Introdução

Os fisioterapeutas podem, por vezes, sentir-se sobrecarregados com a dor dos pacientes que não está a resolver, com apenas efeitos moderados do tratamento conservador nas queixas dos pacientes. A nossa compreensão da dor e da incapacidade assenta, em grande medida, no modelo de factores de dor e de incapacidade, que permitiu uma melhor compreensão dos diferentes factores contribuintes. À medida que os factores cognitivo-emocionais ganharam mais interesse nas abordagens de tratamento da dor, isso pode ter levado o clínico a desconsiderar os domínios nociceptivos, sobretudo no contexto de dor crónica. Esta revisão tem como objectivo fornecer aos fisioterapeutas conhecimentos base acessíveis sobre o controlo imune da dor, para alargar a compreensão clínica e a perspectiva.

Métodos

Esta revisão narrativa foi publicada na revista Joint Bone Spine, uma publicação internacional com revisão por pares.

Resultados

Classificação da dor 

Dor nociceptiva surge da activação de nociceptores periféricos em resposta a alterações no ambiente dos tecidos locais. Os nociceptores expressam vários sensores moleculares, incluindo canais de potencial receptor transitório (TRP), receptores acoplados a proteína G (GPCR) e canais de sódio voltagem-dependentes, que detectam estímulos mecânicos, químicos e térmicos. Uma vez activados, transmitem sinais eléctricos para o sistema nervoso central.

As células do sistema imunitário podem contribuir para a persistência da sinalização inflamatória em algumas condições crónicas, prolongando a sensibilização dos nociceptores. Em doenças como a artrite reumatoide, a dor pode persistir mesmo quando a atividade inflamatória evidente diminui, o que realça a interação complexa entre o controlo imunitário da dor e a sinalização nociceptiva.

A dor neuropática resulta de uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensitivo que altera o seu funcionamento. As condições mais comuns incluem a esclerose múltipla e a neuropatia diabética. Frequentemente caracteriza-se por alodinia (dor desencadeada por estímulos normalmente não dolorosos) e por hiperalgesia (resposta dolorosa exagerada a estímulos nocivos). A dor neuropática pode tornar-se crónica devido a alterações estruturais e moleculares persistentes nos nervos afetados.

A dor nociplástica é definida como uma dor que surge devido a uma alteração do processamento nociceptivo, apesar de não existir evidência clara de lesão tecidular nem de uma lesão do sistema somatossensorial. Este artigo não descreve, de forma adicional, este fenótipo de dor. Condições como a fibromialgia e algumas apresentações de dor lombar crónica estão frequentemente associadas a mecanismos de dor nociplástica.

Este artigo destaca a contribuição do controlo imunológico da dor. Embora, historicamente, a dor tenha sido considerada sobretudo um processo neuronal, evidência crescente indica que os mecanismos imunitários desempenham um papel fundamental na sua modulação.

Células imunitárias como moduladoras da dor

Vários tipos de células do sistema imunitário foram identificados como contribuintes para os mecanismos da dor.

Os macrófagos são células imunitárias altamente plásticas que assumem um espetro de estados de ativação, frequentemente simplificado em fenótipos pró-inflamatórios e pró-reparação (semelhantes a M1 e M2). Após lesão tecidular, libertam mediadores como IL-1β, TNF-α, IL-6 e quimiocinas, que contribuem para a sensibilização dos nociceptores e para a dor inflamatória.

Na fase de resolução, os macrófagos mudam para um fenótipo pró-resolução, reduzindo os sinais inflamatórios e promovendo a reparação dos tecidos. Também podem libertar peptídeos opioides endógenos que activam receptores opioides nos nociceptores, contribuindo para a analgesia periférica. Além disso, a IL-10 derivada dos macrófagos ajuda a limitar a inflamação e a apoiar a resolução da dor.

Os macrófagos e os nociceptores comunicam-se em ambos os sentidos. Mediadores derivados de nociceptores como CGRP, substância P e quimiocinas, incluindo CCL2, podem modular o recrutamento de macrófagos e os seus estados de activação. Esta interacção neuroimunitária pode amplificar ou resolver a dor, dependendo do contexto inflamatório, e a sua desregulação está implicada na persistência da dor crónica.

As microglia são as células imunitárias residentes do sistema nervoso central, frequentemente descritas como células com características semelhantes às macrófagos residentes no SNC. Após lesão ou stress do sistema nervoso, ocorre a libertação de ATP extracelular, que ativa recetores purinérgicos como P2X4 e P2X7 na microglia.

Esta ativação promove a libertação de mediadores pelas micróglia, incluindo o factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que atua nas neurónios de projeção espinais e modula a sua excitabilidade. Isto contribui para a sensibilização neuronal ao longo das vias da dor e desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e na manutenção da dor neuropática.

Células T são células do sistema imunitário adaptativo cada vez mais reconhecidas como reguladoras importantes da dor. Diferentes subpopulações desempenham papéis distintos, sobretudo as células T helper CD4+, que podem contribuir para a dor ao produzirem citocinas como IFN-γ e IL-17, bem como mediadores citotóxicos, incluindo granzyme e perforina. Foi demonstrado que a IL-17 promove a hiperalgesia mecânica e que a sua neutralização reduz a sensibilidade à dor em modelos animais, evidenciando a sua relevância em situações inflamatórias como a artrite.

Para além dos seus efeitos pró-nociceptivos, as células T CD4+ também estão envolvidas na modulação da dor: a deficiência de células T prejudica os mecanismos analgésicos endógenos, incluindo o controlo da dor mediado por opioides.

As células T também participam na comunicação neuroimune bidirecional, ao expressarem recetores para neuropéptidos neuronais. Neuropéptidos como a substância P e o CGRP podem influenciar a diferenciação das células T e promover fenótipos pró-inflamatórios como os Th17, contribuindo assim para a sensibilização à dor.

Células B são células produtoras de anticorpos (imunoglobulinas). Algumas células B específicas, chamadas imunoglobulina G (IgG), podem estar implicadas na dor neuropática. Foi encontrada uma maior quantidade de imunoglobulina G na raiz dorsal de ratinhos e em doentes com dor crónica. Ao contrário disso, ao esgotar (depletar) a imunoglobulina G, evitou-se a alodinia nos ratinhos. A imunoglobulina G (IgG) pode contribuir para a sensibilização nociceptiva através da sinalização dos recetores Fcγ, que é expressa nas aferências nociceptivas. Este mecanismo pode aumentar a sensibilidade à dor em condições inflamatórias e autoimunes; em alguns modelos experimentais, pode contribuir para a dor independentemente de uma lesão tecidular evidente. Assim, o facto de visar mecanismos imunes mediados por anticorpos pode representar uma estratégia promissora em situações como a artrite reumatoide.

Neutrófilos são respostas precoces do sistema imunitário inato e têm uma elevada actividade inflamatória. O seu papel na dor depende do contexto. Na dor aguda, a redução dos neutrófilos muitas vezes não altera a sensibilidade dolorosa, sugerindo que a dor aguda é, sobretudo, impulsionada pela activação directa dos nociceptores e pelos primeiros mediadores inflamatórios. Em modelos de dor crónica, os neutrófilos podem infiltrar gânglios sensoriais, como os gânglios da raiz dorsal, contribuindo para a manutenção da hipersensibilidade dolorosa. É provável que fenótipos distintos de neutrófilos tenham efeitos funcionais diferentes. Na prática clínica, doentes que recuperam de dor lombar aguda apresentam um aumento precoce dos neutrófilos circulantes, em comparação com os que desenvolvem dor crónica. Isto sugere um possível papel das respostas imunitárias iniciais na resolução da dor.

As células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imunitário inato. A sua função é detetar células anormais ou danificadas e induzir a sua eliminação. A sua contribuição para a ciática já foi identificada: após lesão axonal, os detritos acumulam-se no ambiente do nervo, e as células NK participam na sua remoção, promovendo assim um meio regenerativo saudável. As células NK poderão também desempenhar um papel regulador ao visarem neurónios hiperexcitáveis, células de suporte disfuncionais e agentes inflamatórios persistentes. Estes resultados sugerem que as células NK podem ser de interesse para compreender e, potencialmente, modular estados de dor persistente.

As células mastocitárias encontram-se em proximidade com as terminações nervosas periféricas e contribuem para a modulação da dor através da libertação de mediadores pró-inflamatórios como a histamina, as citocinas e as proteases. Estas substâncias ativam os nociceptores e promovem a sensibilização das vias de dor. As células mastocitárias também recrutam células do sistema imunitário inato, amplificando assim a cascata inflamatória e reforçando ainda mais a sensibilização periférica.

Sensibilização periférica 

A sensibilização periférica refere-se ao aumento da responsividade e à diminuição do limiar de ativação dos nociceptores após lesão tecidular ou inflamação. As células tecidulares lesadas, as células imunitárias residentes e as células imunitárias recrutadas libertam mediadores inflamatórios como TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandinas e quimiocinas, que atuam diretamente ou indiretamente nos nociceptores para aumentar a sua excitabilidade e amplificar o sinalização da dor.

Vias neuroimunes

As células do sistema imunitário modulam a actividade dos nociceptores através da secreção de citocinas e mediadores inflamatórios, incluindo IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, prostaglandina E2 (PGE2), histamina e quimiocinas. Em sentido oposto, o sistema nervoso consegue regular a actividade imunitária através da libertação de neuropéptidos como CGRP e a substância P, que influenciam o recrutamento e a activação das células imunitárias. Esta comunicação bidireccional contribui para a amplificação ou para a resolução da dor. 

Sensibilização central 

A persistência do input nociceptivo periférico pode induzir hiperexcitabilidade no sistema nervoso central, especialmente nos neurónios do corno dorsal da medula espinal e nas regiões supraspinais responsáveis pelo processamento da dor. Este processo, conhecido como sensibilização central, está associado a uma perceção da dor amplificada, alodinia, dor generalizada e dor persistente mesmo após a cicatrização dos tecidos.

Contribuição do sistema imunitário para a sensibilização central

As células imunitárias contribuem para a sensibilização central através de mecanismos que envolvem a activação das células da micróglia, a libertação de citocinas e a modulação de canais iónicos e receptores neuronais. Por exemplo, as células da micróglia detectam ATP extracelular através de receptores purinérgicos como P2X4 e P2X7, o que leva à libertação de mediadores, incluindo o factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que aumenta a excitabilidade neuronal. A dor crónica pode também alterar a função imunitária através da activação do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal e do sistema nervoso simpático, podendo contribuir para respostas imunitárias desreguladas e para a diminuição da modulação endógena da dor.

Imunoceteção 

Imunocetção refere-se à capacidade do sistema nervoso central de monitorizar e regular a actividade do sistema imunitário. Os neurónios expressam receptores capazes de detectar sinais inflamatórios, incluindo receptores de citoquinas como o TNFR e receptores de reconhecimento de padrões como o TLR4. Através destes mecanismos, o SNC consegue detectar a activação imunitária e ajustar, em conformidade, o comportamento, o metabolismo e as respostas fisiológicas.

Imunograma 

O imunograma (immunengram) refere-se a uma representação neural proposta ou a uma marca de memória dos estados imunitários prévios, distribuída entre o sistema nervoso central e os tecidos imunitários periféricos. Esta ideia sugere que as experiências imunitárias podem ser codificadas não só nas células do sistema imunitário, mas também em redes neuronais envolvidas na comunicação neuroimune. Este paradigma emergente pode ajudar a explicar como a atividade neural influencia a regulação imunitária e, potencialmente, contribui para os processos da doença autoimune.

Autorregulação imunitária e resolução da dor

Embora muitas células imunitárias contribuam para a sensibilização da dor e para a modulação nociceptiva, o sistema imunitário também tem mecanismos reguladores endógenos envolvidos na resolução da inflamação e da dor. Por isso, as células imunitárias podem promover efeitos pró-nociceptivos ou anti-nociceptivos, dependendo do contexto biológico, do timing e do microambiente.

Contribuição do sistema imunitário à nocicepção aguda

Embora a dor nociceptiva surja rapidamente e seja predominantemente mediada pela ativação neuronal, os sinais derivados do sistema imunitário também contribuem para a regulação dos nociceptores. Moléculas como o factor de crescimento nervoso (NGF), produzido por células imunitárias e tecidulares, exercem um efeito sensibilizante tónico nos nociceptores ao modularem o seu limiar de ativação e a sua excitabilidade. A ausência de NGF está associada a uma sensibilidade reduzida a estímulos dolorosos, o que realça a contribuição da sinalização imunitária mesmo na nociceção aguda. A sinalização do factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) também está envolvida na regulação da dor nociceptiva. Na ausência de sinalização de TNF-α, os nociceptores apresentam uma sensibilidade aumentada ao NGF e um crescimento axonal anormal, resultando em respostas dolorosas mais intensas.

Mediadores imunitários pró- e anti-nociceptivos

As células do sistema imunitário libertam numerosas citocinas e mediadores que influenciam diretamente a excitabilidade dos nociceptores e a modulação da dor. Embora citocinas pró-inflamatórias como a IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-17 promovam a sensibilização dos nociceptores e a dor inflamatória, as citocinas anti-inflamatórias, incluindo a IL-10, IL-4 e TGF-β, exercem efeitos analgésicos. A IL-10 pode atuar diretamente nos nociceptores para reduzir o sinalização da dor, enquanto a IL-4 inibe a sensibilização dos nociceptores e promove a produção de opioides endógenos por macrófagos

Células T reguladoras e a transição para dor crónica

A transição da dor aguda para a dor crónica pode depender, em parte, de mecanismos de regulação do sistema imunitário, particularmente os que envolvem células T reguladoras (Tregs). As Tregs suprimem respostas inflamatórias excessivas ao inibir as células efetoras do sistema imunitário e ao promover a secreção de citocinas anti-inflamatórias. Em modelos experimentais de lesão do nervo ciático, a administração de IL-2 em baixa dose reduziu a alodinia, sugerindo um efeito analgésico mediado por Tregs. De forma semelhante, verificou-se que os agonistas de TNFR2 reduzem a lesão neuronal, atenuam a inflamação periférica e central e promovem fenótipos imunitários reparadores no sistema nervoso central. Estes resultados apoiam o papel da regulação imunitária na limitação da cronificação da dor.

Receptor P2X7 e dor neuropática

O recetor P2X7 (P2X7R), um canal iónico regulado por ATP expresso em células do sistema imunitário, desempenha um papel importante nos mecanismos da dor inflamatória e neuropática. A ativação do P2X7R promove o sinal inflamatório e a libertação de citocinas, em particular IL-1β. Observou-se um aumento da expressão do P2X7R e níveis elevados de IL-1β em doentes com dor neuropática, sugerindo uma contribuição desta via para a fisiopatologia da dor crónica. Estes resultados reforçam ainda a importância da sinalização neuroimune na sensibilização da dor e na sua persistência.

Microambiente permissivo à analgesia

Além da modulação directa dos nociceptores, as células do sistema imunitário podem contribuir para a resolução da dor através das suas interações com outras células imunitárias e ao moldarem o microambiente tecidular. Certos fenótipos imunitários promovem processos anti-inflamatórios e de reparação, criando um ambiente favorável à analgesia que facilita a recuperação e limita a sensibilização crónica. A interacção dinâmica entre as células imunitárias e os neurónios sensoriais parece, portanto, ser fundamental tanto para a amplificação como para a resolução da dor.

Perguntas e reflexões

Compreender os mecanismos fisiopatológicos subjacentes da dor é essencial para alargar a perspetiva dos fisioterapeutas sobre o tratamento da dor. De acordo com o modelo de dor, incapacidade e “driver model”, a compreensão por parte dos clínicos dos mecanismos nociceptivos e neuropáticos é importante para orientar tanto o prognóstico como a orientação do tratamento. Serão abordadas, na secção “Talk nerdy to me”, outras ferramentas clínicas que podem ajudar os fisioterapeutas a caracterizar os “drivers” da dor nociceptiva e neuropática, explorando como é que se poderão relacionar com a regulação imunológica da dor proposta nesta revisão.

Os modelos com base biológica assentam numa visão mecanicista do organismo humano, em que se assume que a modificação das vias fisiológicas reduz a dor e melhora a função. Embora esta perspetiva tenha contribuído de forma significativa para a ciência da dor, pode continuar a ser insuficiente para explicar, em pleno, a complexidade da dor crónica. A dor é uma experiência vivida e subjetiva, que emerge de um sistema complexo e dinâmico, no qual factores biológicos, psicológicos e contextuais interagem e não podem ser reduzidos, de forma significativa, a subsistemas isolados.

A fenomenologia nas ciências da saúde contribui para esta compreensão mais ampla ao centrar-se na experiência vivida de cada indivíduo. Como é definido pelos autores citados: “A fenomenologia é uma corrente filosófica que pretende observar e descrever o sentido atribuído a uma experiência a partir da consciência da pessoa que a vive” (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). Neste quadro, a prática da fisioterapia está particularmente bem preparada para adotar uma abordagem integrativa e centrada no doente. A natureza iterativa dos contactos clínicos permite uma exploração progressiva da experiência do doente e a co-construção de uma estratégia terapêutica com significado.

Neste contexto, o fisioterapeuta não é apenas um técnico que procura “corrigir” uma disfunção; é, antes, um parceiro clínico envolvido num processo colaborativo com a pessoa, afastando-se de um modelo de cuidados vertical para uma aliança terapêutica partilhada e relacional.

Fala-me de nerds

Esta secção aborda as ferramentas clínicas atualmente disponíveis que podem ajudar os clínicos a compreender melhor a possível contribuição do controlo imunitário da dor. Nenhuma destas avaliações foi validada para, de forma direta, avaliar o estado específico ou a contribuição precisa dos impulsionadores neuroimunitários para a dor. Em vez disso, esta secção pretende fazer a ponte entre conceitos teóricos neuroimunitários e a prática clínica, explorando de que forma certos achados clínicos podem refletir as consequências funcionais de um controlo imunitário da dor alterado.

Modulação da dor condicionada

A modulação condicionada da dor (CPM) avalia as vias inibitórias descendentes endógenas através do fenómeno “a dor inibe a dor”. Uma CPM comprometida pode indicar défice no controlo inibitório descendente e uma regulação neuroimune alterada. Do ponto de vista teórico, estes achados podem refletir uma menor actividade de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, IL-10 e TGF-β), uma analgesia endógena mediada por opioides prejudicada, uma actividade alterada de linfócitos T reguladores e uma activação microglial persistente, contribuindo para a sensibilização central.

Testes sensoriais

O teste sensitivo simples, incluindo toque ligeiro, picada e estimulação térmica, pode revelar alodinia ou hiperalgesia. Estes achados podem indicar processos de sensibilização periférica e e/ou central. Mecanisticamente, mediadores inflamatórios, incluindo IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandinas, histamina, NGF e quimiocinas, reduzem os limiares de ativação dos nociceptores e aumentam a excitabilidade neuronal. Em paralelo, o controlo imunológico da dor através de mecanismos envolvendo ativação de micróglia, libertação de BDNF, sinalização ATP-P2X4/P2X7 e alterações no processamento da substância cinzenta dorsal pode contribuir para respostas sensoriais amplificadas e para a alodinia.

Limiar de dor à pressão

O teste do limiar de dor à pressão (PPT) avalia a pressão mínima necessária para provocar dor e pode fornecer informação indirecta sobre a sensibilização dos nociceptores e a amplificação central da dor. As reduções locais do PPT podem refletir a sensibilização periférica mediada por citocinas inflamatórias, neuropéptidos, prostaglandinas e NGF, que actuam sobre os nociceptores mecanossensíveis. As reduções mais generalizadas do PPT, sobretudo em locais remotos não sintomáticos, podem sugerir sensibilização central e um aumento/ganho nociceptivo alterado no sistema nervoso central.

Na perspectiva neuroimune, a hipersensibilidade mecânica difusa pode, teoricamente, reflectir activação microglial persistente, modulação das neurónios do corno dorsal mediada por citocinas, disfunção das vias inibitórias descendentes e sinalização neuroimune sustentada envolvendo IL-1β, TNF-α, IL-17 e sinalização por ATP.

Teste da somação temporal

O teste de somação temporal avalia o aumento progressivo da percepção dolorosa após estímulos repetitivos idênticos e reflete a excitabilidade da medula espinal e os mecanismos de facilitação da dor. A somação temporal aumentada é considerada um correlato clínico dos fenómenos de “wind-up” que ocorrem ao nível do corno dorsal.

Em teoria, a somação temporal facilitada pode reflectir uma entrada nociceptiva persistente, combinada com uma amplificação da excitabilidade dos neurónios espinais mediada por mecanismos neuroimunes. Entre os contributos propostos estão a activação das micróglia, a sinalização ATP–P2X4/P2X7, a libertação de BDNF, a modulação da transmissão sináptica mediada por citocinas e a redução da função dos interneurónios inibitórios. O aumento de IL-1β, TNF-α, IL-6 e de mediadores derivados de glia pode contribuir para uma maior responsividade sináptica e para uma sensibilização central sustentada.

Questionários de autopreenchimento

Questionários de auto-preenchimento, como o CSI, podem reflectir de forma indirecta mecanismos de dor relacionados com neuroimunidade ao avaliar sintomas como dor generalizada e hipersensibilidade sensorial, que podem estar associados a um processamento central alterado, incluindo a actividade microglial. No entanto, por ser uma ferramenta de auto-relato, continua sujeita a viés de reporte. Ainda assim, oferece um ponto de partida útil para explorar o impacto da dor na função, na actividade e na vida quotidiana.

Mensagens para levar para casa

• A dor não é apenas um fenómeno neuronal; surge de interações contínuas entre nociceptores, células imunitárias e redes do sistema nervoso central, formando um sistema neuroimunitário dinâmico.
• As células imunitárias são reguladoras activas da dor, contribuindo não só para a sensibilização (por ex., citocinas, NGF, sinalização por ATP), mas também para a resolução através de mediadores com efeito anti-inflamatório e pró-reparação (por ex., IL-10, IL-4, opioides endógenos, Tregs).
• A sensibilização central envolve amplificação neuroimune nos circuitos espinais e supraspinais, nomeadamente através da ativação das micróglia e da sinalização por citocinas/BDNF.
• A comunicação neuroimune é recíproca: mediadores do sistema imunitário influenciam os nociceptores, enquanto os neurónios modulam ativamente as respostas imunitárias através de neuropéptidos e quimiocinas.
• Ferramentas clínicas como QST, PPT, somação temporal, CPM e questionários podem não medir a actividade neuroimune directamente, mas podem reflectir as suas consequências funcionais ao nível dos sistemas.
• A avaliação em fisioterapia pode, assim, beneficiar de uma interpretação informada por mecanismos dos fenótipos de dor, integrando a avaliação sensorial com o controlo biopsicossocial e o controlo imunológico da dorcom raciocínio informado.
• Em última análise, a dor deve ser compreendida como uma experiência complexa, adaptativa e multidimensional, exigindo tanto uma perspetiva mecanicista como a integração clínica centrada no doente.

Referência

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Controlo imunológico da dor. Joint Bone Spine. Maio de 2026;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Publicação online em 1 de novembro de 2025. PMID: 41183590.