Pesquisa
Diagnóstico e exames de imagem
27 de outubro de 2026
Hipofosfatasia: Quando a dor musculoesquelética persistente é mais do que um problema mecânico
Esta série retrospectiva de casos investigou as manifestações musculoesqueléticas e os atrasos diagnósticos em pacientes com hipofosfatasia (HPP) encaminhados à reumatologia
Atraso diagnóstico de 13 anos: Dor musculoesquelética, fraturas, alterações dentárias e condições coexistentes podem dificultar o reconhecimento da HPP
A ocorrência conjunta de fraturas recorrentes, osteoartrite de início precoce, entesopatia e problemas dentários deve levantar a suspeita de um distúrbio metabólico subjacente e motivar o encaminhamento para avaliação médica.
Introdução
Pacientes que apresentam dor persistente em múltiplos locais musculoesqueléticos são comuns na prática fisioterapêutica. Como destacado pelo modelo de manejo dos fatores determinantes da dor e da incapacidade (PDDM), a dor e a incapacidade podem ser influenciadas por vários fatores inter-relacionados, incluindo mecanismos nociceptivos, disfunção do sistema nervoso, comorbidades e fatores psicossociais. Embora alterações no processamento da dor possam contribuir para sintomas persistentes, os profissionais de saúde devem permanecer atentos a condições médicas subjacentes que possam coexistir com esses mecanismos ou contribuir para eles.
Uma dessas condições é a hipofosfatasia (HPP), uma doença óssea metabólica genética rara, caracterizada pela redução da atividade da fosfatase alcalina (ALP), que interfere na mineralização óssea normal. Embora a HPP seja classicamente associada a fraturas e à perda dentária prematura, sua apresentação clínica pode ser muito mais diversa. Alguns pacientes apresentam principalmente dor musculoesquelética semelhante à de doenças reumatológicas comuns, incluindo osteoartrite, doença por deposição de pirofosfato de cálcio (CPPD), bursite e queixas na coluna. Consequentemente, a doença metabólica subjacente pode permanecer sem diagnóstico por anos.
Esse atraso no diagnóstico pode ter consequências importantes. Além de prolongar a incerteza sobre a condição subjacente, não reconhecer a HPP pode levar a uma conduta médica inadequada. Em particular, os pacientes podem receber um diagnóstico incorreto de osteoporose e ser tratados com bisfosfonatos, que podem agravar as alterações da mineralização óssea na HPP.
À medida que os fisioterapeutas atuam cada vez mais em contextos de primeiro contato e acesso direto, é essencial reconhecer sinais clínicos que justifiquem uma investigação médica mais aprofundada. Em vez de atribuir queixas musculoesqueléticas persistentes ou recorrentes exclusivamente a uma patologia local ou a alterações no processamento da dor, os profissionais devem considerar se uma condição sistêmica mais ampla pode explicar o quadro do paciente.
Por isso, Rauf e colaboradores (2023) analisaram retrospectivamente 14 pacientes que inicialmente procuraram atendimento em reumatologia geral por dor musculoesquelética e, posteriormente, receberam o diagnóstico de HPP. Ao descrever seus sintomas, diagnósticos musculoesqueléticos, achados laboratoriais e atrasos no diagnóstico, os pesquisadores buscaram identificar características clínicas que pudessem facilitar o reconhecimento precoce dessa condição frequentemente negligenciada.
Métodos
Os pesquisadores realizaram uma série retrospectiva de casos com 14 adultos diagnosticados com hipofosfatasia (HPP) após serem encaminhados a um ambulatório geral de reumatologia por dor musculoesquelética.
Resultados
Contextualização sobre a hipofosfatasia
A hipofosfatasia (HPP) é uma doença metabólica hereditária causada por mutações no gene ALPL, que codifica a fosfatase alcalina não específica de tecidos (TNSALP), uma enzima envolvida na mineralização óssea e dentária. A redução da atividade da fosfatase alcalina (FA) leva ao acúmulo de várias substâncias, incluindo pirofosfato inorgânico (PPi), piridoxal-5′-fosfato (PLP, a forma ativa da vitamina B6) e fosfoetanolamina (PEA).
O acúmulo de pirofosfato tem duas consequências particularmente importantes. Em primeiro lugar, interfere na mineralização óssea normal, aumentando a suscetibilidade a fraturas. Em segundo lugar, promove a formação de cristais de pirofosfato de cálcio, o que pode contribuir para o início precoce da doença por deposição de pirofosfato de cálcio (CPPD), da osteoartrite e de manifestações articulares inflamatórias.
A HPP é classificada em cinco formas, de acordo com a idade de início e a apresentação clínica: perinatal, infantil, juvenil, adulta e odonto-hipofosfatasia. A HPP de início na idade adulta geralmente é mais branda, mas pode reduzir significativamente a qualidade de vida. Dor musculoesquelética sistêmica e fraturas, especialmente nos metatarsos e no fêmur, são comuns. Historicamente, a HPP tem sido reconhecida principalmente por suas manifestações ósseas e dentárias. No entanto, nem todos os pacientes com HPP apresentam inicialmente fraturas ou doença óssea evidente.
Alguns pacientes apresentam predominantemente dor nas articulações periféricas, queixas na coluna ou sintomas semelhantes aos de doenças reumatológicas. Essas pessoas podem ser encaminhadas à reumatologia, em vez de a serviços especializados em doenças ósseas metabólicas, o que pode atrasar a identificação da HPP.
Reconhecer a hipofosfatasia (HPP) é importante, pois isso pode influenciar as decisões de tratamento. Em particular, os autores destacam que os bisfosfonatos, comumente prescritos para osteoporose, podem agravar a hipomineralização em pacientes com HPP e contribuir para fraturas atípicas do fêmur. Por isso, este estudo investigou as características clínicas de 14 pacientes que inicialmente procuraram atendimento em reumatologia geral por dor musculoesquelética e receberam posteriormente o diagnóstico de HPP. O objetivo foi identificar características que pudessem ajudar os profissionais de saúde a reconhecer a HPP mais cedo e, consequentemente, reduzir os atrasos no diagnóstico.
Resultados do estudo
População do estudo. Quatorze pacientes foram encaminhados entre 2011 e 2021. Os pesquisadores constataram que os pacientes frequentemente apresentavam várias queixas musculoesqueléticas antes do diagnóstico de HPP. O número mediano de diagnósticos musculoesqueléticos foi dois, variando de um a quatro por paciente.
A mediana do atraso no diagnóstico foi de 13 anos (intervalo: 5–37 anos). Quatro pacientes relataram dor musculoesquelética com início na infância, e cinco apresentaram doença dentária ou fraturas com início na infância.
Manifestações musculoesqueléticas. O sintoma relatado com maior frequência foi dor nas articulações periféricas, que afetou 85,7% dos pacientes, seguida por dor axial (64,3%) e dor nos ossos longos, envolvendo as coxas ou as canelas (50%). Várias condições musculoesqueléticas também foram diagnosticadas, sendo as mais comuns a doença por deposição de pirofosfato de cálcio (CPPD) de início precoce (71,4%), a osteoartrite de início precoce (50%) e a bursite (50%). Metade dos pacientes também já havia sofrido fraturas. É importante destacar que esses diagnósticos musculoesqueléticos não estavam necessariamente incorretos; alguns podem ter sido manifestações de HPP, enquanto outros podem ter sido condições coexistentes.
Entesopatia. A entesopatia foi identificada em quatro pacientes (28,6%) com base nos sintomas clínicos e nos achados de radiografia e ultrassonografia. O tendão de Aquiles foi afetado em três pacientes, e o tendão flexor de um dedo, em um. Dois dos quatro pacientes com entesopatia também tinham diagnóstico de artrite psoriásica. Os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) foram mantidos após o diagnóstico de HPP quando considerados benéficos.
Fraturas. Sete pacientes (50%) haviam sofrido fraturas anteriormente. As localizações de fratura relatadas com maior frequência foram os membros inferiores (36%) e os membros superiores (29%), seguidos pelas vértebras (7%) e pelas costelas (7%). Todas as fraturas foram por baixo impacto, exceto uma fratura no tornozelo ocorrida após uma queda de dois degraus. Não houve retardo de consolidação, e nenhuma fratura atípica foi relatada.
Manifestações odontológicas. Problemas odontológicos relevantes estavam presentes em 11 pacientes (78,6%). Entre eles, 50% apresentavam perda dentária precoce ou extração, 29% tinham restaurações dentárias, 14% apresentavam cáries e 7% cada apresentavam doença gengival e deslocamento da mandíbula.
Achados bioquímicos. Todos os pacientes apresentaram níveis persistentemente baixos de fosfatase alcalina sérica (FA) e níveis elevados de vitamina B6 em jejum. Na avaliação inicial, os níveis séricos de cálcio, hormônio da paratireoide, fosfato e creatinina estavam normais em todos os pacientes. Cinco pacientes (35,7%) apresentaram níveis baixos de vitamina D.
Achados genéticos. Nove pacientes eram heterozigotos para uma mutação patogênica no gene ALPL. Um paciente não foi testado, mas sua filha era portadora de uma mutação patogênica, tornando o teste desnecessário. Um paciente tinha uma variante de significado incerto. Em três pacientes, nenhuma mutação patogênica no gene ALPL foi identificada, mas a HPP foi confirmada por níveis elevados de vitamina B6 em jejum, juntamente com achados clínicos compatíveis.
Perguntas e reflexões
Embora a hipofosfatasia (HPP) seja considerada uma doença rara, a modelagem genética sugere que as formas leves podem ser mais comuns do que se supunha, com prevalência estimada de até 1 em cada 508 indivíduos em uma população europeia. No entanto, essa estimativa se baseia em suposições sobre a penetrância genética e não deve ser interpretada como a prevalência observada de casos de HPP diagnosticados clinicamente.
As manifestações musculoesqueléticas da HPP podem incluir dor em ossos longos, entesopatia, bursite, fraturas e queixas articulares, além de alterações dentárias. A redução da atividade da fosfatase alcalina (ALP) leva ao acúmulo de pirofosfato inorgânico (PPi), que pode favorecer a deposição de cristais de pirofosfato de cálcio e contribuir para a doença por deposição de pirofosfato de cálcio (CPPD). Isso pode explicar por que alguns pacientes com HPP apresentam sintomas semelhantes aos de condições reumatológicas mais comuns, incluindo osteoartrite e doenças articulares inflamatórias.
No entanto, a CPPD não é específica da HPP e pode ocorrer de forma independente ou associada a outras condições musculoesqueléticas, principalmente em adultos mais velhos. Portanto, a presença isolada de CPPD não indica necessariamente um distúrbio metabólico subjacente. Sua ocorrência em uma idade relativamente jovem, especialmente quando acompanhada de fraturas sem causa conhecida, dor em ossos longos, perda dentária precoce ou níveis persistentemente baixos de fosfatase alcalina, pode justificar investigação médica adicional. Reconhecer essas combinações de achados clínicos pode ajudar fisioterapeutas a identificar pacientes cujas queixas musculoesqueléticas exigem avaliação além da região sintomática local.
Os sintomas musculoesqueléticos podem ter desviado a atenção dos profissionais de saúde do distúrbio subjacente?
Os pacientes frequentemente já haviam recebido vários diagnósticos musculoesqueléticos conhecidos antes de serem diagnosticados com HPP. Osteoartrite, bursite, estenose do canal vertebral e entesite são condições comuns que os fisioterapeutas tratam rotineiramente. A presença dessas condições não necessariamente leva os profissionais de saúde a considerar uma doença metabólica rara.
Um paciente com dor persistente no quadril, bursite recorrente, osteoartrite do joelho de início precoce e histórico de fraturas por traumas de baixa energia pode, inicialmente, receber tratamento para cada queixa de forma independente. Mas esta série de casos sugere que, em pacientes selecionados, examinar o histórico clínico mais amplo pode ser mais informativo do que se concentrar exclusivamente na região anatômica dolorosa. No entanto, é importante não presumir que todo diagnóstico musculoesquelético em uma pessoa com HPP seja causado pela HPP. Condições degenerativas, inflamatórias e metabólicas podem coexistir.
Os pacientes podem ter ossos frágeis mesmo com densidade óssea normal?
Este pode ser um dos achados de maior relevância clínica. A maioria dos pacientes apresentou resultados normais na DXA, apesar de metade da amostra ter sofrido fraturas de baixa energia.
O problema é que a DXA avalia principalmente a densidade mineral óssea, enquanto a HPP envolve alterações na mineralização óssea — conceitos que não são equivalentes. Por isso, um paciente pode apresentar densidade mineral óssea normal na avaliação e ainda assim ter uma doença esquelética clinicamente relevante. Isso reforça a importância de considerar o histórico de fraturas, o comportamento dos sintomas e o quadro clínico geral, em vez de se basear apenas na densidade mineral óssea ao avaliar uma possível dor relacionada aos ossos.
O que os fisioterapeutas devem observar na prática clínica?
Apesar do tamanho reduzido da amostra e do delineamento descritivo, esta série de casos destaca a importância de considerar múltiplos fatores que podem coexistir e contribuir para a dor musculoesquelética sistêmica. Em pacientes com dor em múltiplos locais, uma avaliação abrangente pode ajudar a evitar que os sintomas sejam atribuídos prematuramente a um único diagnóstico. Em vez de presumir que a dor esteja relacionada principalmente a um mecanismo central, os profissionais devem avaliar se o quadro clínico justifica uma investigação adicional de uma possível condição sistêmica subjacente.
Durante a entrevista clínica, um histórico de fraturas recorrentes, bursite, entesopatia, alterações dentárias ou disfunções temporomandibulares pode levantar a suspeita de um distúrbio metabólico subjacente, especialmente quando várias dessas manifestações ocorrem em conjunto. Um histórico familiar de manifestações semelhantes ou um histórico pessoal de psoríase ou artrite psoriásica pode fornecer contexto clínico adicional, embora essas características não sejam específicas da HPP. Também pode haver dor em ossos longos e dor axial na coluna, mas esses sintomas não devem ser considerados diagnósticos quando avaliados isoladamente.
Quando houver suspeita de HPP, os fisioterapeutas devem encaminhar o paciente para avaliação médica. A investigação complementar pode incluir a dosagem de fosfatase alcalina (FA) e a dosagem sérica de vitamina B6 em jejum (ou de sua forma ativa, o piridoxal-5′-fosfato), além de exames adicionais orientados pela apresentação clínica. Se houver suspeita de CPPD, a análise do líquido sinovial e/ou exames de imagem apropriados podem ajudar a esclarecer o diagnóstico. Reconhecer essas características clínicas pode ajudar a investigar o quadro mais cedo e reduzir atrasos no diagnóstico.
Fale comigo sobre nerdices
Esta série retrospectiva de casos descreveu 14 adultos diagnosticados com hipofosfatasia (HPP) após encaminhamento a um ambulatório geral de reumatologia devido a dor musculoesquelética sistêmica. A mediana do atraso diagnóstico foi de 13 anos. A dor nas articulações periféricas foi a manifestação mais comum (85,7%), frequentemente associada à doença por depósito de pirofosfato de cálcio (CPPD), à osteoartrite ou à bursite. No entanto, algumas limitações metodológicas devem ser consideradas ao interpretar esses achados.
Em primeiro lugar, o tamanho reduzido da amostra e o desenho retrospectivo limitam a generalização dos resultados e impedem conclusões causais. Além disso, os pacientes apresentavam várias condições sistêmicas de dor musculoesquelética concomitantes, o que dificulta determinar a contribuição específica da HPP para seus sintomas. Embora a HPP possa promover a deposição de cristais de CPP e esteja associada à CPPD de início precoce e à osteoartrite, essas condições podem coexistir sem explicar completamente o quadro clínico do paciente, já que ambas podem ser assintomáticas. Da mesma forma, a presença de uma variante no gene ALPL não implica necessariamente doença sintomática, o que destaca a complexidade das relações genótipo-fenótipo.
Em segundo lugar, é provável que haja viés de encaminhamento, já que todos os pacientes foram encaminhados por dor musculoesquelética. Isso pode ter levado a uma representação excessiva do fenótipo musculoesquelético da HPP, limitando a aplicabilidade dos achados a pacientes que apresentam principalmente fraturas, manifestações dentárias ou menos sintomas.
Por fim, não foi possível descartar a coexistência de HPP e artrite psoriásica em alguns pacientes, o que poderia dificultar a atribuição dos sintomas a uma ou outra condição. Além disso, alguns diagnósticos de CPPD basearam-se apenas em características clínicas, sem confirmação radiológica ou por análise do líquido sinovial, o que poderia levar a uma classificação diagnóstica incorreta.
De modo geral, este estudo destaca a importância de considerar a hipofosfatasia (HPP) em pacientes com dor musculoesquelética sistêmica sem explicação, especialmente quando há níveis persistentemente baixos de fosfatase alcalina (FA), doença por depósito de pirofosfato de cálcio (CPPD) de início precoce, fraturas ou doença dentária. No entanto, os achados devem ser interpretados como observações descritivas, e não como evidência de que a HPP, por si só, explique as manifestações musculoesqueléticas relatadas.
Mensagens para levar para casa
O estudo relatou um atraso diagnóstico mediano de 13 anos, em consonância com os resultados de um estudo internacional de registro com 148 adultos com hipofosfatasia (HPP), que relatou atrasos diagnósticos de aproximadamente 6 a 10 anos. Esses atrasos prolongados destacam a necessidade de maior conscientização sobre esse raro distúrbio metabólico entre os profissionais de saúde. Os autores sugerem que o conhecimento limitado sobre a HPP, mesmo entre reumatologistas, pode contribuir para o atraso no diagnóstico.
Essa questão também é relevante para a prática da fisioterapia. Os pacientes costumam ser encaminhados por médicos generalistas, que podem não estar familiarizados com a HPP. Além disso, à medida que o acesso direto à fisioterapia se amplia e os fisioterapeutas assumem um papel maior na avaliação clínica e no diagnóstico diferencial, torna-se cada vez mais importante reconhecer possíveis condições sistêmicas que exigem investigação médica.
- Os fisioterapeutas devem reconhecer que quadros musculoesqueléticos comuns nem sempre têm causas subjacentes conhecidas.
- Atraso diagnóstico de 13 anos: Esta série de casos destaca o longo tempo até o diagnóstico de hipofosfatasia (HPP) em adultos que apresentam dor musculoesquelética sistêmica.
- Reconheça os indícios clínicos: Dor inexplicada em vários locais, fraturas recorrentes, osteoartrite de início precoce, entesopatia e alterações dentárias podem justificar uma investigação mais aprofundada de HPP.
- Vá além do local da dor: A coexistência de várias condições musculoesqueléticas pode contribuir para os sintomas do paciente. Por isso, é essencial fazer uma avaliação clínica mais ampla.
Referência
