Introducere

Tendinopatia este o afecțiune debilitantă, reprezentând până la 30% dintre consultațiile pentru afecțiuni musculoscheletale din asistența medicală primară. Tendinopatia coafei rotatorilor reprezintă o povară clinică semnificativă, afectând adesea funcția umărului și limitând activitățile profesionale. Patologia de bază este complexă și eterogenă, implicând modificări ale organizării fibrelor de colagen, celularității locale și structurii țesutului, precum și metaplazie cartilaginoasă, osificare, neovascularizație și infiltrare grasă.

Rezultatele tratamentului variază considerabil de la un pacient la altul, iar conduita terapeutică poate include intervenții conservatoare sau reparare chirurgicală. Sistemele actuale de clasificare se bazează în principal pe debutul simptomelor, tabloul clinic și dimensiunea și morfologia rupturii. Totuși, aceste criterii explică într-o măsură limitată diferențele de răspuns la tratament și nu oferă suficiente indicații pentru alegerea unor decizii terapeutice țintite.

Prin urmare, acest studiu și-a propus să caracterizeze tendinopatia coafei rotatorilor la nivel molecular, să identifice categorii patologice de tendinopatie și să exploreze implicațiile potențiale ale acestora pentru strategii de tratament mai personalizate.

Metode

Cercetătorii au colectat tendoane afectate de la nivelul umărului de la 126 de pacienți operați, precum și 28 de tendoane sănătoase ale mușchilor ischiogambieri de la pacienți operați pentru ligamentele genunchiului, pentru comparație. Au înregistrat mobilitatea umărului, scorurile privind durerea și funcția fiecărui pacient (folosind Oxford Shoulder Score), imaginile RMN și rezultatele analizelor de sânge. De asemenea, au notat dacă, în timpul operației, tendonul părea roșu și inflamat sau alb. Au analizat și activitatea a mii de gene din fiecare tendon.

Folosind un program informatic care identifică tipare ascunse, autorii au împărțit tendoanele afectate în două grupuri: unul cu semne de oxigenare redusă și unul cu semne de inflamație. Deoarece tendoanele roșii s-au încadrat în mare parte în grupul cu inflamație, autorii au împărțit acel grup în funcție de culoarea tendonului. Astfel, au rezultat trei noi clasificări ale tendinopatiei: hipoxie (oxigenare redusă) cu tendon alb (Hw), inflamație cu tendon alb (Iw) și inflamație cu tendon roșu (Ir). Autorii au comparat apoi cele trei subtipuri în funcție de activitatea genelor, aspectul microscopic al țesutului, rezultatele RMN-ului, analizele de sânge și funcția umărului.

Apoi, au căutat modele de leziuni tendinoase la șobolani care să semene cu fiecare subtip uman. Cercetătorii au descoperit că tendinopatia indusă de levofloxacină la șobolani semăna cel mai mult cu subtipul Ir, în timp ce tendinopatia indusă de colagenază semăna mai mult cu subtipul Hw. Ambele modele de șobolan au primit apoi fie o injecție cu corticosteroid, fie una cu soluție salină, iar cercetătorii au comparat vindecarea, structura tendonului și capacitatea de a alerga pe banda de alergare. Experimentul a fost repetat după o procedură de reparare a tendonului, pentru a imita mai bine practica clinică.

În cele din urmă, toți pacienții din studiu au primit o injecție cu corticosteroizi în timpul intervenției chirurgicale. Cercetătorii au comparat mobilitatea umărului, durerea și funcția la 6 și 24 de luni, în funcție de cele trei clasificări ale tendinopatiei.

Rezultate

Identificarea subtipului

Dintre cele 126 de tendoane afectate ale coafei rotatorilor analizate, ruptura tendonului supraspinos avea, în medie, 1,39 ± 0,94 cm lungime și 1,27 ± 0,58 cm lățime, în comparație cu 28 de tendoane normale ale ischiogambierilor. Datele de secvențiere a ARN-ului au arătat o distincție clară între tendoanele afectate și cele normale. După gruparea prin consens, autorii au identificat două subtipuri moleculare de tendoane:

• Subtipul H: activarea crescută a căilor asociate hipoxiei.
• Subtipul I: activarea crescută a căilor asociate inflamației.

Culoarea tendonului la artroscopie a fost caracteristica clinică care le-a diferențiat cel mai bine. Dintre tendoanele roșii, hiperemice, 94,7% erau de Subtip I, în timp ce 73,5% dintre tendoanele albe, fără hiperemie, erau de Subtip H. Prin urmare, autorii au combinat profilul transcriptomic cu prezența sau absența hiperemiei pentru a defini trei clasificări distincte ale tendinopatiei:

• Hw: H cu aspect alb (n = 36)
• Iw: I cu aspect alb (n = 13)
• Ir: I cu aspect roșu (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Clasificarea subtipurilor distincte de tendinopatie pentru terapii de precizie. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Sursa: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Caracteristici clinice, hematologice și histologice

Vârsta, sexul, înălțimea, greutatea și evoluția bolii nu au diferit între subtipuri. Ir a avut cea mai mare proporție de hiperemie la nivelul tendonului și al sinovialei. Ir a avut și cea mai redusă funcționalitate:

• Funcție: cel mai mic scor Oxford pentru umăr și anteflexie, abducție și rotație externă mai reduse decât în grupul Hw. Totuși, durerea (VAS) nu a diferit.
• Imagistică: stadiul Goutallier cel mai avansat, care indică o infiltrație grasă mai accentuată și, prin urmare, leziuni structurale mai severe.
• Sânge: valori mai mari ale D-dimerului, PT și INR decât la Hw, ceea ce poate sugera o stare de hipercoagulabilitate sau o tromboză. Hw a avut valori mai mari ale albuminei, beta-hidroxibutiratului și dipeptidil aminopeptidazei glicil-prolinei decât Ir. Hw a avut, de asemenea, valori mai mari ale fosforului decât Iw, iar Iw a avut valori mai mari ale bilirubinei indirecte decât Ir.
• Histologie: Ir a avut cel mai mare scor al vascularizației („vene”). Hw a avut un conținut mai ridicat de GAG.

Mecanisme moleculare

Analizele variației seturilor de gene au arătat că neovascularizația era subreglată în Hw și puternic suprareglată în Ir. Pe de altă parte, Hw a suprareglat căile asociate cu hipoxia, glicoliza și dezvoltarea condrocitelor și a cartilajului, fiind denumit subtipul atrofic hipoxic. Atât Iw, cât și Ir au suprareglat căile inflamatorii, efectul fiind cel mai pronunțat în Ir. Subtipul Iw a fost denumit subtipul proliferativ inflamator intermediar, iar Ir, subtipul proliferativ inflamator intens.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Clasificarea subtipurilor distincte de tendinopatie pentru terapii de precizie. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Sursa: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Modele animale

Modelul de șobolan cu levofloxacină a fost similar cu Ir la om, iar modelul cu colagenază a fost similar cu Hw. Glucocorticoizii au îmbunătățit doar în modelul cu levofloxacină (similar cu Ir) aspectul histologic, diametrul fibrelor de colagen, performanța la alergarea pe bandă și profilul inflamator. În modelul cu colagenază (similar cu Hw), au avut efecte nocive.

Date clinice despre glucocorticoizi

După injecția intraoperatorie cu glucocorticoizi, pacienții Ir au înregistrat ameliorări mai mari decât pacienții Hw în flexia anterioară și abducție, atât la 6, cât și la 24 de luni. La 6 luni, au înregistrat și o ameliorare mai mare la itemul OSS „pieptănarea părului”. Acest lucru sugerează că glucocorticoizii sunt eficienți în principal în subtipul cu inflamație ridicată (Ir).

Limitări

Nu au existat grupuri de control comparabile, formate din persoane sănătoase cu mușchiul supraspinos intact, iar modelele animale reproduc doar parțial subtipurile umane. Hw au reprezentat 53,7% dintre pacienți, ceea ce poate contribui la explicarea rezultatelor contradictorii privind glucocorticoizii din literatura anterioară.

Întrebări și reflecții

Rezultatele sugerează că pacienții încadrați în subgrupul Ir al tendinopatiei ar putea înregistra o ameliorare mai mare după injectarea cu glucocorticoizi. La evaluarea inițială, subtipul Ir avea cea mai slabă funcție, cu cel mai mic scor OSS și valori semnificativ mai mici ale flexiei anterioare, abducției și rotației externe comparativ cu subtipul Hw. Prin urmare, această prezentare clinică ar putea indica un subtip cu inflamație intensă și hiperemie, deși este puțin probabil să fie suficient de specifică pentru a clasifica pacienții pe baza ei.

La nivel structural, tratamentul cu glucocorticoizi a avut efecte promițătoare în modelul animal, inclusiv prin reducerea activității căilor asociate inflamației. Aceste rezultate sugerează că glucocorticoizii ar putea fi o opțiune de tratament pentru pacienții cu un profil de tendinopatie inflamatorie. Totuși, eficacitatea lor clinică rămâne incertă. În acest context, pot fi luate în considerare și strategii de gestionare a simptomelor precum modificarea activității, evitarea temporară a activităților care provoacă simptomele și administrarea de AINS, atunci când este adecvat, în funcție de tabloul clinic al fiecărui pacient.

Interesant este că durata bolii nu a diferit semnificativ între subgrupuri, ceea ce sugerează că aceste profiluri moleculare nu reflectă neapărat etape succesive ale tendinopatiei. Nici intensitatea durerii nu a diferit semnificativ între subtipurile Ir, Iw și Hw de tendinopatie, ceea ce evidențiază faptul că severitatea durerii poate să nu reflecte direct patologia tendonului.

O analiză sistematică publicată recent explorează în continuare mecanismele care stau la baza durerii asociate tendinopatiei. Descrie contribuțiile transducției sarcinii mecanice, interacțiunilor neuroimunovasculare periferice și sistemului nervos central (SNC). Aceste mecanisme care interacționează pot contribui la explicarea variabilității experiențelor dureroase ale pacienților și pot susține investigarea suplimentară a posibilității ca o clasificare mai precisă a tendinopatiei să ajute la ghidarea tratamentului individualizat.

Vorbește tocilar cu mine

După cum este descris în secțiunea Metode, autorii au colectat mai întâi date inițiale pentru fiecare pacient: amplitudinea de mișcare a umărului, OSS, RMN, analize de sânge, constatări artroscopice și secvențiere ARN (RNA-seq) a tendonului, precum și date histologice. Analiza de grupare consensuală NMF a transcriptomurilor a identificat două subtipuri moleculare: H (hipoxie) și I (inflamație). Adăugarea culorii tendonului observate la artroscopie a împărțit subtipul I în Iw și Ir, rezultând trei clasificări ale tendinopatiei: Hw, Iw și Ir.

Analizăm acum caracteristicile transcriptomice și histologice ale acestor subtipuri, începând cu expresia diferențială a genelor. Harta termică (Fig. F) arată expresia relativă a celor mai suprareglate 100 de gene din fiecare subtip: roșul indică o expresie mai ridicată, iar albastrul, una mai scăzută. Hw se caracterizează prin gene implicate în răspunsul la hipoxie, Iw prin gene implicate în contracția musculară, iar Ir prin gene asociate căilor chemokinelor.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Clasificarea subtipurilor distincte de tendinopatie pentru terapii de precizie. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Sursa: Tang et al., Nat Commun. (2024)

În Hw, genele căii HIF (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) sunt suprareglate, în concordanță cu o trecere către metabolismul anaerob, în timp ce genele asociate angiogenezei (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) sunt subreglate — de aici termenul „atrofie prin hipoxie”. Genele implicate în biosinteza GAG sunt, de asemenea, suprareglate, în special CHSY1 și CHPF (sinteza condroitinei). Acest lucru corespunde conținutului mai mare de GAG evidențiat prin colorarea cu Safranin O, pe care autorii îl interpretează ca posibilă remodelare condrogenică.

În schimb, Iw și Ir prezintă o expresie crescută a genelor pentru chemokine (de exemplu, CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), a genelor implicate în migrare (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) și a genelor imunitare, inclusiv a componentelor receptorului celulelor T (CD3D, CD3E, CD247, CD4) și a moleculelor de semnalizare (LCK, LCP2, BTK). Acest lucru este în concordanță cu un răspuns imun și cu infiltrarea celulelor imunitare, cel mai pronunțate în Ir, unde se observă și o neovascularizare crescută.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Clasificarea subtipurilor distincte de tendinopatie pentru terapii de precizie. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Sursa: Tang et al., Nat Commun. (2024)

În cele din urmă, tratamentul cu glucocorticoizi a redus semnăturile inflamatorii în modelul la șobolan cu levofloxacină, cel mai apropiat de Ir la om. Harta termică arată scoruri mai mici pentru căile proinflamatorii (răspunsul inflamator cronic, chemotaxia mastocitelor și proliferarea celulelor T și a leucocitelor) după tratament. Nu se observă o reducere comparabilă în modelul cu colagenază, care seamănă cu Hw. L: modelul cu levofloxacină; L-GCs: modelul cu levofloxacină și glucocorticoizi; C: modelul cu colagenază; C-GCs: modelul cu colagenază și glucocorticoizi.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Clasificarea subtipurilor distincte de tendinopatie pentru terapii de precizie. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Sursa: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Mesaje de luat în considerare

• Tendinopatia nu este o singură boală. Profilarea transcriptomică și culoarea tendonului observată artroscopic au identificat trei subtipuri ale coafei rotatorilor, cu biologie distinctă: Hw (hipoxic atrofic), Iw (inflamator-proliferativ intermediar) și Ir (inflamator-proliferativ cu grad ridicat).
• Ir este cel mai sever fenotip clinic. Asociază cel mai ridicat nivel de inflamație și neovascularizare cu cea mai slabă funcție a umărului, cel mai avansat stadiu Goutallier și un posibil profil sanguin hipercoagulabil. Intensitatea durerii și durata bolii nu au diferit între clasificările tendinopatiei, astfel că niciuna nu este un indicator fiabil al patologiei subiacente a tendonului.
• Glucocorticoizii ar putea ajuta doar unii pacienți. La șobolani, glucocorticoizii au redus profilurile inflamatorii și au îmbunătățit structura tendonului doar în modelul de tip Ir, în timp ce în modelul de tip Hw au avut efecte nocive. La pacienți, cei cu Ir s-au ameliorat mai mult decât cei cu Hw după injecția intraoperatorie. Deoarece toți pacienții au primit injecția și nu a existat un grup de control, aceste constatări sunt sugestive, dar nu demonstrează eficacitatea specifică unui anumit subtip.
• Implicație clinică. O abordare universală poate explica rezultatele contradictorii privind glucocorticoizii din literatura de specialitate, deoarece Hw a reprezentat peste jumătate din cohortă. Tratamentul ghidat de subtip este o direcție promițătoare, însă sunt încă necesare studii prospective de validare și metode practice, neinvazive, de identificare a subtipurilor din clasificarea tendinopatiei.

Vrei să afli mai multe despre tendinopatii? Ascultă acest podcast Physiotutors cu Jill Cook, specialistă de renume mondial în domeniul tendoanelor.

Referință

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Clasificarea subtipurilor distincte de tendinopatie pentru terapii de precizie. Nat Commun 15, 9460 (2024).