Introduksjon

Fysioterapeuter kan noen ganger føle seg overveldet av pasienter med vedvarende smerter, der konservativ behandling har en moderat effekt på pasientenes plager. Vår forståelse av smerte og funksjonsnedsettelse bygger i stor grad på smerte-drivere og funksjonsnedsettelsesmodellen, som har gjort det mulig å forstå de ulike medvirkende faktorene bedre. Etter hvert som kognitive og emosjonelle drivere fikk mer oppmerksomhet i smertebehandling, kan dette ha ført til at klinikeren overså de nociseptive domenene, særlig i en kontekst med kroniske smerter. Denne oversikten skal gi fysioterapeuter lett tilgjengelig grunnleggende kunnskap om immun kontroll av smerte for å utvide klinisk forståelse og perspektiv.

Metoder

Denne narrative oversikten ble publisert i det fagfellevurderte tidsskriftet Joint Bone Spine.

Resultater

Smertklassifisering 

Nociseptiv smerte oppstår når perifere nociseptorer aktiveres som respons på endringer i det lokale vevsmiljøet. Nociseptorer uttrykker ulike molekylære sensorer, inkludert transient receptor potential (TRP)-kanaler, G-proteinkoblede reseptorer (GPCR-er) og spenningsstyrte natriumkanaler, som registrerer mekaniske, kjemiske og termiske stimuli. Når de først er aktivert, sender de elektriske signaler til sentralnervesystemet.

Immunceller kan bidra til at inflammasjonssignaler varer ved i enkelte kroniske tilstander, og dermed forlenge sensitivering av nociseptorer. Ved lidelser som revmatoid artritt kan smerter vedvare selv når den tydelige inflammatoriske aktiviteten er redusert. Dette viser hvor komplisert samspillet er mellom immunkontroll av smerte og nociseptiv signalering.

Nevropatisk smerte skyldes en skade eller sykdom i det somatosensoriske nervesystemet som endrer dets funksjon. Vanlige tilstander inkluderer multippel sklerose og diabetisk nevropati. Det kjennetegnes ofte av allodyni (smerte som utløses av normalt ikke-smertefulle stimuli) og hyperalgesi (en overdrevet smerterespons på skadelige stimuli). Nevropatisk smerte kan bli kronisk på grunn av vedvarende strukturelle og molekylære endringer i affiserte nerver.

Nociplastisk smertedefineres som smerte som oppstår fra endret nociseptiv prosessering, til tross for at det ikke foreligger tydelig evidens for vevsskade eller skade/lesjon i somatosensorsystemet. Denne artikkelen går ikke nærmere inn på denne smertemodusen/fenotypen. Tilstander som fibromyalgi og enkelte presentasjoner av kroniske korsryggssmerter er ofte knyttet til nociplastiske smerte-mekanismer.

Denne artikkelen belyser bidraget fra immunkontroll av smerte. Selv om smerte historisk ble sett på som en prosess som først og fremst involverer nervesystemet, tyder stadig mer forskning på at immunmekanismer spiller en sentral rolle i hvordan smerte reguleres.

Immunceller som modulatorer av smerte

Ulike typer immunceller er identifisert som bidragsytere til smertemekanismer.

Makrofager er svært plastiske immunceller som inntar et spekter av aktiveringstilstander, ofte forenklet som pro-inflammatoriske og pro-reparasjonsfenotyper (M1- og M2-lignende). Etter vevsskade frigjør de mediatorer som IL-1β, TNF-α, IL-6 og kjemokiner, som bidrar til sensitisering av nociseptorer og inflammatorisk smerte.

I oppløsningsfasen skifter makrofager over til en pro-resolving fenotype, som demper inflammatoriske signaler og fremmer vevsreparasjon. De kan også frigjøre endogene opioidpeptider som aktiverer opioidreseptorer på nociseptorer, noe som bidrar til perifer analgesi. I tillegg bidrar IL-10 fra makrofager til å begrense inflammasjon og støtter oppheving av smerte.

Makrofager og nociceptorer kommuniserer i begge retninger. Mediatorer fra nociceptorer, som CGRP, substans P og kjemokiner, inkludert CCL2, kan modulere rekruttering av makrofager og deres aktiverings- og funksjonstilstander. Denne nevroimmun-kryssprat kan enten forsterke eller dempe smerte, avhengig av den inflammatoriske konteksten. Dysregulering av dette er koblet til at kroniske smerter vedvarer.

Mikroglia er de residente immuncellene i sentralnervesystemet (CNS) og beskrives ofte som makrofag-lignende celler som er bosatt i CNS. Etter skade på nervesystemet eller ved stress frigjøres ekstracellulært ATP, som aktiverer purinerge reseptorer som P2X4 og P2X7 på mikroglia.

Denne aktiveringen fremmer at mikroglia frigjør mediatorer, inkludert hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), som virker på spinalt projeksjonsnevroner og modulerer deres eksitabilitet. Dette bidrar til neuronal sensibilisering i smertebaner og spiller en sentral rolle i utvikling og opprettholdelse av nevropatisk smerte.

T-celler er adaptive immunceller som i økende grad blir anerkjent som viktige regulatorer av smerte. Ulike subpopulasjoner har ulike funksjoner, særlig CD4+ T-hjelperceller, som kan bidra til smerte ved å produsere cytokiner som IFN-γ og IL-17, i tillegg til cytotoksiske mediatorer inkludert granzyme og perforin. IL-17 har vist seg å fremme mekanisk hyperalgesi, og nøytralisering av det reduserer smertesensitivitet i dyremodeller, noe som understreker relevansen i inflammatoriske tilstander som artritt.

Utover deres pro-nociseptive effekter er CD4+ T-celler også involvert i smertemodulering. Ved T-cellemangel svekkes kroppens egen smertelindring, inkludert smertehemming som formidles via opioider.

T-celler deltar også i toveis nevro-immun kommunikasjon ved å uttrykke reseptorer for nevronale nevropeptider. Neuropeptider som stoff P og CGRP kan påvirke T-cellers differensiering og fremme pro-inflammatoriske fenotyper som Th17, og dermed bidra til smerteoverfølsomhet.

B-celler er antistoffceller (immunglobulin). Spesifikke B-celler, kalt immunglobulin G, kan være involvert i nevropatisk smerte. Et økt nivå av immunglobulin G ble funnet i dorsalrot (ryggmargsrot) hos mus og hos pasienter med kroniske smerter. Når man derimot tømte immunglobulin G, ble allodyni forebygget hos mus. Immunglobulin G (IgG) kan bidra til nociseptiv (smerterelatert) sensibilisering via Fcγ-reseptorsignalisering, som er uttrykt på nociceptive afferente nerveceller. Denne mekanismen kan øke smertefølsomheten ved inflammatoriske og autoimmune tilstander, og i noen eksperimentelle modeller kan den bidra til smerte uavhengig av tydelig vevsskade. Derfor kan det å rette seg mot antistoffmedierte immunmekanismer representere en lovende strategi ved tilstander som revmatoid artritt.

nøytrofile er tidlige “first responders” i det medfødte immunsystemet og er svært inflammatoriske. Deres rolle i smerte avhenger av konteksten. Ved akutt smerte ser det ofte ut til at uttømming av nøytrofile ikke påvirker smertefølsomheten, noe som tyder på at akutt smerte i hovedsak drives av direkte aktivering av nociseptorer og tidlige inflammatoriske mediatorer. I modeller for kronisk smerte kan nøytrofile vandre inn i sanseganglier, for eksempel dorsalrotgangliene, og dermed bidra til å opprettholde smerteoverfølsomhet. Ulike nøytrofil-”fenotyper” har trolig ulike funksjonelle effekter. Klinisk ser man at pasienter som kommer seg etter akutt korsryggsmerte får en tidlig økning i sirkulerende nøytrofile sammenlignet med dem som utvikler kronisk smerte. Dette peker på en mulig rolle for tidlige immunsvar i smerteoppløsning.

Natural killer (NK)-celler er en del av det medfødte immunsystemet. Deres rolle er å oppdage unormale eller skadde celler og å bidra til at de elimineres. Deres bidrag til isjias er identifisert: etter aksonskade akkumuleres avfall i nerveomgivelsene, og NK-celler deltar i oppryddingen, noe som dermed fremmer et sunt, regenererende miljø. NK-celler kan også ha en regulatorisk rolle ved å rette seg mot hypereksitable nevroner, dysfunksjonelle støttesceller og vedvarende inflammatoriske drivere. Disse funnene tyder på at NK-celler kan være av interesse for å forstå – og eventuelt påvirke – vedvarende smertetilstander.

Mastceller ligger tett på perifere nerveender og bidrar til smertemodulering ved å frigjøre pro-inflammatoriske mediatorer som histamin, cytokiner og proteaser. Disse stoffene aktiverer nociceptorer og bidrar til sensibilisering i smertebaner. Mastceller rekrutterer også celler i det medfødte immunforsvaret, slik at den inflammatoriske kaskaden forsterkes ytterligere og den perifere sensibiliseringen øker mer.

Perifer sensibilisering 

Perifer sensitisering betyr økt respons og lavere aktiveringsterskel for nociseptorer etter vevsskade eller inflammasjon. Skadde vevsceller, lokale immunceller og rekrutterte immunceller frigjør inflammatoriske mediatorer som TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandiner og kjemokiner. Disse virker direkte eller indirekte på nociseptorer for å øke deres eksitabilitet og forsterke smertesignalisering.

Nevroimmune baner

Immunceller modulerer nociseptoraktivitet via utskillelse av cytokiner og inflammatoriske mediatorer, inkludert IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, prostaglandin E2 (PGE2), histamin og kjemokiner. Omvendt kan nervesystemet regulere immunaktivitet gjennom frigjøring av nevropeptider som CGRP og substans P, som påvirker rekruttering og aktivering av immunceller. Denne toveis kommunikasjonen bidrar til forsterkning eller oppklaring av smerte. 

Sentral sensitisering 

Vedvarende perifert nociceptivt signal kan føre til økt eksitabilitet i sentralnervesystemet, særlig i dorsalhorn-nevronene i ryggmargen og i supraspinale smertebehandlingsområder. Denne prosessen, som kalles sentral sensitisering, henger sammen med forsterket smerteopplevelse, allodyni, utbredt smerte og vedvarende smerte selv etter at vevet har leget.

Immunrelatert bidrag til sentral sensitisering

Immunceller bidrar til sentral sensitisering via mekanismer som involverer aktivering av mikroglia, frigjøring av cytokiner og påvirkning av nevronale ionekanaler og reseptorer. For eksempel kan mikroglia registrere ekstracellulært ATP via purinerge reseptorer som P2X4 og P2X7, som fører til frigjøring av mediatorer, inkludert brain-derived neurotrophic factor (BDNF), som øker nevronal eksitabilitet. Kronisk smerte kan også påvirke immunfunksjonen via aktivering av hypothalamus–hypofyse–binyre-aksen og det sympatiske nervesystemet, og kan dermed bidra til dysregulerte immunresponser og svekket endogen modulering av smerte.

Immunocepjon 

Immunocep sjon viser til evnen til sentralnervesystemet til å overvåke og regulere immunaktivitet. Nevroner uttrykker reseptorer som kan gjenkjenne inflammatoriske signaler, inkludert cytok i n reseptorer som TNFR og mønstergjenkjenningsreseptorer som TLR4. Gjennom disse mekanismene kan sentralnervesystemet oppdage immunaktivering og tilpasse atferd, stoffskifte og fysiologiske responser deretter.

Immunogramm 

Immunengrammet viser til en foreslått nevral representasjon eller hukommelsesspor av tidligere immuntilstander, der informasjonen er fordelt mellom sentralnervesystemet og perifere immunceller/immune vev. Denne tanken antyder at immunopplevelser kan lagres ikke bare i immunceller, men også i nevralnettverk som inngår i nevroimmune kommunikasjonsprosesser. Dette nye paradigmet kan bidra til å forklare hvordan nevral aktivitet påvirker immunregulering, og i forlengelsen potensielt bidrar til prosesser ved autoimmune sykdommer.

Immun selvregulering og smerteoppløsning

Selv om mange immunceller bidrar til smerte-sensitisering og nociseptiv modulering, har immunsystemet også egne reguleringsmekanismer som er involvert i å dempe og avslutte inflammasjon og smerte. Immunceller kan derfor fremme enten pro-nociseptive eller anti-nociseptive effekter, avhengig av biologisk kontekst, tidspunkt og mikromiljø.

Immune bidrag til akutt nocisepsjon

Selv om nociceptiv smerte oppstår raskt og i hovedsak formidles via aktivering av nevroner, bidrar også signaler fra immunsystemet til reguleringen av nociceptorer. Molekyler som nervevekstfaktor (NGF), som produseres av immunceller og vevsceller, gir en vedvarende (tonisk) sensibiliserende effekt på nociceptorer ved å påvirke aktiveringsterskelen og eksitabiliteten deres. Mangel på NGF henger sammen med redusert sensitivitet for smertefulle stimuli, noe som understreker bidraget fra immunsignalisering også ved akutt nocisepsjon. Signalering via tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) er også involvert i reguleringen av nocicepsjon. Når det ikke foregår TNF-α-signalering, viser nociceptorer økt sensitivitet for NGF og unormal aksonvekst, noe som fører til forsterkede smerteresponser.

Pro- og anti-nociseptive immunmedierere

Immune celler frigjør en rekke cytokiner og mediatorer som direkte påvirker nociseptorers eksitabilitet og smertehemming. Pro-inflammatoriske cytokiner, som IL-1β, IL-6, TNF-α og IL-17, fremmer nociseptorsensitisering og inflammatorisk smerte. Antiinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-10, IL-4 og TGF-β, har derimot smertelindrende effekter. IL-10 kan virke direkte på nociseptorer for å redusere smerteoverføring, mens IL-4 hemmer nociseptorsensitisering og fremmer produksjon av endogene opioider fra makrofager

Regulatoriske T-celler og overgang til kronisk smerte

Overgangen frå akutt til kronisk smerte kan delvis avhenge av immunregulatoriske mekanismer, særlig de som involverer regulatoriske T-celler (Treg-celler). Treg-celler demper overdrevne inflammatoriske responser ved å hemme effektorceller i immunsystemet og ved å skille ut antiinflammatoriske cytokiner. Eksperimentelle modeller av skade på isjiasnerven viste at tilførsel av IL-2 i lav dose reduserte allodyni, noe som tyder på en smertelindrende effekt formidlet av Treg-celler. På samme måte ble det vist at TNFR2-agonister reduserer nevronal skade, demper både perifer og sentral inflammasjon og fremmer reparative immunfenotyper i sentralnervesystemet. Disse funnene støtter at immunregulering spiller en rolle i å begrense hvor langvarig smerten blir.

P2X7-reseptoren og nevropatisk smerte

P2X7-reseptoren (P2X7R), en ATP-styrt ionekanal uttrykt på immunceller, har en viktig rolle i inflammatoriske og nevropatiske smerte-mekanismer. Aktivering av P2X7R fremmer inflammatorisk signalering og frigjøring av cytokiner, særlig IL-1β. Økt uttrykk av P2X7R og forhøyede nivåer av IL-1β er observert hos pasienter med nevropatisk smerte, noe som tyder på at denne signalveien kan bidra til kronisk smerte-fysiopatologi. Disse funnene underbygger ytterligere betydningen av nevroimmune signaler for smerte-sensitisering og varighet.

Analgesi-tolererende mikromiljø

Utover direkte modulering av nociseptorer kan immunceller bidra til at smerte avtar, blant annet gjennom samspill med andre immunceller og ved å forme vevets mikromiljø. Visse immunsubtyper fremmer antiinflammatoriske og reparerende prosesser. Det skaper et miljø som gjør smertelindring mulig, noe som støtter restitusjon og begrenser utvikling av kronisk sensitisering. Det dynamiske samspillet mellom immunceller og sensoriske nerveceller ser dermed ut til å være helt sentralt både for forsterkning og for demping av smerte.

Spørsmål og tanker

Å forstå de underliggende patofysiologiske mekanismene ved smerte er avgjørende for å utvide fysioterapeuters perspektiv på smertebehandling. I henhold til Pain Disability and Driver Model er klinikeres forståelse av nociseptive og nevropatiske mekanismer viktig for å styre både prognose og behandlingsretning. Flere kliniske verktøy som kan hjelpe fysioterapeuter med å karakterisere nociseptive og nevropatiske smerte-drivere, vil bli diskutert i delen «Talk nerdy to me», der vi ser på hvordan dette kan henge sammen med immunreguleringen av smerte som foreslås i denne oversikten.

Biologisk forankrede modeller bygger på en mekanistisk forståelse av menneskekroppen, der endring av fysiologiske baner antas å redusere smerte og forbedre funksjon. Selv om dette perspektivet har bidratt betydelig til smertescience, kan det fortsatt være utilstrekkelig til å fullt ut fange kompleksiteten ved kronisk smerte. Smerte er en kroppsliggjort og subjektiv opplevelse som oppstår fra et komplekst, dynamisk system der biologiske, psykologiske og kontekstuelle faktorer samspiller — og som derfor ikke meningsfullt kan reduseres til separate undersystemer.

Fenomenologi i helsefag bidrar til denne bredere forståelsen ved å rette søkelyset mot individets levde erfaring. Som forfatterne som er sitert, definerer det: «Fenomenologi er en filosofisk retning som har som mål å observere og beskrive den betydningen som tillegges en erfaring, sett fra bevisstheten til personen som lever den» (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). Innenfor dette rammeverket er fysioterapipraksis særlig godt egnet til å ta i bruk en integrerende og pasientsentrert tilnærming. Den iterative naturen i kliniske møter gjør det mulig å utforske pasientens erfaring gradvis, og sammen bygge opp en meningsfull terapeutisk strategi.

I denne sammenhengen er fysioterapeuten ikke bare en tekniker som har som mål å «fikse» en dysfunksjon, men heller en klinisk partner som går inn i et samarbeid med pasienten. Målet er å bevege seg bort fra en hierarkisk modell for behandling, og over mot en felles og relasjonell terapeutisk allianse.

Snakk nerdete til meg

Denne delen tar for seg kliniske verktøy som er tilgjengelige i dag, og som kan hjelpe klinikere med å forstå det potensielle bidraget fra immunkontroll av smerte. Ingen av disse vurderingene er validert for direkte å vurdere den spesifikke tilstanden eller det presise bidraget fra nevroimmune drivere til smerte. I stedet skal denne delen bygge bro mellom teoretiske nevroimmune begreper og klinisk praksis, ved å se på hvordan enkelte kliniske funn kan gjenspeile de funksjonelle konsekvensene av endret immunkontroll av smerte.

Betinget smertehemming

Conditioned pain modulation (CPM) vurderer endogene, nedadgående hemmende baner via fenomenet «smerte hemmer smerte». Nedsatt CPM kan tyde på utilstrekkelig nedadgående hemmende kontroll og endret nevroimmun regulering. Ut fra et teoretisk perspektiv kan slike funn gjenspeile redusert aktivitet i antiinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-10 og TGF-β), svekket endogen opioidiavledet analgesi, endret aktivitet i regulatoriske T-celler og vedvarende mikrogliaaktivering som bidrar til sentral sensibilisering.

Sensorisk testing

Enkle sensoriske tester, inkludert lett berøring, nålestikk og termisk stimulering, kan avdekke allodyni eller hyperalgesi. Disse funnene kan tyde på perifere og/eller sentrale sensibiliseringsprosesser. Mekanistisk sett kan inflammatoriske mediatorer, inkludert IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandiner, histamin, NGF og kjemokiner, senke aktiveringstersklene til nociseptorer og øke nevronal eksitabilitet. Parallelt kan immunkontroll av smerte-mekanismer som involverer aktivering av mikroglia, frigjøring av BDNF, signalering via ATP-P2X4/P2X7 og endret prosessering i dorsal horn bidra til forsterkede sensoriske responser og allodyni.

Terskler for trykksmerte

Testing av trykksmerteterskel (PPT) vurderer det laveste trykket som trengs for å fremkalle smerte, og kan gi indirekte informasjon om mulig sensorsensitivisering i nociseptorer og sentral forsterkning av smerte. Lokale reduksjoner i PPT kan gjenspeile perifer sensitisering formidlet av inflammatoriske cytokiner, nevropeptider, prostaglandiner og NGF, som virker på mekanosensitive nociseptorer. Mer utbredte reduksjoner i PPT, særlig ved fjerne steder som ikke har symptomer, kan tyde på sentral sensitisering og endret nociseptiv “gain” i sentralnervesystemet.

Fra et nevroimmunt perspektiv kan diffus mekanisk hypersensitivitet teoretisk sett gjenspeile vedvarende aktivering av mikroglia, cytokin-mediert modulering av dorsalhornnevroner, svekkede nedadgående hemmende baner og vedvarende nevroimmunt signalering som involverer IL-1β, TNF-α, IL-17 og ATP-signalering.

Test av tidsmessig summasjon

Testing av temporalsummasjon vurderer den gradvise økningen i smerteopplevelse etter gjentatte, identiske stimuli, og gjenspeiler eksitabilitet i ryggmargen samt mekanismer for smertefacilitering. Økt temporalsummasjon regnes som et klinisk samsvar med «wind-up»-fenomener som oppstår på dorsalhorn-nivå.

Teoretisk kan fasilitert temporal summering gjenspeile vedvarende nociseptiv input kombinert med nevro-immundrevet forsterkning av eksitabiliteten til spinalnevroner. Foreslåtte bidragsytere inkluderer aktivering av mikroglia, ATP–P2X4/P2X7-signalering, frisetting av BDNF, cytokinformidlet modulering av synaptisk transmisjon og redusert funksjon hos hemmende internevroner. Økte nivåer av IL-1β, TNF-α, IL-6 og mediatorer fra gliaceller kan bidra til økt synaptisk respons og vedvarende sentral sensitisering.

Selvadministrerte spørreskjemaer

Selvadministrete spørreskjemaer som CSI kan indirekte gjenspeile nevroimmune smerte-mekanismer ved å vurdere symptomer som utbredt smerte og sensorisk hypersensitivitet, som kan henge sammen med endret sentral prosessering, inkludert mikroglial aktivitet. Samtidig er det, siden det er et selvrapportert verktøy, utsatt for rapporteringsskjevheter. Det gir likevel et nyttig startpunkt for å utforske hvordan smerte påvirker funksjon, aktivitet og hverdagen.

Ta med hjem meldinger

• Smerte er ikke utelukkende et nevronalt fenomen; den oppstår fra kontinuerlige samspill mellom nociceptorer, immunceller og nettverk i sentralnervesystemet, og danner et dynamisk nevroimmunt system.
• Immunresponsceller fungerer som aktive regulatorer av smerte, og bidrar ikke bare til sensibilisering (f.eks. cytokiner, NGF, ATP-signalering), men også til oppløsning via antiinflammatoriske og pro-reparative mediatorer (f.eks. IL-10, IL-4, endogene opioider, Tregs).
• Sentral sensitisering innebærer en nevroimmun forsterkning i ryggmargs- og supraspinale baner, særlig via aktivering av mikroglia og signalering knyttet til cytokiner/BDNF.
• Neuroimmun kommunikasjon er gjensidig: immunformidlere påvirker nociseptorer, samtidig som nerveceller aktivt modulerer immunresponsene via nevropeptider og kjemokiner.
• Kliniske verktøy som QST, PPT, temporal summation, CPM og spørreskjemaer måler kanskje ikke nevro-immune aktivitet direkte, men kan likevel gjenspeile de funksjonelle konsekvensene på systemnivå.
• Derfor kan fysioterapeutisk vurdering ha nytte av en mekanismeinformert tolkning av smertefenotyper, der man kombinerer sensorisk testing med biopsykososial og immunstyring av smerte-informert resonnement.
• Til syvende og sist bør smerte forstås som en kompleks, adaptiv og flerdimensjonal opplevelse som krever både mekanistisk innsikt og tett integrering inn i en pasientsentrert klinisk praksis.

Referanse

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Immunkontroll av smerte. Joint Bone Spine. 2026 mai;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Publisert elektronisk 1. november 2025. PMID: 41183590.