CRPSのリハビリテーション

はじめに

複合性局所疼痛症候群、略称CRPSは、自律神経系と神経炎症経路が過剰に活性化する、痛み、慢性、衰弱の症状である。多くの場合、手術後や手首の骨折などの外傷後に発症する。 CRPSは2つのタイプに分類できる： CRPS-1とCRPS-2、後者は（離散的な）神経病変の徴候を示す。 CRPS-1とCRPS-2に分類され、後者は神経病変の徴候を示す。

CRPSに対するリハビリテーション介入は数多く提案されているが、既存のシステマティックレビューでは、特定の方法に焦点を絞りすぎているか、リハビリテーションに焦点を当てたランダム化比較試験（RCT）の最近の詳細な批判的評価と定量的統合が行われていないため、その有効性は不明確なままである。この必要性を認識し、Shafiee et al. (2023)は、CRPSに対するリハビリテーション介入に関する現在のエビデンス群を統合・評価するために、この系統的レビューとメタアナリシスを実施し、臨床家にとって重要なリソースを提供した。

方法

このシステマティックレビューとメタアナリシスを実施するために、研究者らは、Embase、Medline、CINAHL、Google Scholar、PEDro、PsycINFOを含む複数のデータベースを対象に、開始から2021年11月までの徹底的な文献検索を行った。

2名の独立した査読者がタイトルと抄録をスクリーニングし、関連する可能性のある原稿を特定した。その後、これらの研究の全文を特定の適格性基準に照らしてレビューした。査読者間の意見の相違は、第3著者との話し合いにより解決した。

以下の研究は組み入れの対象とした。無作為化比較試験（RCT）であり、外傷や脳卒中などの神経疾患に起因するCRPS-1またはCRPS-2、肩手症候群（SHS）と診断された成人（18歳以上）を含む。 RCTにおける介入は非侵襲的なものであれば何でもよいが、リハビリテーションの専門家（作業療法士、理学療法士、心理士）によって実施されたものでなければならない。論文は、認知され受け入れられている患者報告アウトカム測定法を用いて、痛みの重症度および／または機能／障害のアウトカムを測定しなければならなかった。

薬理学的および外科的介入に関する研究、小児の CRPS に関する研究、無作為化されていない臨床試験や学会の抄録は除外した。

2人の独立した研究者が、標準化された書式を用いてデータを抽出した。これには、著者、年、CRPSのタイプ、参加者数、平均年齢、介入群と比較群、介入特性（例、期間、頻度）、研究結果、主要結論などの詳細が含まれた。齟齬は第3著者との協議により解決した。

所見（平均年齢、性別、参加者数、介入の詳細、全体的なRoBなど）の要約には質的統合が用いられた。メタ解析では、十分な数値データがある場合には、効果量の尺度としてHedgesのgに基づく標準化平均差（SMD）を算出した。これらの効果量はプールされ、RCT間の異質性はI二乗値（0～25％低、26～50％中、50％超高）を用いて報告された。異質性が高い場合はランダム効果モデルを用いた。効果量の大きさを些細なもの（<0.2）、小さなもの（0.2）、中程度のもの（0.5）、大きなもの（>0.8）と解釈するために、Hedgesのgベンチマークが用いられた。十分なデータが存在する場合には、性別に基づくサブグループ解析が計画された。

結果

1995年から2021年の間に発表された33の研究がシステマティックレビューの対象となった。 CRPS-2に焦点を当てた研究は1件もなく、脳卒中後CRPSに関する研究が8件、上肢CRPS-1に関する研究が16件、上肢または下肢のCRPSの混合病因を含む研究が9件であった。

CRPSに対する以下のリハビリテーション介入を研究した：

ミラーセラピー

メタアナリシスには、バイアスが不明瞭な研究が2件、リスクの高い研究が2件含まれた。これらの研究では、脳卒中後および混合病因のCRPS-1患者計155人を対象に、痛みと障害の改善に関して、日常的なリハビリ介入と比較したミラーセラピーの有効性を評価した。

プール推定値（メタアナリシス）：

痛み： 標準化平均差（SMD） = 1.88（95% CI： 0.73～3.02)
障害： SMD=1.30（95％CI：0.11～2.49）： 0.11～2.49)

鏡視療法を行った場合の痛みと障害の改善に関するSMDのプール推定値は、それぞれ1.88と1.30であり、大きな効果が示された。 GRADE分析では当初、RCTのエビデンスは高品質とされたが、サンプルサイズ、矛盾、方法論的限界のために1度格下げされ、効果サイズが大きいために1度格上げされた。したがって、鏡視療法のエビデンスは質が低いと結論づけられ、従来の脳卒中リハビリテーション介入に鏡視療法を追加することで、脳卒中後CRPS-1患者の痛みと障害が6ヵ月まで大きく改善する可能性が示唆された。

CRPSに対するリハビリテーション介入 — から Shafieeら、Clin J Pain. (2023)

段階的運動イメージ

システマティックレビューにはバイアスリスクのある研究が4件含まれたが、メタアナリシスには2件のみ含まれた。これらの研究では、痛みの改善に対する段階的運動イメージのリハビリテーション介入の有効性が検討された。

プール推定値（メタアナリシス）：

痛み： SMD = 1.36 (95% CI: 0.75 to 1.96) 0.75～1.96)
障害： SMD=1.64（95％CI：0.53～2.74）： 0.53 to 2.74)

段階的運動イメージプログラム後の痛みと障害の改善に関するSMDのプール推定値は、それぞれ1.36と1.64であり、大きな効果を示した。

GRADE分析では当初、RCTエビデンスは高品質とされたが、サンプルサイズにより2回、矛盾により1回、方法論的限界により1回格下げされ、効果サイズが大きいことにより1回格上げされた。したがって、ミラーセラピーに関するエビデンスは質が低いと結論づけられ、従来の脳卒中リハビリテーション介入にミラーセラピーを追加することで、非合併性手関節骨折後の慢性CRPS患者および上肢CRPS-1患者において、6ヵ月までの痛みと障害の大きな改善が得られる可能性が示唆された。

鍼治療

354名のCRPS-1患者を対象に、痛みと障害改善における鍼治療の有効性を評価した研究は4件で、いずれもバイアスリスクが高かった。痛みに対する効果については3つの研究がメタアナリシスに含まれ、障害改善に対する効果については2つの研究がメタアナリシスに含まれた。

プール推定値（メタアナリシス）：

痛み： SMD = 0.52 (95% CI: -0.44 to 1.49)
障害： SMD = 0.64 (95% CI: -0.05 to 1.33)

GRADE分析では当初、RCTのエビデンスを高評価としたが、方法論的限界で1回、不正確さで1回、矛盾で1回、エビデンスを格下げし、その結果、痛みと障害に対する偽治療または日常的なリハビリ介入と比較した鍼治療の有効性は非常に不確実となった。さらに、信頼区間は効果が0を越えたことを示しており、したがって有意ではない。

痛みの暴露

上肢と下肢のCRPS-1患者102人を対象に、痛み暴露の有効性を評価した、バイアスリスクの低い研究と高い研究の2つ。

プール推定値（メタアナリシス）：

痛み： SMD=0.81（95％CI：0.12～1.49）： 0.12 to 1.49)
障害： SMD = 0.59 (95% CI: -0.56 to 1.75)

GRADE分析では、標本数で1回、方法論的限界で1回、不正確さで1回、矛盾で1回、質の高いRCTエビデンスを格下げした。その結果、疼痛暴露治療が以下のことを示唆する質の低い証拠となった。 を示唆する質の低い証拠となった。その結果、疼痛暴露治療が6ヵ月の追跡調査までで痛みを大きく改善する可能性を示唆する質の低い証拠となった。障害に関しては、痛み暴露治療の効果についてエビデンスは非常に不確実である。

星状神経節をターゲットとした超音波検査

この介入は3つのRCTで研究され、1つはバイアスリスクが高く、2つはバイアスリスクが不明確であった。これらのRCTでは、上肢CRPS-1の参加者合計100サンプルが研究された。

プール推定値（メタアナリシス）：

痛み： SMD = 0.46 (95% CI: -2.41 to 1.48)
障害： SMD = 0.13 (95% CI: -2.41 to 1.48)

高RCTのエビデンスは、方法論的限界で1回、不正確さで1回、矛盾で1回格下げされた。その結果、星状神経節の超音波治療が痛みと障害に及ぼす影響について、プラセボやTENSと比較して非常に不確実であるというエビデンスが得られた。

流体療法と経皮的電気神経刺激（TENS）の有効性は、投与量の違いという点で研究間の異質性が高すぎるため、メタアナリシスでは調査できなかった。その他の研究では、従来の理学療法に追加してCRPSに対する以下のリハビリテーション介入を検討したが、プールするためのデータが不十分であったためメタ解析できなかった：

手技療法
作業療法
従来の作業療法に加えられた理学療法
有酸素運動
心理学的介入
段階的露出
レーザー治療

質問と感想

対象となった研究は1995年から2021年までと幅広いため、CRPSの定義には様々な診断基準が用いられた。 CRPSの診断基準自体も、年々変化している。その後、CRPSをめぐる研究が進み、定義や診断基準も変化していった。ブダペスト基準は、19世紀にアメリカの南北戦争中に観察され、カウザルギーと呼ばれていた未知の疾患から発展したものである。 20世紀には、反射性交感神経性ジストロフィーという用語が、先に観察されたような類似の症例を表すのに使われていた。そして20世紀後半、国際疼痛学会（IASP）は、この病態を現在のように命名した。しかし、IASPによって提唱されたCRPSの診断基準は特異度が低かったため、2010年にブダペスト基準として知られる新しい基準が提唱され、検証された。

診断名が反射性交感神経性ジストロフィー、スデック萎縮症、カウザルギー、反射性神経血管性ジストロフィー、アルゴジストロフィー、アルゴニューロジストロフィーから複合性局所疼痛症候群（CRPS）へと変化してきたため、長年にわたる研究間で異質性が生じている。新たな情報や研究が入手可能になり、臨床医の診断や治療方法に変化をもたらす。これは一般的なことであり、エビデンスに基づく実践の一部ではあるが、システマティックレビューやメタアナリシスで行われているように、同じテーマを検討した研究をまとめて分析すると、問題につながる可能性がある。古い基準で診断された患者を含む研究もあれば、病態そのものをより現代的に理解している研究もあるだろう。これは、患者の特徴、症状の重症度、おそらくは治療に対する反応性にばらつきがあることにつながる。著者らは、CRPSのサブグループを分析し、統計的異質性を測定するためにI二乗統計量を含めるようにしているので、この問題を克服する方法はある。しかし、このシステマティックレビューで確立された結論、特に異質性の高い結論には、慎重であり続けなければならない。

予想通り、ミラー療法、段階的運動イメージ法（障害改善）、鍼治療、痛み暴露療法、超音波星状神経節ブロックの有効性に関するメタ解析では、統計的異質性が観察された（後者については、障害改善については中程度の異質性、痛み改善については高い異質性）。これは比較を困難にするので、同じ基準や治療プロトコルを用いたRCTを確立する必要性があり、それは低いサンプルサイズを改善するのに役立ち、最終的にはサブグループ解析を行う可能性を高めるのに役立つからである。

痛みの改善に対する段階的運動イメージの有効性の分析における異質性は低かったが、これは同じ著者による2つの研究がメタアナリシスに含まれており、その研究間で同じ定義が用いられている可能性が高いためである。しかし、障害の改善に関しては、異質性が高かった。このように、痛みの改善に対する段階的運動イメージの有効性に関する知見は、CRPS Iに対するリハビリテーション介入の中で唯一、異質性が低く、大きな効果量（95％信頼区間は中程度から大きな効果量）を示したことから、強調した方がよいだろう。しかし、サンプル数の問題と方法論的限界のために、エビデンスレベルは格下げされた。これらの問題が将来的に解決されれば、段階的運動イメージ療法に関するエビデンスの確実性が増し、CRPS Iに罹患している人々を助けるための新しい知見が生まれるだろう。

CRPSに対する非常に重要なリハビリテーション介入のひとつに、この研究ではまだ言及されていないが、以下のものがある。 患者教育とコミュニケーション! レビューやRCTでは見落とされがちだが、アプローチの最も重要な側面であるはずだ！このシステマティックレビューの効果的な知見に裏打ちされたように、ミラーセラピーや段階的運動イメージ法などの最良のエクササイズを行うことはできるが、患者の身体で何が起こっているのか、どのように症状を管理すればいいのかを説明する時間をとらないと、すぐに改善が見られない場合、おそらく患者はあきらめてしまうだろう。長い期間持続し、頑固で変動しやすい症状であることを伝える。フレアアップは必ずしもやりすぎを意味するのではなく、むしろ身体が過剰に反応しているのだと説明してください。患者が患部組織への負荷を避けるという悪循環に陥ってしまう。

私にとって新鮮だったのは、星状神経節を標的とした介入であった。検索してみると、この神経節をブロックする（神経ブロックを使う）ことで交感神経の出力を抑えることができることがわかった。神経ブロックは外科的アプローチと考えられているため、今回の論文の適格基準からは除外された。どうやら、星状神経節をブロックするためのいわゆる治療的超音波の有効性を調べたRCTがいくつか含まれているようである。これは、星状神経節が頸部の深部にあり、超音波がその深部の構造に影響を与えることができないと考えられるためであろう。さらに、2001年までに、超音波の治療的使用に関するエビデンスは、レビューで見つかっていない。

オタクな話をしよう

このレビューの重要な長所は、修正コクランツールを用いて、組み入れられたRCTの方法論的質とバイアスのリスク（RoB）を系統的に評価したことである。このツールは、2人の独立した評価者が各原稿の方法論的質とバイアスのリスクを評価するために使用した。RoB評価は、9つの重要な領域にわたって行われた：ランダムシークエンスの生成、割付の隠蔽、試験参加者および担当者の盲検化、アウトカム評価の盲検化（自己報告および治験責任医師が実施）、アウトカムデータの完全性（消耗の偏りおよび解析方法）、選択的報告、その他の偏り（サンプルサイズおよび追跡期間）。各ドメインは、RoBが低い、不明確、または高いと評価され、総合的なRoB評価が割り当てられた。

バイアスリスクの評価では、33研究中23研究が高リスク（70％）、8研究が不明確、2研究が低リスクと評価された。つまり、エビデンスベースの大部分はバイアスの影響を受けやすく、介入の真の効果を過大評価または過小評価する可能性があるということである。. 本研究では、ほとんどの研究がランダムシークエンスの生成や割付の隠蔽といった面ではバイアスのリスクが低かったものの、サンプルサイズが小さく追跡期間が短いという限界によって、これらの長所が影を潜めることが多かったと指摘している。しかし、より多くの研究が実施され、時間の経過とともに発表されるにつれ、将来のシステマティックレビューやメタアナリシスに利用できる研究の数が増加する可能性が高いことを考慮することは重要である。このようなエビデンスの増加は、サンプルサイズがより大きく、フォローアップ期間がより長い研究につながるはずである。今後の研究でこれらの限界が少なくなれば、CRPSのリハビリテーション介入に関するシステマティックレビューにおけるバイアスのリスクは全体的に減少する可能性が高い。研究の質と量におけるこの進化は、最終的にCRPSに対する効果的な治療法のより強固で明確な理解に貢献するであろう。

CRPS-2のRCTから得られたエビデンスが不足していることは、文献における重大なギャップである。したがって、これらの結論は、神経病変の徴候が明らかになるCRPS-2には適用できない。さらに、CRPSに対するリハビリテーション介入1件あたりの研究数が少なすぎたため、出版バイアスの評価を行うことができず、利用可能なエビデンスが偏っている可能性があることが示された。またまた、一般的に用いられている心理学的介入や職業に基づく介入が、CRPSに対してどのように効果的に実施されるかについてのエビデンスは限られている。このことは、より多くの研究が切実に必要とされている領域を浮き彫りにし、特定の患者集団や介入の種類については、非常に限られた具体的なエビデンスで取り組んでいることを示唆している。

持ち帰りメッセージ

このシステマティックレビューとメタアナリシスでは、理学療法士やその他のリハビリテーション専門家がCRPSに対して行っている様々な非侵襲的治療について検討した。その目的は、これらの治療法が痛みを軽減し、機能を改善したり、障害を軽減したりするのにどの程度効果的であるかを確認することであった。

このレビューでわかったことは、以下のような介入もあるということである。 ミラーセラピー, 段階的運動イメージ法そして 痛み暴露療法, はは、CRPS-1患者の痛みと障害の改善において有望であるが、全体的なエビデンスはあまり強くない。 はあまり強くない。. このように考えてほしい。 効くかもしれない場合によっては 場合によっては大きな改善の可能性があるしかし、私たちはまだこれらの知見に高い自信を持つことはできない。

その他の介入、例えば 鍼治療, 星状神経節を標的とした超音波療法, 流体療法そして TENSなどは、他の治療法やプラセボと比較して「効果については非常に不確実である」と結論づけている。

基本的に、CRPSに対するある種のリハビリテーション介入は有益である可能性があるという示唆はあるが、現在の研究結果は、ほとんどの介入について「これが確実に効く」という決定的な答えを提供していない。

脅威となりうる制限

このレビューにおける最大の赤旗の一つであり、結論と所見の妥当性を著しく危うくする限界は、以下の通りである。 多くのオリジナル研究の質の低さである。. 収録された研究の大部分は バイアスのリスクが高いか不明確しかし、そのほとんどはサンプルサイズの限界と追跡期間の短さに起因するものであった。今後の研究によって改善されるであろう2つの重要な側面。