Uvod

Fizioterapeuti se ponekad mogu osjećati preopterećeno nerazriješenom boli kod pacijenata, uz samo umerene učinke konzervativnog liječenja na njihove tegobe. Naše razumevanje boli i onesposobljenosti u velikoj je meri zasnovano na mehanizmima (pain drivers) koji pokreću bol i modelu onesposobljenosti, što je omogućilo bolje razumevanje različitih čimbenika koji tome doprinose. Kako su kognitivno-emocionalni mehanizmi koji pokreću bol postajali sve zanimljiviji u pristupima liječenju boli, to je moglo navesti kliničara da zanemari nociceptivne domene, posebno u kontekstu kronične boli. Ovaj pregled ima cilj pružiti fizioterapeutima pristupačna temeljna znanja o imunološkoj kontroli boli kako bi se proširilo kliničko razumevanje i šira perspektiva.

Metode

Ovaj narativni pregled objavljen je u međunarodnom, recenziranom časopisu Joint Bone Spine.

Rezultati

Klasifikacija boli 

Nociceptivna bolnastaje aktivacijom perifernih nociceptora kao odgovor na promene u lokalnom tkivnom okruženju. Nociceptori izražavaju različite molekularne senzore, uključujući prolazne receptor potencijal (TRP) kanale, receptore povezane s G proteinom (GPCR) te naponom aktivirane natrijeve kanale, koji detektiraju mehaničke, kemijske i toplinske podražaje. Nakon aktivacije prenose električne signale središnjem živčanom sustavu.

Imune stanice mogu doprinositi tome da se upalni signalni procesi zadrže u nekim kroničnim stanjima, čime se produljuje osjetljivost nociceptora. Kod poremećaja poput reumatoidnog artritisa bol se može zadržati čak i kad se vidljiva upalna aktivnost smanji, što naglašava složenu međusobnu povezanost imunološke kontrole boli i nociceptivnog signaliziranja.

Neuropatska bol nastaje zbog oštećenja ili bolesti somatosenzornog živčanog sustava koje mijenja njegovu funkciju. Uobičajeni uzroci uključuju multiplu sklerozu i dijabetičku neuropatiju. Često je obilježena alodinijom (bol izazvana podražajima koji inače nisu bolni) i hiperalgezijom (pojačanim bolnim odgovorom na štetne podražaje). Neuropatska bol može postati kronična zbog upornog strukturnog i molekularnog preuređenja u zahvaćenim živcima.

Nociplastična bol definira se kao bol koja nastaje zbog promijenjene obrade nocicepcije, iako nema jasnih dokaza o oštećenju tkiva ili leziji somatosenzornog sustava. Ovaj rad dodatno ne razrađuje ovaj fenotip boli. Stanja poput fibromialgije i neka klinička očitovanja kronične kriobolje često su povezana s mehanizmima nociplastične boli.

Ovaj rad ističe doprinos imunološke kontrole boli. Iako se bol je povijesno smatrala neuronalnim procesom prvenstveno, sve više dokaza upućuje na to da imunološki mehanizmi igraju ključnu ulogu u njezinoj modulaciji.

Imunološke stanice kao modulatori boli

Različite vrste imunih stanica identificirane su kao doprinositelji mehanizmima boli.

Makrofagi su visoko plastične imunološke stanice koje zauzimaju spektar stanja aktivacije, često pojednostavljeno kao proinflamatorni i pro-reparativni fenotipovi (fenotipovi nalik M1 i M2). Nakon oštećenja tkiva otpuštaju posrednike poput IL-1β, TNF-α, IL-6 i kemokina, koji doprinose senzibilizaciji nociceptora i upalnoj boli.

Tijekom faze rezolucije makrofagi prelaze u pro-rezolutivni fenotip, čime se smanjuje upalna signalizacija i potiče popravak tkiva. Mogu takođe oslobađati endogene opioidne peptide koji aktiviraju opioidne receptore na nociceptorima, čime se doprinosi perifernoj analgeziji. Uz to, IL-10 koji potječe iz makrofaga pomaže ograničiti upalu i podržati razrješenje boli.

Makrofagi i nociceptori ostvaruju dvosmjernu komunikaciju. Medijatori iz nociceptora poput CGRP-a, supstance P i kemokina, uključujući CCL2, mogu modulirati regrutaciju makrofaga i njihova aktivacijska stanja. Ova neuroimuna “priča” može ili pojačati ili ublažiti bol, ovisno o upalnom kontekstu, a njezina dis-regulacija povezuje se s time da kronična bol traje.

Mikroglija je rezidentna imunološka populacija središnjeg živčanog sustava, koja se često opisuje kao stanice nalik makrofazima koje borave u CNS-u. Nakon ozljede ili stresa živčanog sustava oslobađa se izvanstanični ATP koji aktivira purinergičke receptore poput P2X4 i P2X7 na mikrogliji.

Ova aktivacija potiče oslobađanje medijatora iz mikroglije, uključujući čimbenik rasta izveden iz mozga (BDNF), koji djeluje na spinalne projekcijske neurone i modulira njihovu podražljivost. To doprinosi neuronalnoj senzibilizaciji unutar putova boli i ima ključnu ulogu u razvoju i održavanju neuropatske boli.

T stanice su adaptivne imunološke stanice koje se sve više prepoznaju kao važni regulatorni čimbenici boli. Različite podskupine imaju različite uloge, posebno CD4+ T pomagačke stanice, koje mogu pridonijeti boli stvaranjem citokina poput IFN-γ i IL-17, kao i citotoksičnih medijatora uključujući granzyme i perforin. Pokazano je da IL-17 potiče mehaničku hiperalgeziju, a njegova neutralizacija smanjuje osjetljivost na bol u životinjskim modelima, čime se naglašava njegova važnost kod upalnih stanja poput artritisa.

Osim svogih pro-nociceptivnih učinaka, CD4+ T stanice uključene su i u modulaciju boli; naime, manjak T-stanica oštećuje endogene analgetske mehanizme, uključujući kontrolu boli posredovanu opioidima.

T-stanice također sudjeluju u dvosmjernoj neuroimunoj komunikaciji tako da na svojoj površini izražavaju receptore za neuropeptide iz živčanog sustava. Neuropeptidi poput supstance P i CGRP mogu utjecati na diferencijaciju T-stanica i poticati proinflamatorne fenotipove poput Th17, čime doprinose senzibilizaciji boli.

B-stanice su stanice koje stvaraju antitijela (imunoglobulini). Određene B-stanice, nazvane imunoglobulin G, mogle bi biti uključene u neuropatsku bol. Povišena razina imunoglobulina G pronađena je u dorzalnom korijenu miševa i kod bolesnika s kroničnom boli. S druge strane, iscrpljivanje imunoglobulina G spriječilo je alodiniju u miševa. Imunoglobulin G (IgG) može pridonijeti nociceptivnoj senzibilizaciji putem signalizacije preko Fcγ receptora, koja se izražava na nociceptivnim aferentima. Ovaj mehanizam može pojačati osjetljivost na bol kod upalnih i autoimunih stanja, a u nekim eksperimentalnim modelima može pridonijeti boli neovisno o vidljivom oštećenju tkiva. Stoga bi usmjeravanje na mehanizme imuniteta posredovane antitijelima moglo predstavljati obećavajuću strategiju kod stanja poput reumatoidnog artritisa.

Neutrofili su rani odgovoritelji urođenog imunološkog sustava i izrazito su upalni. Njihova uloga u boli ovisi o kontekstu. Kod akutne boli, iscrpljivanje (smanjenje broja) neutrofila često ne utječe na osjetljivost na bol, što upućuje na to da akutnu bol prvenstveno pokreće izravna aktivacija nociceptora i rani upalni posrednici. U modelima kronične boli neutrofili mogu prodirati u osjetne ganglije, poput dorzalnih korenih ganglija (dorzal root ganglia), čime doprinose održavanju preosjetljivosti na bol. Različiti fenotipovi neutrofila vjerojatno imaju različite funkcionalne učinke. Klinički, pacijenti koji se oporave od akutne boli u donjem dijelu leđa pokazuju rano povećanje neutrofila u cirkulaciji u usporedbi s onima koji razviju kroničnu bol, što ističe moguću ulogu ranih imunoloških odgovora u razrješenju boli.

Prirodne ćelije ubice (NK) deo su urođenog imunog sistema. Njihova uloga je da prepoznaju abnormalne ili oštećene ćelije i izazovu njihovo uklanjanje. Njihov doprinos išijasu je prepoznat: nakon ozlede aksona dolazi do nakupljanja fragmenata u okruženju živca, a NK ćelije učestvuju u njihovom uklanjanju, čime se podstiče zdrav regenerativni milje. NK ćelije mogu imati i regulatornu ulogu tako što ciljaju hiperekscitabilne neurone, disfunkcionalne potporne ćelije i postojane upalne pokretače. Ovi nalazi sugerišu da bi NK ćelije mogle biti od interesa za razumevanje — i potencijalno modulisanje — stanja dugotrajnog bola.

Mastocitinalaze se u neposrednoj blizini perifernih živčanih završetaka i doprinose modulaciji boli otpuštanjem proupalnih medijatora poput histamina, citokina i proteaza. Te tvari aktiviraju nociceptore i potiču senzibilizaciju putova za bol. Mastociti također regrutiraju stanice urođenog imuniteta, čime pojačavaju upalnu kaskadu i dodatno jačaju perifernu senzibilizaciju.

Periferna senzibilizacija 

Periferna senzibilizacija odnosi se na povećanu osjetljivost i sniženi prag aktivacije nociceptora nakon ozljede tkiva ili upale. Oštećene stanice tkiva, rezidentne imunološke stanice i regrutirane imunološke stanice oslobađaju upalne medijatore kao što su TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandini i kemokini, koji izravno ili neizravno djeluju na nociceptore, povećavaju njihovu podražljivost i pojačavaju prijenos signala boli.

Neuroimune putanje

Imunološke ćelije moduliraju aktivnost nociceptora lučenjem citokina i upalnih medijatora, uključujući IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, prostaglandin E2 (PGE2), histamin i kemokine. S druge strane, živčani sustav može regulirati aktivnost imunološkog sustava otpuštanjem neuropeptida kao što su CGRP i supstanca P, koji utječu na regrutaciju i aktivaciju imunoloških stanica. Ova dvosmjerna komunikacija doprinosi pojačavanju ili smirivanju boli. 

Centralna senzitivizacija 

Uporan periferni nociceptivni unos može dovesti do hiperekscitabilnosti unutar središnjeg živčanog sustava, posebno u neuronskim sklopovima dorzalnog roga leđne moždine i supraspinalnim regijama za obradu boli. Ovaj proces, poznat kao centralna senzitivizacija, povezan je s pojačanom percepcijom boli, alodinijom, raširenom boli i trajnom boli čak i nakon što je tkivo zacijelilo.

Iman uloga imunoloških mehanizama u središnjoj senzitivizaciji

Imunološke stanice doprinose centralnoj senzibilizaciji mehanizmima koji uključuju aktivaciju mikroglije, otpuštanje citokina te modulaciju neuronskih ionskih kanala i receptora. Na primjer, mikroglija detektira izvanstanični ATP preko purinergičkih receptora poput P2X4 i P2X7, što dovodi do oslobađanja posrednika, uključujući neurotrofni čimbenik izveden iz mozga (BDNF), koji povećava podražljivost neurona. Kronična bol također može promijeniti imunološku funkciju aktivacijom osi hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda i simpatičkog živčanog sustava, potencijalno pridonoseći disreguliranim imunološkim odgovorima i oslabljenoj endogenoj modulaciji boli.

Imunoocepcija 

Imunokcepcija se odnosi na sposobnost središnjeg živčanog sustava da prati i regulira imunološku aktivnost. Neuroni izražavaju receptore koji mogu detektirati upalne signale, uključujući receptore za citokine kao što je TNFR te receptore za prepoznavanje obrazaca poput TLR4. Kroz te mehanizme središnji živčani sustav može prepoznati aktivaciju imunološkog sustava i u skladu s tim prilagoditi ponašanje, metabolizam i fiziološke odgovore.

Imunoengram 

Imunengram se odnosi na predloženu neuronsku reprezentaciju ili memorijsku promjenu prethodnih imunoloških stanja, raspoređenu između središnjeg živčanog sustava i perifernih imunoloških tkiva. Ovaj koncept sugerira da se imunološka iskustva mogu zapisivati ne samo unutar imunoloških stanica, nego i unutar neuronskih mreža uključenih u neuroimunu komunikaciju. Ova nastajuća paradigma mogla bi pomoći objasniti kako neuronska aktivnost utječe na regulaciju imuniteta i potencijalno pridonosi procesima autoimunih bolesti.

Imuna samoregulacija i ublažavanje boli

Iako mnoge imunološke stanice doprinose senzibilizaciji na bol i modulaciji nocicepcije, imunološki sustav također ima endogene regulatorne mehanizme uključene u rezoluciju upale i boli. Stoga imunološke stanice mogu promicati i pro-nociceptivne i anti-nociceptivne učinke, ovisno o biološkom kontekstu, vremenskom trenutku i mikrookolišu.

Imunološki doprinos akutnoj nocicepciji

Iako se nociceptivna bol javlja brzo i pretežno je posredovana aktivacijom neurona, doprinos regulaciji nociceptora daju i signali koje potječu iz imunološkog sustava. Molekule poput faktora rasta živaca (NGF), kojeg proizvode imunološke i tkivne stanice, imaju trajni (tonički) senzibilizirajući učinak na nociceptore tako što moduliraju prag njihove aktivacije i njihovu razdražljivost. Nedostatak NGF-a povezuje se sa smanjenom osjetljivošću na bolne podražaje, što naglašava doprinos imunoloških signala čak i kod akutne nocicepcije. Signalizacija čimbenikom nekroze tumora alfa (TNF-α) također sudjeluje u regulaciji nocicepcije. U odsutnosti TNF-α signalizacije, nociceptori pokazuju povećanu osjetljivost na NGF i neuobičajen rast aksone, što dovodi do pojačanih bolnih odgovora.

Imunološki posrednici s pro- i antinociceptivnim učinkom

Imunološke ćelije oslobađaju brojne citokine i medijatore koji izravno utječu na podražljivost nociceptora i modulaciju boli. Dok proinflamatorni citokini poput IL-1β, IL-6, TNF-α i IL-17 potiču senzitizaciju nociceptora i upalnu bol, protuupalni citokini — uključujući IL-10, IL-4 i TGF-β — ostvaruju analgetske učinke. IL-10 može izravno djelovati na nociceptore kako bi smanjio prijenos signala boli, dok IL-4 inhibira senzitizaciju nociceptora i potiče proizvodnju endogenih opioida od strane makrofaga

Regulatorne T-stanice i prijelaz u kroničnu bol

Prelazak s akutne na kroničnu bol može dijelom ovisiti o mehanizmima regulacije imunološkog sustava, posebno onima koji uključuju regulatorne T stanice (Treg). Treg potiskuju pretjerane upalne odgovore inhibicijom efektorskih imunoloških stanica i lučenjem protuupalnih citokina. Eksperimentalni modeli ozljede ishijadičnog živca pokazali su da primjena IL-2 u niskoj dozi smanjuje alodiniju, što upućuje na analgetski učinak posredovan Treg-om. Slično tome, pokazano je da agonisti TNFR2 smanjuju oštećenje neurona, ublažavaju perifernu i središnju upalu te potiču reparativne imunološke fenotipove u središnjem živčanom sustavu. Ovi nalazi podupiru ulogu regulacije imunološkog sustava u ograničavanju kroničnosti boli.

P2X7 receptor i neuropatska bol

Receptor P2X7 (P2X7R), ATP-om upravljani ionski kanal izražen na imunim stanicama, ima važnu ulogu u mehanizmima upalne i neuropatske boli. Aktivacija P2X7R potiče upalno signaliziranje i oslobađanje citokina, posebno IL-1β. Povećana ekspresija P2X7R i povišene razine IL-1β uočene su u bolesnika s neuropatskom boli, što upućuje na doprinos ovog puta kroničnoj patologiji boli. Ovi nalazi dodatno naglašavaju važnost neuroimunog signaliziranja u nastanku i održavanju senzibilizacije boli.

Analgetički permisivno mikrookruženje

Osim izravne modulacije nociceptora, imunološke stanice mogu pridonositi razrješenju boli svojim interakcijama s drugim imunološkim stanicama i oblikovanjem mikrookoliša tkiva. Određeni imunofenotipovi potiču protuuplalne i reparativne procese, stvarajući okruženje pogodno za analgeziju koje olakšava oporavak i ograničava kroničnu senzitizaciju. Dinamična međuigra između imunoloških stanica i osjetnih neurona stoga se čini ključnom i u pojačavanju i u razrješenju boli.

Pitanja i razmišljanja

Razumevanje temeljnih patofizioloških mehanizama boli ključno je za širenje pogleda fizioterapeuta na upravljanje boli. Prema modelu boli, onesposobljenosti i pokretačima (Pain Disability and Driver Model), razumevanje nociceptivnih i neuropatskih mehanizama kod kliničara važno je za usmeravanje i prognoze i orijentacije liječenja. U nastavku će se u sekciji „Talk nerdy to me” raspraviti o dodatnim kliničkim alatima koji mogu pomoći fizioterapeutima u prepoznavanju pokretača nociceptivne i neuropatske boli, te kako bi se oni mogli povezati s imunom kontrolom boli predloženom u ovom preglednom članku.

Biološki utemeljeni modeli temelje se na mehanicističkom pogledu na ljudski organizam, u kojem se pretpostavlja da izmene fizioloških putova smanjuju bol i poboljšavaju funkciju. Iako je taj pristup značajno doprinio znanosti o boli, možda i dalje neće biti dovoljan da u potpunosti objasni složenost kronične boli. Bol je proživljeno, subjektivno iskustvo koje nastaje iz složenog, dinamičnog sustava u kojem se biološki, psihološki i kontekstualni čimbenici međusobno isprepliću i ne mogu se smisleno svesti na izdvojene podsustave.

Fenomenologija u zdravstvenim znanostima doprinosi tom širem razumevanju tako što se usredotočuje na proživljeno iskustvo pojedinca. Kako je definirano u radovima koje autori navode: „Fenomenologija je filozofski pravac koji ima namjeru promatrati i opisati značenje koje se pripisuje iskustvu iz svijesti osobe koja ga proživljava” (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). U tom okviru, praksa fizioterapije posebno je dobro usklađena za primjenu integrativnog, usmjerenog na pacijenta. Iterativna priroda kliničkih susreta omogućuje postupno istraživanje pacijentova iskustva te zajedničku izgradnju smislenog terapijskog pristupa.

U ovom kontekstu, fizioterapeut nije samo tehničar čiji je cilj “popraviti” disfunkciju, već klinički partner koji zajedno s pacijentom sudjeluje u suradničkom procesu. Time se udaljavamo od vertikalnog modela skrbi prema zajedničkom, relacijskom terapijskom savezu.

Pričaj štreberski sa mnom

Ovaj odeljak govori o kliničkim alatima koji su trenutno dostupni i koji bi mogli pomoći kliničarima da bolje razumeju potencijalni doprinos imunološke kontrole boli. Ni jedna od ovih procena nije validirana tako da bi izravno evaluirala specifičan status ili točan doprinos neuroimunih pokretača boli. Umesto toga, cilj ovog odeljka je povezati teorijske neuroimune koncepte s kliničkom praksom istražujući kako određeni klinički nalazi mogu odražavati funkcionalne posledice izmenjene imunološke kontrole boli.

Utrenirana modulacija boli

Uvjetovana modulacija bola (CPM) procenjuje endogene silazne inhibitorne putove kroz fenomen „bol inhibira bol”. Oštećeni CPM može ukazivati na nedostatan silazni inhibitorni nadzor i promenu neuroimune regulacije. S teorijskog gledišta, ovakvi nalazi mogu odražavati smanjenu aktivnost protuupalnih citokina (npr. IL-10 i TGF-β), oslabljen endogeni analgetski učinak posredovan opioidima, promenu aktivnosti regulatornih T-stanica te trajnu aktivaciju mikroglije koja doprinosi središnjoj senzibilizaciji.

Testiranje osjeta

Jednostavno ispitivanje osjeta, uključujući lagani dodir, ubod iglom i toplinsku stimulaciju, može otkriti alodiniju ili hiperalgeziju. Ovi nalazi mogu upućivati na procese periferne i/ili centralne senzibilizacije. Mehanistički, upalni posrednici, uključujući IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandine, histamin, NGF i kemokine, snižavaju pragove aktivacije nociceptora i povećavaju podražljivost neurona. Paralelno, imunološka kontrola mehanizama boli koji uključuju aktivaciju mikroglije, oslobađanje BDNF-a, ATP-P2X4/P2X7 signalizaciju i promijenjenu obradu u stražnjim rogovima leđne moždine može pridonijeti pojačanim senzornim odgovorima i alodiniji.

Pragovi osjetljivosti na bol pri pritisku

Test praga boli na pritisak (PPT) procenjuje minimalni pritisak potreban da izazove bol i može pružiti neizravne informacije o senzibilizaciji nociceptora i pojačanju centralne boli. Lokalno smanjenje PPT-a može odražavati perifernu senzibilizaciju posredovanu upalnim citokinima, neuropeptidima, prostaglandinima i NGF-om koji djeluju na mehanosenzitivne nociceptore. Šire rasprostranjena smanjenja PPT-a, posebno na udaljenim nesimptomatskim mjestima, mogu sugerirati centralnu senzibilizaciju i promijenjeni nociceptivni „gain” unutar središnjeg živčanog sustava.

Iz neuroimunološke perspektive, difuzna mehanička hipersenzitivnost teoretski može odražavati perzistentnu aktivaciju mikroglije, modulaciju neurona stražnjih rogova posredovanu citokinima, oslabljenih silaznih inhibitornih putova te trajnu neuroimunosnu signalizaciju koja uključuje IL-1β, TNF-α, IL-17 i ATP signalizaciju.

Testiranje vremenskog sumiranja

Testiranje temporalne sumacije procjenjuje progresivno povećanje doživljaja boli nakon ponavljanih, identičnih podražaja i odražava podražljivost leđne moždine te mehanizme facilitacije boli. Povećana temporalna sumacija smatra se kliničkom korelacijom fenomena “wind-up” koji se odvija na razini stražnjeg roga.

Teoretski, olakšana vremenska sumacija može odražavati trajni nociceptivni unos, u kombinaciji s pojačanjem ekscitabilnosti spinalnih neurona potaknutim neuroimunim mehanizmima. Predloženi čimbenici uključuju aktivaciju mikroglije, ATP-P2X4/P2X7 signalizaciju, oslobađanje BDNF-a, modulaciju prijenosa sinaptičkih signala posredovanu citokinima te smanjenu funkciju inhibicijskih interneurona. Povišeni IL-1β, TNF-α, IL-6 i medijatori dobiveni iz glije mogu pridonijeti povećanoj podražljivosti sinapsa i dugotrajnijoj središnjoj senzitivizaciji.

Upitnici za samostalno ispunjavanje

Upitnici za samostalno ispunjavanje, poput CSI-ja, mogu neizravno odražavati mehanizme boli povezane s neuroimunološkim sustavom tako da procjenjuju simptome kao što su raširena bol i senzorna preosjetljivost, što bi moglo biti povezano s promijenjenom središnjom obradom, uključujući aktivnost mikroglije. Međutim, budući da je riječ o alatu koji se temelji na samoprocjeni, podložan je pristranosti pri prijavljivanju. Unatoč tome, predstavlja koristan početni korak za istraživanje utjecaja boli na funkciju, aktivnosti i svakodnevni život.

Poruke za ponijeti kući

• Bol nije isključivo neuronski fenomen; nastaje iz kontinuiranih interakcija između nociceptora, imunih stanica i mreža središnjeg živčanog sustava, čime se stvara dinamički neuroimuni sustav.
• Imunološke stanice aktivno reguliraju bol, doprinoseći ne samo senzibilizaciji (npr. citokini, NGF, signalizacija putem ATP-a), već i njenom smirivanju posrednicima s protuupalnim i reparativnim učinkom (npr. IL-10, IL-4, endogeni opioidi, Treg stanice).
• Središnja senzitivizacija uključuje neuroimuno pojačavanje unutar spinalnih i supraspinalnih krugova, ponajviše putem aktivacije mikroglije i signalizacije citokinima/BDNF-om.
• Neuroimuna komunikacija je dvosmerna: imunološki posrednici utječu na nociceptore, dok neuroni aktivno moduliraju imunološki odgovor putem neuropeptida i kemokina.
• Klinički alati kao što su QST, PPT, vremensko sumiranje, CPM i upitnici možda ne mjere izravno neuroimunu aktivnost, ali mogu odražavati njezine funkcionalne posljedice na razini sustava.
• Procena u fizioterapiji zato može imati koristi od tumačenja informiranog mehanizmom fenotipova boli, pri čemu se senzorni testovi povezuju s biopsihosocijalnim pristupom i imunološkom kontrolom boli-informiranim zaključivanjem.
• U konačnici, bol treba shvatiti kao složeno, prilagodljivo i multidimenzionalno iskustvo koje traži i mehanistički uvid i kliničku integraciju usmerenu na pacijenta.

Referenca

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Imunološka kontrola boli. Joint Bone Spine. 2026. svibanj;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 1. studenog 2025. PMID: 41183590.