Pesquisa
Músculo e tendão
20 de outubro de 2026
Exploração do tendão patológico em nível molecular: Contribuições para as classificações das tendinopatias
Este estudo explorou a classificação das tendinopatias para intervenções de precisão e identificou três subtipos moleculares (Hw, Iw, Ir) de tendinopatia do manguito rotador. O subtipo vermelho (Ir), altamente inflamatório, apresentou a pior função do ombro
As injeções de corticosteroides podem ajudar apenas o subtipo Ir. Em ratos, elas foram prejudiciais no modelo do tipo Hw, e não houve grupo de controle em humanos; portanto, isso é um sinal, não uma prova
A duração da dor e dos sintomas não diferiu entre os subtipos, portanto nenhuma delas revela a biologia subjacente do tendão
Introdução
A tendinopatia é uma condição debilitante, responsável por até 30% das consultas por queixas musculoesqueléticas na atenção primária. A tendinopatia do manguito rotador representa uma carga clínica significativa, frequentemente comprometendo a função do ombro e limitando as atividades profissionais. A patologia subjacente é complexa e heterogênea, envolvendo alterações na organização das fibras de colágeno, na celularidade local e na estrutura do tecido, além de metaplasia cartilaginosa, ossificação, neovascularização e infiltração gordurosa.
Os resultados do tratamento variam bastante entre os pacientes, e o manejo pode incluir desde intervenções conservadoras até o reparo cirúrgico. Os sistemas de classificação atuais se baseiam principalmente no início dos sintomas, na apresentação clínica e no tamanho e na morfologia da ruptura. No entanto, esses critérios têm capacidade limitada para explicar as diferenças na resposta ao tratamento ou orientar decisões terapêuticas direcionadas.
Este estudo teve como objetivo caracterizar a tendinopatia do manguito rotador em nível molecular, identificar classificações patológicas da tendinopatia e explorar suas possíveis implicações para estratégias de tratamento mais personalizadas.
Métodos
Os pesquisadores coletaram tendões do ombro lesionados de 126 pacientes que passaram por cirurgia, além de 28 tendões saudáveis dos músculos isquiotibiais de pacientes submetidos a uma cirurgia nos ligamentos do joelho, para comparação. Eles registraram os movimentos do ombro, as pontuações de dor e função de cada paciente (usando o Oxford Shoulder Score), as imagens de ressonância magnética e os exames de sangue. Também anotaram se, durante a cirurgia, o tendão parecia vermelho e inflamado ou branco. Eles também analisaram a atividade de milhares de genes em cada tendão.
Usando um programa de computador que identifica padrões ocultos, os autores dividiram os tendões doentes em dois grupos: um com sinais de baixa oxigenação e outro com sinais de inflamação. Como a maioria dos tendões vermelhos ficou no grupo da inflamação, os autores dividiram esse grupo de acordo com a coloração dos tendões. Assim, foram criadas três novas classificações de tendinopatia: baixa oxigenação (hipóxia) com tendão branco (Hw), inflamação com tendão branco (Iw) e inflamação com tendão vermelho (Ir). Em seguida, os autores compararam os três subtipos quanto à atividade gênica, aos tecidos observados ao microscópio, aos achados de ressonância magnética, aos exames de sangue e à função do ombro.
Em seguida, eles buscaram modelos em ratos de lesão tendínea que se assemelhassem a cada subtipo humano. Os pesquisadores descobriram que a tendinopatia induzida por levofloxacino em ratos se assemelhava mais ao subtipo Ir, enquanto a tendinopatia induzida por colagenase se assemelhava mais ao subtipo Hw. Em seguida, ambos os modelos em ratos receberam uma injeção de corticoide ou de solução salina, e os pesquisadores compararam a cicatrização, a estrutura do tendão e a capacidade de correr na esteira. O experimento foi repetido após um procedimento de reparo do tendão para representar melhor a prática clínica.
Por fim, todos os pacientes do estudo receberam uma injeção de corticosteroide durante a cirurgia. Os pesquisadores compararam a mobilidade do ombro, a dor e a função aos 6 e 24 meses entre as três classificações de tendinopatia.
Resultados
Identificação do subtipo
Dos 126 tendões do manguito rotador doentes analisados, a ruptura do tendão supraespinal tinha, em média, 1,39 ± 0,94 cm de comprimento e 1,27 ± 0,58 cm de largura. Em comparação, foram analisados 28 tendões isquiotibiais normais. Os dados de sequenciamento de RNA mostraram uma clara distinção entre os tendões doentes e os normais. Após o agrupamento por consenso, os autores identificaram dois subtipos moleculares de tendões:
- Subtipo H: vias relacionadas à hipóxia com atividade aumentada.
- Subtipo I: vias relacionadas à inflamação com atividade aumentada.
A cor do tendão observada durante a artroscopia foi a característica clínica que melhor os distinguiu. Dos tendões vermelhos e hiperêmicos, 94,7% eram do subtipo I, enquanto 73,5% dos tendões brancos e não hiperêmicos eram do subtipo H. Por isso, os autores combinaram o perfil transcriptômico e o status de hiperemia para definir três classificações distintas de tendinopatia:
- Hw: H com aparência branca (n = 36)
- Iw: I com aparência branca (n = 13)
- Ir: I com aparência vermelha (n = 18)
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Características clínicas, hematológicas e histológicas
Idade, sexo, altura, peso e evolução da doença não diferiram entre os subtipos. Ir apresentou a maior proporção de hiperemia no tendão e na sinóvia. Ir também apresentou a pior função:
- Função: menor pontuação no Oxford Shoulder Score e pior anteflexão, abdução e rotação externa em comparação com Hw. No entanto, a dor (EVA) não diferiu.
- Exames de imagem: estágio mais avançado de Goutallier, indicando maior infiltração gordurosa e, consequentemente, maior dano estrutural.
- Sangue: níveis mais elevados de dímero D, TP e INR do que em Hw, o que pode sugerir um estado de hipercoagulabilidade ou trombose. Hw apresentou níveis mais elevados de albumina, beta-hidroxibutirato e dipeptidil aminopeptidase de glicil-prolina do que Ir. Hw também apresentou níveis mais elevados de fósforo do que Iw, e Iw apresentou níveis mais elevados de bilirrubina indireta do que Ir.
- Histologia: Ir apresentou a maior pontuação de vascularização (“veias”). Hw apresentou maior conteúdo de GAG.
Mecanismos moleculares
As análises de variação de conjuntos gênicos mostraram redução da neovascularização em Hw e aumento acentuado em Ir. Por outro lado, Hw aumentou a atividade das vias relacionadas à hipóxia, à glicólise e ao desenvolvimento de condrócitos e da cartilagem, sendo denominado subtipo atrófico hipóxico. Iw e Ir aumentaram a atividade das vias inflamatórias, com o maior aumento em Ir. O subtipo Iw foi denominado subtipo proliferativo de inflamação intermediária, e o Ir, subtipo proliferativo de alta inflamação.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Modelos animais
O modelo em ratos com levofloxacino se assemelhou ao Ir humano, e o modelo com colagenase, ao Hw. Os glicocorticoides melhoraram a histologia, o diâmetro das fibras de colágeno, o desempenho na esteira e as assinaturas inflamatórias apenas no modelo com levofloxacino (semelhante ao Ir). Eles foram prejudiciais no modelo com colagenase (semelhante ao Hw).
Dados clínicos sobre glicocorticoides
Após a injeção intraoperatória de glicocorticoide, os pacientes Ir apresentaram maior melhora do que os pacientes Hw na flexão anterior e na abdução, tanto aos 6 quanto aos 24 meses. Eles também apresentaram maior melhora no item do OSS “pentear o cabelo” aos 6 meses. Isso sugere que os glicocorticoides são eficazes principalmente no subtipo com alta inflamação (Ir).
Limitações
Não havia controles saudáveis pareados do músculo supraespinal, e os modelos animais reproduzem apenas parcialmente os subtipos humanos. Hw representou 53,7% dos pacientes, o que pode ajudar a explicar os resultados conflitantes sobre glicocorticoides na literatura anterior.
Perguntas e reflexões
Os resultados sugerem que pacientes classificados no subgrupo de tendinopatia Ir podem apresentar maior melhora após a injeção de glicocorticoide. Na avaliação inicial, o subtipo Ir apresentou a pior função, com a menor pontuação no OSS e reduções significativas na flexão anterior, abdução e rotação externa em comparação com Hw. Essa apresentação clínica pode indicar um subtipo altamente inflamatório e hiperêmico, embora provavelmente não seja específica o bastante para classificar os pacientes por si só.
Em nível estrutural, o tratamento com glicocorticoides apresentou efeitos promissores no modelo animal, incluindo a redução da atividade de vias relacionadas à inflamação. Esses achados sugerem que os glicocorticoides podem ser uma opção terapêutica para pacientes com um perfil de tendinopatia inflamatória. No entanto, sua eficácia clínica ainda é incerta. Nesse contexto, estratégias de controle dos sintomas, como a modificação das atividades, a suspensão temporária de atividades que provocam sintomas e o uso de AINEs, quando apropriado, também podem ser consideradas de acordo com o quadro clínico individual do paciente.
Curiosamente, a duração da doença não diferiu significativamente entre os subgrupos, o que sugere que esses perfis moleculares podem não refletir simplesmente estágios sucessivos da tendinopatia. A intensidade da dor também não diferiu significativamente entre os subtipos de classificação da tendinopatia Ir, Iw e Hw, destacando que a gravidade da dor pode não refletir diretamente a patologia subjacente do tendão.
Publicada recentemente, uma revisão sistemática explora mais a fundo os mecanismos subjacentes à dor relacionada à tendinopatia. Ela descreve as contribuições da transdução da carga mecânica, das interações neuroimunovasculares periféricas e do sistema nervoso central (SNC). Esses mecanismos interativos podem ajudar a explicar a variabilidade nas experiências de dor dos pacientes e embasar novas investigações sobre a possibilidade de uma classificação mais precisa da tendinopatia ajudar a orientar o tratamento individualizado.
Fale comigo sobre nerdices
Conforme descrito nos métodos, os autores primeiro coletaram dados basais de cada paciente: amplitude de movimento do ombro, OSS, ressonância magnética, exames de sangue, achados artroscópicos e RNA-seq do tendão, além de dados histológicos. O agrupamento consensual por NMF dos transcriptomas identificou dois subtipos moleculares: H (hipóxia) e I (inflamação). A inclusão da cor do tendão observada durante a artroscopia dividiu o subtipo I em Iw e Ir, resultando em três classificações de tendinopatia: Hw, Iw e Ir.
Agora examinamos as características transcriptômicas e histológicas desses subtipos, começando pela expressão gênica diferencial. O mapa de calor (Fig. F) mostra a expressão relativa dos 100 genes com maior aumento de expressão em cada subtipo, com o vermelho indicando maior expressão e o azul, menor. O subtipo Hw se caracteriza por genes de resposta à hipóxia, o Iw por genes relacionados à contração muscular e o Ir por genes da via das quimiocinas.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Em Hw, genes da via do HIF (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) têm expressão aumentada, o que é compatível com uma mudança para o metabolismo anaeróbico, enquanto genes relacionados à angiogênese (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) têm expressão reduzida — daí o termo “atrofia por hipóxia”. Genes da biossíntese de GAGs também têm expressão aumentada, especialmente CHSY1 e CHPF (síntese de condroitina). Isso é compatível com o maior conteúdo de GAGs observado na coloração por safranina O, que os autores interpretam como possível remodelamento condrogênico.
Em contraste, Iw e Ir apresentam expressão aumentada de genes de quimiocinas (por exemplo, CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), genes relacionados à migração (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) e genes relacionados à resposta imune, incluindo componentes do receptor de células T (CD3D, CD3E, CD247, CD4) e moléculas de sinalização (LCK, LCP2, BTK). Isso é consistente com uma resposta imune e infiltração de células imunes, mais acentuadas em Ir, que também apresenta aumento da neovascularização.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Por fim, o tratamento com glicocorticoides reduziu as assinaturas inflamatórias no modelo de levofloxacino em ratos, o mais semelhante à Ir humana. O mapa de calor mostra pontuações mais baixas nas vias pró-inflamatórias (resposta inflamatória crônica, quimiotaxia de mastócitos e proliferação de células T e leucócitos) após o tratamento. Não se observa redução comparável no modelo de colagenase, que se assemelha à Hw. L: modelo de levofloxacino; L-GCs: modelo de levofloxacino com glicocorticoides; C: modelo de colagenase; C-GCs: modelo de colagenase com glicocorticoides.
De: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Mensagens para levar para casa
- A tendinopatia não é uma doença única. A análise do perfil transcriptômico, combinada à avaliação da cor do tendão durante a artroscopia, identificou três subtipos do manguito rotador com características biológicas distintas: Hw (atrófico hipóxico), Iw (inflamatório proliferativo intermediário) e Ir (inflamatório proliferativo intenso).
- Ir é o fenótipo clínico mais grave. Combina os maiores níveis de inflamação e neovascularização com a pior função do ombro, o estágio mais avançado de Goutallier e um possível perfil sanguíneo hipercoagulável. A intensidade da dor e a duração da doença não diferiram entre as classificações de tendinopatia; portanto, nenhuma das duas é um marcador confiável da patologia subjacente do tendão.
- Os glicocorticoides podem ajudar apenas alguns pacientes. Em ratos, os glicocorticoides reduziram os marcadores inflamatórios e melhoraram a estrutura do tendão apenas no modelo semelhante ao Ir, e foram prejudiciais no modelo semelhante ao Hw. Nos pacientes, aqueles com Ir apresentaram maior melhora do que aqueles com Hw após a injeção intraoperatória. Como todos os pacientes receberam a injeção e não houve grupo de controle, esses achados são sugestivos, mas não comprovam eficácia específica para cada subtipo.
- Implicação clínica. Uma abordagem única para todos pode explicar os resultados conflitantes sobre glicocorticoides na literatura, já que Hw representou mais da metade da coorte. O tratamento orientado pelo subtipo é uma abordagem promissora, mas ainda são necessários estudos de validação prospectivos e métodos práticos e não invasivos para identificar os subtipos de classificação da tendinopatia.
Referência
