Introdução

Fisioterapeutas podem, por vezes, sentir-se sobrecarregados com a dor dos pacientes que não se resolve, especialmente quando o tratamento conservador tem apenas efeitos moderados nas queixas. A nossa compreensão da dor e da incapacidade assenta, em grande medida, no modelo de drivers da dor e de incapacidade, o que permitiu uma compreensão melhor dos diferentes factores contribuintes. À medida que os drivers cognitivo-emocionais ganharam mais interesse nas abordagens de tratamento da dor, isso poderia ter levado o clínico a desvalorizar os domínios nociceptivos, sobretudo no contexto da dor crónica. Esta revisão tem como objectivo fornecer aos fisioterapeutas conhecimentos base acessíveis sobre o controlo imune da dor, para alargar a compreensão clínica e a perspectiva.

Métodos

Esta revisão narrativa foi publicada na revista Joint Bone Spine, um periódico internacional revisado por pares.

Resultados

Classificação da dor 

Dor nociceptivasurge da ativação de nociceptores periféricos em resposta a alterações no ambiente local do tecido. Os nociceptores expressam vários sensores moleculares, incluindo canais de potencial transitório receptor (TRP), receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e canais de sódio voltagem-dependentes, que detectam estímulos mecânicos, químicos e térmicos. Uma vez ativados, eles transmitem sinais elétricos para o sistema nervoso central.

As células do sistema imune podem contribuir para a persistência da sinalização inflamatória em algumas condições crónicas, prolongando a sensibilização dos nociceptores. Em distúrbios como a artrite reumatoide, a dor pode continuar mesmo quando a atividade inflamatória evidente diminui, evidenciando a interação complexa entre o controlo do sistema imune da dor e a sinalização nociceptiva.

A dor neuropáticaresulta de uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial, que altera o seu funcionamento. Condições comuns incluem esclerose múltipla e neuropatia diabética. Geralmente é caracterizada por alodinia (dor desencadeada por estímulos normalmente não dolorosos) e hiperalgesia (resposta dolorosa exagerada a estímulos nocivos). A dor neuropática pode tornar-se crónica devido a alterações persistentes estruturais e moleculares nos nervos afetados.

Dor nociplástica é definida como uma dor que surge a partir de um processamento nociceptivo alterado, apesar de não haver evidências claras de lesão tecidual ou de lesão do sistema somatossensorial. Este artigo não descreve mais detalhadamente esse fenótipo de dor. Condições como fibromialgia e algumas apresentações de dor lombar crónica são frequentemente associadas a mecanismos de dor nociplástica.

Este artigo destaca a contribuição do controle imune da dor. Embora a dor tenha sido historicamente considerada um processo neuronal, evidências cada vez maiores indicam que os mecanismos imunes desempenham um papel importante na sua modulação.

Células do sistema imunitário como moduladoras da dor

Vários tipos de células do sistema imunitário foram identificados como contribuintes para os mecanismos da dor.

Macrófagos são células imunes altamente plásticas, que assumem um espectro de estados de ativação, muitas vezes simplificado como fenótipos pró-inflamatórios e pró-reparadores (semelhantes a M1 e M2). Após lesão tecidual, eles liberam mediadores como IL-1β, TNF-α, IL-6 e quimiocinas, que contribuem para a sensibilização dos nociceptores e para a dor inflamatória.

Durante a fase de resolução, os macrófagos passam para um fenótipo pró-resolução, reduzindo a sinalização inflamatória e promovendo a reparação tecidual. Eles também podem liberar peptídeos opioides endógenos que ativam receptores opioides em nociceptores, contribuindo para a analgesia periférica. Além disso, o IL-10 derivado de macrófagos ajuda a limitar a inflamação e a apoiar a resolução da dor.

Macrófagos e nociceptores comunicam-se de forma bidirecional. Mediadores derivados de nociceptores, como CGRP, substância P e quimiocinas — incluindo CCL2 — podem modular o recrutamento de macrófagos e os seus estados de ativação. Esse “diálogo” neuroimune pode tanto amplificar quanto resolver a dor, dependendo do contexto inflamatório, e a sua desregulação está associada à persistência da dor crónica.

As micróglias são as células imunes residentes do sistema nervoso central, frequentemente descritas como células semelhantes a macrófagos residentes no SNC. Após lesão ou estresse do sistema nervoso, o ATP extracelular é liberado e ativa receptores purinérgicos como P2X4 e P2X7 na micróglias.

Esta ativação promove a liberação de mediadores por microglia, incluindo o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que atua nos neurónios de projeção espinhal e modula a sua excitabilidade. Isto contribui para a sensibilização neuronal nas vias da dor e desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e na manutenção da dor neuropática.

Células T são células do sistema imune adaptativo cada vez mais reconhecidas como reguladoras importantes da dor. Subconjuntos diferentes cumprem funções distintas, especialmente as células T helper CD4+, que podem contribuir para a dor ao produzir citocinas como IFN-γ e IL-17, além de mediadores citotóxicos, incluindo granzyme e perforina. Foi demonstrado que a IL-17 promove hiperalgesia mecânica e que sua neutralização reduz a sensibilidade à dor em modelos animais, destacando sua relevância em condições inflamatórias como a artrite.

Além dos seus efeitos pró-nociceptivos, as células T CD4+ também estão envolvidas na modulação da dor. A deficiência de células T prejudica os mecanismos endógenos de analgesia, incluindo o controlo da dor mediado por opioides.

As células T também participam da comunicação neuroimune bidirecional, ao expressarem receptores para neuropeptídeos neuronais. Neuropeptídeos como a substância P e o CGRP podem influenciar a diferenciação das células T e favorecer fenótipos pró-inflamatórios, como Th17, contribuindo assim para a sensibilização à dor.

Células B são células produtoras de anticorpos (imunoglobulinas). Células B específicas, chamadas Imunoglobulina G, podem estar envolvidas na dor neuropática. Foi encontrada uma maior quantidade de Imunoglobulina G na raiz dorsal de camundongos e em pacientes com dor crónica. Por outro lado, a depleção de imunoglobulina G preveniu a alodinia em camundongos. A imunoglobulina G (IgG) pode contribuir para a sensibilização nociceptiva através do sinal da via dos recetores Fcγ, que é expressa em aferentes nociceptivas. Este mecanismo pode aumentar a sensibilidade à dor em condições inflamatórias e autoimunes e, em alguns modelos experimentais, pode contribuir para a dor independentemente de dano tecidual evidente. Assim, direcionar mecanismos imunes mediados por anticorpos pode representar uma estratégia promissora em condições como a artrite reumatoide.

Neutrófilos são respostas precoces do sistema imune inato e são altamente inflamatórios. O papel deles na dor depende do contexto. Na dor aguda, a depleção de neutrófilos muitas vezes não altera a sensibilidade dolorosa, sugerindo que a dor aguda seja impulsionada principalmente pela ativação direta de nociceptores e pelos mediadores inflamatórios iniciais. Em modelos de dor crónica, neutrófilos podem se infiltrar em gânglios sensoriais, como os gânglios da raiz dorsal, contribuindo para a manutenção da hipersensibilidade à dor. Neutrófilos com fenótipos distintos provavelmente terão efeitos funcionais diferentes. Clinicamente, pacientes que se recuperam de dor lombar aguda apresentam um aumento precoce dos neutrófilos circulantes em comparação com aqueles que evoluem para dor crónica, o que destaca um possível papel das respostas imunes iniciais na resolução da dor.

Células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imunológico inato. O papel delas é detectar células anormais ou danificadas e induzir a sua eliminação. A contribuição das células NK para a ciática já foi identificada: após uma lesão axonal, há acúmulo de detritos no ambiente do nervo, e as células NK participam dessa limpeza, promovendo assim um meio regenerativo saudável. As células NK também podem desempenhar um papel regulador, ao atingir neurónios hiperexcitáveis, células de suporte disfuncionais e agentes inflamatórios persistentes. Esses achados sugerem que as células NK podem ser de interesse para compreender e, potencialmente, modular estados de dor persistente.

Células-mastestão localizadas perto das terminações nervosas periféricas e contribuem para a modulação da dor ao liberar mediadores pró-inflamatórios como histamina, citocinas e proteases. Essas substâncias ativam nociceptores e favorecem a sensibilização das vias de dor. As células-mast também recrutam células do sistema imune inato, amplificando a cascata inflamatória e reforçando ainda mais a sensibilização periférica.

Sensibilização periférica 

A sensibilização periférica refere-se ao aumento da responsividade e à redução do limiar de ativação dos nociceptores após lesão tecidual ou inflamação. Células teciduais danificadas, células imunes residentes e células imunes recrutadas liberam mediadores inflamatórios como TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandinas e quimiocinas. Esses mediadores atuam direta ou indiretamente nos nociceptores para aumentar sua excitabilidade e amplificar a transmissão da dor.

Vias neuroimunes

Células do sistema imunitário modulam a atividade dos nociceptores por meio da secreção de citocinas e mediadores inflamatórios, incluindo IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, prostaglandina E2 (PGE2), histamina e quimiocinas. Por outro lado, o sistema nervoso pode regular a atividade imunitária pela liberação de peptídeos neuroativos, como CGRP e substância P, que influenciam o recrutamento e a ativação das células imunes. Essa comunicação bidirecional contribui para amplificar ou resolver a dor. 

Sensibilização central 

A persistência de estímulo nociceptivo periférico pode levar à hiperexcitabilidade no sistema nervoso central, especialmente nos neurónios do corno dorsal da medula espinal e nas regiões supraespinais de processamento da dor. Esse processo, conhecido como sensibilização central, está associado a uma perceção amplificada da dor, alodinia, dor generalizada e dor persistente mesmo após a cicatrização dos tecidos.

Contribuição do sistema imunitário para a sensibilização central

As células do sistema imune contribuem para a sensibilização central por meio de mecanismos que envolvem a ativação da micróglia, a liberação de citocinas e a modulação dos canais iónicos e receptores neuronais. Por exemplo, as micróglia detectam o ATP extracelular através de receptores purinérgicos como P2X4 e P2X7, o que leva à liberação de mediadores, incluindo o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que aumenta a excitabilidade neuronal. A dor crónica também pode alterar a função imunológica ao ativar o eixo hipotálamo–hipófise–adrenal e o sistema nervoso simpático, contribuindo potencialmente para respostas imunes desreguladas e para a modulação endógena da dor prejudicada.

Imunocepção 

Imunocepção refere-se à capacidade do sistema nervoso central de monitorizar e regular a atividade imunitária. Os neurónios expressam recetores capazes de detetar sinais inflamatórios, incluindo recetores de citocinas como o TNFR e recetores de reconhecimento de padrões como o TLR4. Por meio destes mecanismos, o SNC consegue detetar a ativação do sistema imune e ajustar o comportamento, o metabolismo e as respostas fisiológicas em conformidade.

Imunograma 

O imunengramo refere-se a uma representação neural proposta ou a um rastro de memória de estados imunológicos prévios, distribuído entre o sistema nervoso central e os tecidos imunes periféricos. Essa ideia sugere que as experiências imunes podem ser codificadas não apenas nas células do sistema imunológico, mas também em redes neurais envolvidas na comunicação neuroimune. Esse novo paradigma pode ajudar a explicar como a atividade neural influencia a regulação imunológica e, potencialmente, contribui para os processos de doenças autoimunes.

Autorregulação imunológica e resolução da dor

Embora muitas células do sistema imunitário contribuam para a sensibilização à dor e para a modulação nociceptiva, o sistema imunitário também tem mecanismos reguladores endógenos envolvidos na resolução da inflamação e da dor. Por isso, as células do sistema imunitário podem promover tanto efeitos pró-nociceptivos quanto antinociceptivos, dependendo do contexto biológico, do momento e do microambiente.

Contribuição imunológica à nocicepção aguda

Embora a dor nociceptiva surja rapidamente e seja mediada principalmente pela ativação neuronal, sinais derivados do sistema imune também contribuem para a regulação dos nociceptores. Moléculas como o fator de crescimento nervoso (NGF), produzido por células imunes e dos tecidos, exercem um efeito sensibilizante tônico nos nociceptores ao modular o seu limiar de ativação e a excitabilidade. A ausência de NGF está associada à redução da sensibilidade a estímulos dolorosos, o que reforça a contribuição da sinalização imune mesmo na nocicepção aguda. A sinalização do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) também está envolvida na regulação da dor nociceptiva. Na ausência de sinalização por TNF-α, os nociceptores apresentam aumento da sensibilidade ao NGF e crescimento axonal anormal, o que resulta em respostas dolorosas mais intensas.

Mediadores imunológicos pró- e antinociceptivos

As células do sistema imunitário libertam inúmeras citocinas e mediadores que influenciam diretamente a excitabilidade dos nociceptores e a modulação da dor. Embora citocinas pró-inflamatórias como IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-17 promovam a sensibilização dos nociceptores e a dor inflamatória, as citocinas anti-inflamatórias — incluindo IL-10, IL-4 e TGF-β — exercem efeitos analgésicos. A IL-10 pode atuar diretamente nos nociceptores para reduzir a sinalização da dor, enquanto a IL-4 inibe a sensibilização dos nociceptores e promove a produção de opioides endógenos por macrófagos

Células T reguladoras e a transição para dor crónica

A transição de dor aguda para dor crónica pode depender, em parte, de mecanismos reguladores do sistema imunitário, especialmente os que envolvem células T reguladoras (Tregs). As Tregs suprimem respostas inflamatórias excessivas ao inibir células imunitárias efetoras e ao secretar citocinas anti-inflamatórias. Modelos experimentais de lesão do nervo ciático mostraram que a administração de IL-2 em baixa dose reduziu a alodinia, sugerindo um efeito analgésico mediado por Tregs. De forma semelhante, agonistas de TNFR2 demonstraram reduzir a lesão neuronal, atenuar a inflamação periférica e central e promover fenótipos imunitários reparadores no sistema nervoso central. Esses achados sustentam o papel da regulação imunitária na limitação da cronicidade da dor.

Receptor P2X7 e dor neuropática

O receptor P2X7 (P2X7R), um canal iónico dependente de ATP expresso em células do sistema imunitário, desempenha um papel importante nos mecanismos de dor inflamatória e neuropática. A ativação do P2X7R promove sinalização inflamatória e a libertação de citocinas, em especial IL-1β. Foi observada uma maior expressão do P2X7R e níveis elevados de IL-1β em doentes com dor neuropática, sugerindo que esta via contribui para a fisiopatologia da dor crónica. Estes resultados reforçam ainda mais a importância da sinalização neuroimune na sensibilização à dor e na sua persistência.

Microambiente permissivo à analgesia

Além da modulação direta dos nociceptores, as células do sistema imune podem contribuir para a resolução da dor por meio de suas interações com outras células imunes e ao moldar o microambiente tecidual. Alguns fenótipos imunes favorecem processos anti-inflamatórios e de reparo, criando um ambiente permissivo à analgesia que facilita a recuperação e limita a sensibilização crónica. Por isso, a interação dinâmica entre células imunes e neurónios sensoriais parece ser fundamental tanto para a amplificação quanto para a resolução da dor.

Perguntas e reflexões

Entender os mecanismos fisiopatológicos por trás da dor é essencial para ampliar a perspectiva dos fisioterapeutas sobre o manejo da dor. De acordo com o Pain Disability and Driver Model, o entendimento dos mecanismos nociceptivos e neuropáticos por parte dos clínicos é importante para orientar tanto o prognóstico quanto a forma como o tratamento deve ser direcionado. Mais tools clínicas que podem ajudar fisioterapeutas a caracterizar os “drivers” da dor nociceptiva e neuropática serão discutidas na secção “Talk nerdy to me”, explorando como elas podem se relacionar com a modulação imune da dor proposta nesta revisão.

Modelos biologicamente fundamentados são baseados numa visão mecanicista do organismo humano, em que se assume que modificar vias fisiológicas reduz a dor e melhora a função. Embora essa perspectiva tenha contribuído de forma relevante para a ciência da dor, ela pode continuar insuficiente para explicar plenamente a complexidade da dor crónica. A dor é uma experiência corporal e subjetiva que emerge de um sistema complexo e dinâmico, no qual fatores biológicos, psicológicos e contextuais interagem e não podem ser reduzidos de forma significativa a subsistemas isolados.

A fenomenologia nas ciências da saúde contribui para uma compreensão mais ampla disso ao focar a experiência vivida pelo indivíduo. Conforme definido pelos autores citados: “A fenomenologia é uma corrente filosófica que pretende observar e descrever o sentido atribuído a uma experiência a partir da consciência da pessoa que a vivencia” (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). Dentro desse enquadramento, a prática da fisioterapia é especialmente bem indicada para adotar uma abordagem integrativa e centrada no paciente. A natureza iterativa dos encontros clínicos permite uma exploração progressiva da experiência do paciente e a construção conjunta de uma estratégia terapêutica com significado.

Nesse contexto, o fisioterapeuta não é apenas um técnico que pretende “consertar” uma disfunção. Ele atua como um parceiro clínico, envolvido num processo colaborativo com o paciente, saindo de um modelo vertical de cuidados para construir uma aliança terapêutica compartilhada e baseada na relação.

Fale comigo sobre nerdices

This section discusses currently available clinical tools that may help clinicians better understand the potential contribution of immune control of pain. None of these assessments has been validated to directly evaluate the specific status or precise contribution of neuroimmune drivers to pain. Rather, this section aims to bridge theoretical neuroimmune concepts with clinical practice by exploring how certain clinical findings may reflect the functional consequences of altered immune control of pain.

Modulação da dor condicionada

A modulação condicionada da dor (CPM) avalia as vias inibitórias descendentes endógenas por meio do fenómeno “a dor inibe a dor”. A CPM prejudicada pode indicar controlo inibitório descendente deficiente e uma regulação neuroimune alterada. Do ponto de vista teórico, esses achados podem refletir uma atividade reduzida de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, IL-10 e TGF-β), analgesia endógena mediada por opioides comprometida, atividade alterada de células T reguladoras, e ativação microglial persistente contribuindo para a sensibilização central.

Teste sensorial

Testes sensoriais simples, incluindo toque leve, picada e estimulação térmica, podem revelar alodinia ou hiperalgesia. Esses achados podem indicar processos de sensibilização periférica e e/ou central. Mecanisticamente, mediadores inflamatórios, incluindo IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandinas, histamina, NGF e quimiocinas, reduzem os limiares de ativação dos nociceptores e aumentam a excitabilidade neuronal. Em paralelo, o controle imune da dor por meio de mecanismos que envolvem ativação de micróglias, liberação de BDNF, sinalização ATP-P2X4/P2X7 e alterações no processamento do corno dorsal pode contribuir para respostas sensoriais amplificadas e alodinia.

Limiares de dor à pressão

O teste do limiar de dor à pressão (PPT) avalia a pressão mínima necessária para provocar dor e pode fornecer informações indiretas sobre a sensibilização dos nociceptores e a amplificação da dor central. Reduções locais do PPT podem refletir sensibilização periférica mediada por citocinas inflamatórias, neuropeptídeos, prostaglandinas e NGF, que atuam em nociceptores mecanossensíveis. Reduções mais generalizadas do PPT, especialmente em locais distantes sem sintomas, podem sugerir sensibilização central e alteração do ganho nociceptivo no sistema nervoso central.

Pela perspetiva neuroimune, a hipersensibilidade mecânica difusa pode, em teoria, refletir ativação microglial persistente, modulação mediada por citocinas dos neurónios do corno dorsal, comprometimento das vias inibitórias descendentes e sinalização neuroimune sustentada envolvendo IL-1β, TNF-α, IL-17 e sinalização por ATP.

Teste de somação temporal

O teste de somação temporal avalia o aumento progressivo da percepção de dor após estímulos repetitivos idênticos e reflete a excitabilidade da medula espinal e os mecanismos de facilitação da dor. A somação temporal aumentada é considerada um correlato clínico das manifestações de “wind-up” que ocorrem ao nível do corno dorsal.

Em teoria, a somação temporal facilitada pode refletir uma entrada nociceptiva persistente, combinada com uma amplificação da excitabilidade dos neurónios da medula mediada por neuroimunidade. Entre os possíveis contributos estão a activação da microglia, a sinalização ATP-P2X4/P2X7, a libertação de BDNF, a modulação mediada por citocinas da transmissão sináptica e a diminuição da função de interneurónios inibitórios. O aumento de IL-1β, TNF-α, IL-6 e de mediadores derivados da glia pode contribuir para uma maior responsividade sináptica e para a sensibilização central sustentada.

Questionários autoaplicáveis

Questionários de autoavaliação, como o CSI, podem refletir de forma indireta mecanismos de dor relacionados ao neuroimune ao avaliar sintomas como dor generalizada e hipersensibilidade sensorial, os quais podem estar associados a um processamento central alterado, incluindo atividade de micróglias. No entanto, por se tratar de uma ferramenta de autorrelato, está sujeita a viés de relato. Ainda assim, oferece um ponto de partida útil para explorar o impacto da dor na função, na atividade e na vida diária.

Mensagens para levar para casa

• A dor não é um fenómeno exclusivamente neuronal; surge a partir de interações contínuas entre nociceptores, células imunitárias e redes do sistema nervoso central, formando um sistema neuroimunitário dinâmico.
• As células do sistema imune regulam ativamente a dor, contribuindo não só para a sensibilização (por exemplo, citocinas, NGF, sinalização por ATP), mas também para a resolução por meio de mediadores anti-inflamatórios e pró-reparo (por exemplo, IL-10, IL-4, opioides endógenos, Tregs).
• A sensibilização central envolve uma amplificação neuroimune em circuitos espinhais e supraspinhais, sobretudo por meio da ativação de micróglia e da sinalização de citocinas/BDNF.
• A comunicação neuroimune é recíproca: os mediadores do sistema imunitário influenciam os nociceptores, enquanto os neurónios modulam ativamente as respostas imunitárias através de neuropéptidos e quimiocinas.
• Ferramentas clínicas como QST, PPT, somação temporal, CPM e questionários podem não medir diretamente a atividade neuroimune, mas podem refletir as suas consequências funcionais ao nível dos sistemas.
• Assim, a avaliação em fisioterapia pode beneficiar-se de uma interpretação informada por mecanismos dos fenótipos de dor, integrando testes sensoriais com raciocínio biopsicossocial e imunológica (imune) da dor.
• No fim, a dor deve ser entendida como uma experiência complexa, adaptativa e multidimensional — que exige tanto compreensão dos mecanismos quanto integração clínica centrada no paciente.

Referência

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Controle imune da dor. Joint Bone Spine. 2026 maio;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 1 nov 2025. PMID: 41183590.