 22,15 ± 10,76 rokov a 40 % uvádzalo komorbidné bolestivé stavy (hlavne osteoartrózu, hernie a artritídu).

Dotazníky pre samoplatcov

Klinická bolesť sa hodnotila pomocou dotazníka Brief Pain Inventory (BPI). Únava sa merala pomocou stupnice závažnosti únavy (FSS). Úzkosť a depresia sa hodnotili pomocou Škály nemocničnej úzkosti a depresie (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), zatiaľ čo stavová úzkosť sa posudzovala pomocou Dotazníka úzkosti (State-Trait Anxiety Inventory - STAI). Závažnosť fibromyalgie sa merala pomocou Revidovaného dotazníka o vplyve fibromyalgie (FIQ-R) s priemerným skóre 64,82 ± 17,43.

Experimentálne opatrenia proti bolesti

Prah a tolerancia tlakovej bolesti

Meranie pomocou počítačom riadeného algometra priloženého na necht tretieho prsta nedominantnej ruky (rýchlosť: 1 kg/s). Prah bolesti ("prvá bolesť") a tolerancia ("maximálna tolerovateľná bolesť") sa hodnotili dvakrát a použili sa priemerné hodnoty.

Pomaly opakovaná vyvolaná bolesť (SREP)

Aplikovalo sa deväť identických tlakových stimulov (5 s, každých 30 s) s individuálne kalibrovanou intenzitou na základe prahu a tolerancie. Bolesť sa hodnotila (0 - 10) po každom podnete. Senzibilizácia sa vypočítala ako rozdiel medzi posledným a prvým hodnotením (T9-T1), pričom vyššie hodnoty znamenali zvýšenú senzibilizáciu bolesti.

Podmienená modulácia bolesti (CPM)

CPM sa použila na posúdenie schopnosti inhibície endogénnej bolesti prostredníctvom paradigmy "bolesť inhibuje bolesť". Podmieňujúci podnet sa aplikoval prostredníctvom stláčania medziprstia (medzi tretím a štvrtým prstom dominantnej ruky) pomocou algometra. Tlak sa postupne zvyšoval, až kým účastníci neuviedli intenzitu bolesti 6/10 na číselnej stupnici, a potom sa udržiaval 30 sekúnd.

Počas tohto kondicionačného podnetu sa na necht tretieho prsta nedominantnej ruky aplikoval testovací podnet (prah tlakovej bolesti) rovnakým postupom ako pri základnom podnete. Prahy bolesti sa merali pred (Tnc) a počas (Tc) podmieňujúceho stimulu. Odozva CPM sa vypočítala ako rozdiel medzi prahovými hodnotami (Tc - Tnc), kde pozitívne hodnoty znamenajú účinnú inhibíciu endogénnej bolesti.

Postup

Účastníci najprv vyplnili klinické dotazníky, po ktorých nasledovala zoznamovacia fáza na zabezpečenie pochopenia prahu bolesti, tolerancie a stupnice hodnotenia bolesti (VNS). Hodnotenie prahu bolesti (s podmienenou bolesťou a bez nej) sa vykonalo v rovnovážnom poradí, oddelené 5-minútovým odpočinkom. Protokol SREP sa vykonal 5 minút po hodnotení CPM.

Účastníci boli poučení, aby sa 24 hodín pred testovaním vyhýbali analgetikám a 6 hodín kofeínu. Všetci poskytli informovaný súhlas.

Štatistické analýzy

Veľkosť vzorky vychádzala z predchádzajúcich štúdií, aby sa zabezpečila dostatočná štatistická sila. Údaje boli normálne rozdelené, čo umožnilo použitie parametrických testov.

• Analýza CPM: Dvojcestná ANOVA porovnávala prahy bolesti pred vs. počas kondicionovania (Tnc vs. Tc) medzi skupinami (FM vs. kontroly). Ďalšie t-testy porovnávali pacientov s FM, u ktorých sa prejavila odpoveď CPM (Tc - Tnc > 0), s tými, u ktorých sa neprejavila.
• SREP analýza: Dvojcestná ANOVA skúmala hodnotenia bolesti naprieč 9 podnetmi (T1-T9) medzi skupinami na posúdenie senzibilizácie bolesti.
• Asociácie: Korelácie sa použili na preskúmanie vzťahov medzi senzibilizáciou SREP, odpoveďou CPM a klinickými premennými (bolesť, únava atď.), pričom intervaly spoľahlivosti sa odhadli pomocou bootstrappingu.
• Predikčný model: Viacnásobná regresná analýza testovala, či odpoveď CPM, intenzita bolesti (BPI) a únava (FSS) predpovedali senzibilizáciu SREP.

Výsledky

Ženy s fibromyalgiou (FM) vykazovali závažnejší klinický profil v porovnaní s kontrolami bez bolesti. Uvádzali vyššiu úroveň bolesti, únavy a úzkosti spolu s nižším prahom bolesti a toleranciou, väčšou senzibilizáciou SREP a zníženou odpoveďou CPM (slabšia inhibícia bolesti).

Pokiaľ ide o senzibilizáciu bolesti, hodnotenie bolesti sa zvýšilo pri opakovaných podnetoch v celej vzorke. Tento účinok sa však medzi skupinami líšil:

• Skupina FM: výrazné zvýšenie bolesti v priebehu času, čo naznačuje jasnú senzibilizáciu
• Kontrolná skupina: žiadne významné zvýšenie

To naznačuje, že zvýšená temporálna senzitizácia bolesti je špecifická pre FM.

Pre dysfunkcia inhibície bolesti pri fibromyalgii, výsledky z paradigmy CPM ukázali jasný skupinový rozdiel. Zdraví účastníci preukázali účinnú endogénnu inhibíciu bolesti, zatiaľ čo u FM bol tento mechanizmus narušený:

• 40 % pacientov s FM vykázalo odpoveď CPM
• 80 % kontrol vykázalo odozvu CPM

V skupine FM asociácie medzi premennými odhalili, že:

• Vyššia únava súvisela s:
  • Väčšia senzibilizácia SREP
  • Znížená odozva CPM
• Vyššia intenzita bolesti bola spojená so zvýšenou senzibilizáciou SREP
• Vyššia úzkosť bola spojená s horšou odozvou CPM

Regresná analýza ďalej ukázala, že odpoveď CPM bola jediným významným prediktorom senzibilizácie SREP, čo naznačuje, že dysfunkcia inhibície bolesti pri fibromyalgii priamo prispieva k zvýšenej senzibilizácii bolesti.

Pri porovnávaní pacientov s FM na základe odpovede CPM:

• Tí bez odpovede CPM mali:
  • Vyššia závažnosť symptómov (únava, úzkosť, celkový vplyv)
  • Nižšia tolerancia bolesti

Napokon, prítomnosť ďalších komorbidít súvisiacich s bolesťou nemala významný vplyv na miery bolesti alebo klinické symptómy.

Celkovo zistenia naznačujú, že fibromyalgia je charakterizovaná kombináciou zvýšenej senzibilizácie bolesti a dysfunkcie inhibície bolesti pri fibromyalgii, pričom tieto mechanizmy sa javia ako úzko prepojené.

Otázky a myšlienky

Patofyziologické mechanizmy, ktoré sú základom fibromyalgie, nie sú dostatočne objasnené. Výsledkom je, že mnohé ženy môžu dostať diagnózu fibromyalgie bez jasného medicínskeho vysvetlenia svojich príznakov. V tomto kontexte sa fibromyalgia môže stať "pohodlnou diagnózou", ktorá poskytuje pacientom označenie a lekárom klinické východisko. Niekoľko ďalších stavov - ako napríklad syndróm myofasciálnej bolesti alebo neuropatia malých vlákien -sa môžu prejavovať podobnými príznakmi a sú často nedostatočne diagnostikované, najmä u žien.

To vyvoláva širšie obavy týkajúce sa rodových rozdielov v zdravotnej starostlivosti, kde sú symptómy žien často nedostatočne rozpoznané alebo nesprávne interpretované, čo vedie k oneskorenej alebo menej presnej diagnóze. K tomuto problému prispieva aj relatívny nedostatok výskumu v oblasti ochorení, v ktorých prevládajú ženy.

Široká a nešpecifická definícia fibromyalgie tiež spochybňuje kritériá zaradenia použité v tejto štúdii. Účastníci boli diagnostikovaní na základe kritérií American College of Rheumatology (ACR) z roku 2010, ktoré sa opierajú o merania založené na symptómoch (WPI a SS skóre) a neprítomnosti iného vysvetľujúceho stavu. Hoci sú tieto kritériá praktické, zahŕňajú heterogénnu populáciu pacientov a môžu zmazať rozdiely medzi fibromyalgiou a inými stavmi chronickej bolesti.

Okrem toho absencia zlatého štandardu pre diagnózu obmedzuje hodnotenie psychometrickej platnosti týchto kritérií. Boli široko kritizované pre ich nedostatočnú špecifickosť, čo potenciálne posilňuje diagnózu vylúčenia a komplikuje diferenciálnu diagnostiku.

Hoci experimentálne merania bolesti použité v tejto štúdii (napr. SREP, CPM) nie sú diagnostickými nástrojmi, poskytujú cenné poznatky o dysfunkciu inhibície bolesti pri fibromyalgii, najmä pokiaľ ide o senzibilizáciu a moduláciu bolesti. Tieto hodnotenia môžu pomôcť lekárom, najmä fyzioterapeutom, lepšie prispôsobiť intervencie. Treba však uznať, že ich špecifickosť pre fibromyalgiu je nedostatočná, pretože podobné zmeny môžu byť prítomné aj pri iných stavoch chronickej bolesti.

Hovorte so mnou ako so šprtom

Keďže základné patofyziologické mechanizmy fibromyalgie sú stále neúplne pochopené, nedávny výskum sa čoraz viac zameriava na pokroky na molekulárnej a neurofyziologickej úrovni s cieľom lepšie charakterizovať tento stav.

Ako už bolo uvedené, široký charakter kritérií Americkej reumatologickej akadémie (ACR) vyvoláva obavy týkajúce sa ich spoľahlivosti, špecifickosti a citlivosti. To poukazuje na potrebu presnejšieho pochopenia mechanizmov, ktoré sú základom fibromyalgie. V tejto súvislosti možno centrálnu senzitizáciu objektívnejšie posúdiť pomocou nástrojov, ako je funkčná MRI (fMRI) a evokované potenciály EEG, najmä na preskúmanie zmien v zostupných inhibičných dráhach bolesti.

Transkutánna elektrická nervová stimulácia (TENS) sa tiež skúmala ako potenciálny terapeutický prístup. Niektoré štúdie naznačujú, že TENS môže znížiť excitabilitu centrálneho nervového systému posilnením zostupných inhibičných mechanizmov. Napríklad v placebom kontrolovanej štúdii sa uvádza, že jedno sedenie TENS zvýšilo podmienenú moduláciu bolesti (CPM) a znížilo bolesť aj únavu u pacientov s fibromyalgiou. Nedávne systematické prehľady však uvádzajú zmiešané zistenia týkajúce sa celkovej účinnosti TENS na zníženie bolesti. Zmiernené výsledky účinku TENS na bolesť by sa mohli ďalej vysvetliť nedostatkom spoľahlivých diagnostických kritérií a ďalšími prispievajúcimi faktormi. 

Mechanizmy, ktoré sú základom TENS, sa tradične vysvetľujú teóriou kontroly brány, podľa ktorej stimulácia nenociceptívnych Aβ aferentných vlákien inhibuje vzostupný nociceptívny vstup na spinálnej úrovni. Okrem toho sa predpokladá, že TENS aktivuje zostupné inhibičné dráhy, čo môže vysvetľovať jeho potenciálne účinky na CPM a moduláciu bolesti.

V poslednom čase sa pozornosť venuje úlohe imunitného systému pri fibromyalgii, najmä zapojeniu neutrofilov. Zdá sa, že tieto imunitné bunky prvej línie sú aktívnejšie u jedincov s fibromyalgiou, čo prispieva k stavu systémového zápalu nízkeho stupňa. Neutrofily uvoľňujú prozápalové cytokíny ako IL-6, IL-8 a TNF-α, o ktorých je známe, že senzibilizujú nociceptívne dráhy. Celkovo tieto zistenia prispievajú k komplexnejšiemu pochopeniu patofyziológie fibromyalgie a môžu pomôcť pri vývoji cielených farmakologických a nefarmakologických intervencií.

Záverečné posolstvá

Fibromyalgia by sa nemala vnímať výlučne ako stav periférnej bolesti, ale skôr ako porucha spracovania bolesti, charakterizovaná kombináciou zvýšenej senzibilizácie bolesti a dysfunkcie inhibície bolesti pri fibromyalgii.

• Posudzujte nad rámec intenzity bolesti. Pacienti s fibromyalgiou majú zmenenú moduláciu bolesti:
  • ↑ Senzibilizácia (SREP)
  • ↓ Inhibičná kapacita (CPM)

Zvážte integráciu jednoduchých klinických zástupných ukazovateľov modulácie bolesti (napr. reakcia na opakované podnety, vzplanutia, čas zotavenia).

• Prispôsobiť liečbu nervovému systému, nielen tkanivám. Intervencie by mali byť zamerané na:
  • Zníženie centrálnej excitability
  • Posilnenie zostupnej inhibície

Premýšľajte skôr o odstupňovanej expozícii, postupnom cvičení, vzdelávaní o bolesti, postupnosti, než o čisto štrukturálnych prístupoch.

• Identifikujte podskupiny pacientov. Pacienti s narušenou inhibíciou bolesti (nízka CPM):
  • Majú tendenciu mať horšie príznaky (únava, úzkosť, závažnosť)
  • Môže reagovať na liečbu odlišne → Personalizácia starostlivosti je kľúčová.
• Využitie liečby zameranej na moduláciu bolesti. Modality ako napr:
  • Cvičenie
  • TENS
  • Kognitívne a behaviorálne prístupy môžu čiastočne fungovať posilnením zostupných inhibičných dráh.
• Zvážte psychosociálne prispievateľov. Únava a úzkosť sú silne spojené s:
  • ↑ Senzibilizácia
  • ↓ Inhibícia → posilňuje potrebu biopsychosociálneho prístupu
• S diagnózou buďte opatrní. Fibromyalgia je heterogénne a nešpecifické označenie:
  • Vždy zisťujte diferenciálne diagnózy
  • Vyhnite sa obmedzeniu pacienta len na označenie

Odkaz

Garcia-Hernandez A, de la Coba P, Bruehl S, Duschek S, Reyes Del Paso GA. Pain Sensitization and Descending Pain Inhibition in Fibromyalgia [Senzibilizácia bolesti a zostupná inhibícia bolesti pri fibromyalgii]. Clin J Pain. 2025 Dec 1;41(12):e1327. doi: 10.1097/AJP.0000000000001327. PMID: 40977392.