痛みの神経科学教育脳の構造的変化

はじめに

慢性疼痛は増加しつつある問題であり、脳の白質の構造変化と関連している。疼痛神経科学教育は慢性疼痛の治療に有効な選択肢であるが、このアプローチが脳の構造的変化にも有効かどうかは不明である。以前の研究では灰白質の脳構造に変化は見られなかったが、今回の研究では白質に焦点が当てられている。

方法

本試験は、無作為化比較試験の二次解析である。マルフリートら (2018)は、18歳から65歳の非特異的な慢性脊椎痛を有する人を対象に、認知をターゲットとした運動制御トレーニングと組み合わせた疼痛神経科学教育の有効性を、通常の理学療法と比較して調査した。慢性疼痛には、例えば、慢性腰痛、腰痛手術失敗症候群（3年以上）、慢性むち打ち症、慢性非外傷性頚部痛などが含まれる。少なくとも3ヶ月間、週に3日以上痛みがあることが対象となった。参加者は、試験参加中および試験登録の6週間前から、通常の薬物療法のみを継続し、新たな介入や治療を開始しないよう求められた。

神経障害性疼痛、最近の背部手術（3年未満）、骨粗鬆症性椎体骨折、リウマチ性疾患、慢性広範疼痛症候群（線維筋痛症や慢性疲労症候群など）は除外した。

介入

2つの介入が比較された。その 実験的介入 によって説明されているように、現代的な痛みの神経科学的アプローチが含まれている。 Nijsら (2014年）は、3つのフェーズから構成されている：

痛みの神経科学教育：痛みのメカニズム、中枢性感作、神経可塑性を取り上げた3つのセッションが行われた。痛みに対する適応的信念が獲得されると、第2段階に入った。
認知をターゲットとした神経筋トレーニング：プロプリオセプションと筋協調性を向上させるために、時間に応じて感覚運動制御エクササイズを行った。その後、恐怖の動きに段階的にさらされた。恐怖のレベルが高すぎる場合は、段階的運動イメージ法を用いることもできる。
認知をターゲットにしたダイナミックでファンクショナルなエクササイズが行われ、参加者はチャレンジングで身体的に負荷のかかるタスクや恐怖の動作にさらされた。

対照の介入は、従来の頸部または背部の学校と一般的な運動療法を組み合わせた生物医学的治療であった。対照群の参加者は、痛みの背後にある神経科学を学ぶのではなく、首や背中の痛みの機械的原因、解剖学、生理学、バイオメカニクス（人間工学、関節力、椎間板内圧など）について学んだ。彼らはまた、筋力、持久力、体力、姿勢の変化に伴う負担の重要性についても知らされた。その後、対照群の参加者は、脊椎の生物医学的機能障害の可能性（可動性、筋力など）に焦点を当てたエクササイズを受け、機能的活動や身体的に負荷のかかる作業へと進んだ。参加者は、エクササイズ中に背骨をニュートラルな位置に保つ方法を教わった。より生物医学的なアプローチに加えて、実験的介入とのもう一つの重要な違いは、対照群では症状に応じたアプローチが用いられたことである。つまり、運動中や運動後に症状が出た場合は、運動の強度や回数を減らしたのである。

どちらの介入も12週間、計18セッション行われた。

この二次分析では、痛みの神経科学教育が脳に与える影響について、特に白質や灰白質などの構造的構成要素について掘り下げた。そこで彼らは、脳の構造パラメータについて元のRCTのグループと比較した：

前胸冠は放射状に広がる、
内部カプセル
海馬がある、
上小脳脚、
上縦筋膜

成果

試験開始の2週間前、参加者全員がベースラインのMRI検査を受けた。痛覚圧閾値（PPT）は、別の日にデジタルアルゴメータを用いて評価された。上部僧帽筋（C7と肩峰の先端の中間）、L3棘突起の5cm外側、大腿四頭筋の2箇所の測定値の平均を記録した。両側性疼痛の場合、PPT評価には痛みの強い側を選んだ。

いくつかの患者関連アウトカム指標が収集された：

Numeric Rating Scale（NRS）を用いて、過去3日間の脊髄痛を0～10段階で測定した。
中枢性感作目録(CSI)は、中枢性感作に関連する身体的・感情的症状を評価するものである。
疼痛破局認知尺度（Pain Catastrophizing Scale：PCS）は、痛みに関する破局的認知の側面を測定した。
17項目からなるTampa Scale for Kinesiophobia（TSK）は、運動恐怖と再受傷恐怖を評価した。
疼痛障害指数（PDI）は、社会的役割（家族・家事責任、レクリエーション、社会活動、職業、性行動、セルフケア、生活支援活動）における疼痛に関連する障害を捉えた。
ショートフォーム36健康状態調査（SF-36）は、機能的状態、幸福の状態、健康関連QOLを測定するもので、身体的健康（SFPH）と精神的健康（SFMH）の2つの下位尺度からなる。

これらの測定は、ベースライン時、介入後、1年後に行われた。この研究は、脳の構造的変化（白質）と慢性脊髄痛、および治療に対する潜在的反応を明らかにすることを目的とした。

結果

元のRCTには120人の参加者が含まれ、実験的介入である疼痛神経科学教育と生物医学的志向の対照介入に等分された。この二次分析では、データの質の低下や脱落が発生したため、実験的介入群では40人、対照群では43人が分析対象となった。両群ともベースラインでは同等であった。

主要アウトカムである白質脳構造の変化については、治療による有意な主効果も交互作用効果も観察されなかった。時間による様々な有意な影響がみられ、両群とも、治療群に関係なく、研究全体を通して白質脳構造に変化が生じていることが示された。

当初の臨床試験では、両群で有意な臨床的改善がみられたが、実験的な疼痛神経科学教育を受けた群ではより大きな改善がみられた。今回の試験で、これらの改善は脳の白質変化とは無関係であることが示された。

質問と感想

2018年に実施されたオリジナルのRCTでは、疼痛、中枢性感作に関連する症状、障害、運動恐怖症の有意な軽減を示すことができた。また機能も改善され、痛みの閾値も改善された。しかし、今回の研究では、白質脳構造の変化に関して有意な治療効果は認められなかった。この集団において、疼痛神経科学教育後に臨床的改善がみられたにもかかわらず、脳における効果が観察されなかった理由はいくつか考えられる。

介入によって臨床的な改善は見られたが、脳が適応するにはもう少し時間が必要だったという可能性もある。したがって、より長期間の研究によって、疼痛神経科学教育の期間が脳の構造的変化を顕在化させるかどうかが答えられるかもしれない。
もう一つの可能性は、画像診断が白質の変化を捉えるのに十分な感度がなかったことである。変化は非常に微妙なものかもしれないし、現代の画像は多くの情報を捉えることができるが、微妙な変化はその隙間から抜け落ちているかもしれない。
さらに、別の説明として考えられるのは、今回研究された領域以外の脳領域が、痛みや機能の改善にもっと関与しているということかもしれない。あるいは、脳の構造的な変化はまったく起こらず、むしろ結合性の改善や神経伝達物質のバランス、シナプスの可塑性といった機能的な変化が起こっているのかもしれない。
ベースラインの白質完全性も所見に影響を与えた可能性がある。対象者は18歳から65歳までと幅広い年齢層であるため、血流や血管の局所的な変化が白質にダメージを与え、機能を変化させる可能性がある。私たちは、白質病変が不顕性病変（症状を引き起こさない病変）であることも、白質の健康が心血管系の健康と本質的に関連していることも知っている。つまり、これらの人々は18歳から65歳の間で一緒に分析されたので、心血管の健康状態（例えば、アテローム性動脈硬化症の有無）の多くの変動が白質の完全性に影響を与え、不均衡なグループを引き起こした可能性がある。今度の研究では、健康な中年（40～54歳）を対象に、潜在性アテローム性動脈硬化症に関連する初期の脳の変化を調べることになっており、このことが今回の研究結果に影響を与えたのではないか、と私は考えた。解析は年齢でコントロールされているが、不顕性変化がこれらの結果に影響を及ぼしているかもしれない。
片頭痛は除外されなかったが、これらの患者では、白質病変の発症リスクの増加と白質病変の有病率の増加が示された。間接的には、喫煙は片頭痛の頭痛の頻度を増加させるという研究結果もあり、喫煙は間接的に脳の白質に影響を与える可能性がある。喫煙状況や片頭痛の補正は行われなかったため、結果に影響を与えた可能性がある。
白質の変化が2018年のRCTの二次アウトカム変数であったことが、差異を捉えるのに十分な力強さを持たなかった原因かもしれない。

オタクな話をしよう

これは、疼痛神経科学教育に対する脳の構造的変化を評価した最初の研究である。この研究には、複数のプライマリケアセンターからの参加者が含まれている。著者らは、多重比較を説明するために、ボンフェローニ補正のアプローチを取り入れることに成功した。このアプローチは、統計的に有意であるように見える所見が補正後に消失することを避けるものである。

この研究の限界は、無痛対照群が含まれていないことである。同様に重要なことは、治療を受けなかったグループは含まれていないことである。 1年後の追跡調査では、疼痛閾値は測定されなかった。残念なことに、画像診断の技術的な問題（MRI撮影時の頭部の過度の動きによる画質の低下）により、かなりの人数（n=37）が追跡不能となった。

また、これは2018年に実施されたランダム化比較試験の二次解析であり、疼痛神経科学教育が疼痛、障害、疼痛認知などの臨床転帰に及ぼす効果を検討することを主目的としているため、注意が必要である。