Uvod

Unatoč napretku u našem razumijevanju patogeneze tendinopatije, ishodi nakon tradicionalnih konzervativnih i medicinskih intervencija ostaju nedosljedni, a mnogi pacijenti iskuse uporan bol i funkcionalna ograničenja. Široko citirani kontinuumski model koji je predložila Jill Cook sugerira da je degenerativni dio tetive strukturno nepovratan. Međutim, nove strukturne i mehanobiološke dokaze dovode u pitanje tu pretpostavku, ukazujući na to da tkivo tetive može imati veću sposobnost prilagodbe i remodeliranja nego što se ranije mislilo.

Ovaj pregled istražuje utjecaj mehaničkog opterećenja na prilagodbu tetive i biološke mehanizme koji stoje u osnovi degeneracije, s posebnim naglaskom na staničnom signaliziranju, remodeliranju matrice i putovima mehanotransdukcije. Integriranjem nedavnih eksperimentalnih nalaza, cilj je pružiti biološki utemeljen okvir koji će poslužiti kao smjernica za propisivanje vježbi u liječenju tendinopatije. Ova teorijska sinteza služi kao temelj za budući pregled koji će ispitati strategije vježbanja s velikim opterećenjem i predstaviti novi protokol opterećenja za tendinopatiju za kliničku primjenu.

Metode

Ovaj narativni pregled sintetizira nalaze iz više eksperimentalnih studija, pretežno provedenih na životinjskim modelima.

Rezultati

Biološka osnova strukture tetive

Kolagen tipa I (COL1/Col1a1) glavni je strukturni protein tetiva i ligamentnog tkiva te mu daje čvrstoću na istezanje. Nakon ozljede sinteza kolagena se povećava; međutim, taloženje matrice tijekom proliferativne faze često je neorganizirano. Dok zdravi tetivi pokazuju kolagenske fibrile poravnate paralelno s mehaničkim silama, patološki tetivi sadrže manje, slabije umrežene i neorganizirane fibrile. Iako kolagen tipa I pruža superiornu mehaničku otpornost u usporedbi s kolagenom tipa III, zarastajući tetivi često sadrže veći udio kolagena tipa III. Matrične metaloproteinaze (MMP), enzimi odgovorni za razgradnju kolagena, istovremeno su aktivni tijekom remodeliranja tkiva.

Ozlijeđeni odrasli tetivi obično postaju vrlo stanični i razvijaju neorganiziranu kolagensku matricu koju karakteriziraju fibrili malog promjera, što rezultira degenerativnim fenotipom tkiva.

Regeneracija tkiva i razvojna rekapitulacija

Kao odgovor na ozljedu, geni koji su normalno aktivni tijekom embrionalnog razvoja ponovno se izražavaju. Populacije matičnih i proliferativnih stanica se šire i diferenciraju u specijalizirano tkivo; međutim, tetive odraslih obično se ne regeneriraju u potpunosti, često ostavljajući za sobom rezidualnu degenerativnu matricu. Suprotno tome, neonatalni modeli pokazuju veću sposobnost funkcionalne obnove, pri čemu organizacija tkiva nalikuje razvojnim procesima. Ovi nalazi upućuju na to da regenerativna sposobnost može ovisiti o sposobnosti ponavljanja razvojnih programa, značajke koja se čini robusnijom u mlađih organizama i određenim eksperimentalnim modelima nego u zaraštanju ljudskih tetiva u odraslih.

Svojstva materijala odražavaju mehaničke zahtjeve

Tetive se mogu kategorizirati prema njihovoj mehaničkoj funkciji kao strukture koje pohranjuju energiju ili kao pozicijske strukture. Tetive koje pohranjuju energiju, poput Ahilove tetive, apsorbiraju i vraćaju mehaničku energiju kako bi poboljšale lokomotornu učinkovitost. Pozicijski tetivi, primjerice tetiva prednje tibijalne mišićne skupine, prvenstveno pozicioniraju zglobove i olakšavaju pokrete poput podizanja stopala tijekom hoda. Te funkcionalne razlike odražavaju se u strukturi: tetive koje pohranjuju energiju obično imaju veću poprečnu površinu, čime se kompenzira manja krutost materijala kako bi se omogućilo elastično pohranjivanje energije. Tetive unutar istog kinetičkog lanca također mogu pokazivati različita mehanička svojstva. Na primjer, tetiva kvadricepsa i patelarna tetiva djeluju serijski, ali pokazuju različita svojstva krutosti, pri čemu je tetiva kvadricepsa otprilike dvostruko manje kruta. Ova razlika vjerojatno odražava njihovo mehaničko okruženje – uvođenje u kost za patelarni tetivu nasuprot prianjanju mišića za kost za kvadricepsnu tetivu – koje nameće različite obrasce opterećenja i stoga utječe na mehaničko opterećenje na prilagodbu tetive i materijalne zahtjeve.

Kompresija

Kompresijske sile često djeluju na tetive, osobito na mjestima gdje se omotavaju oko koštanih ili retinakularnih struktura. Eksperimentalne studije na životinjskim modelima pokazuju da uklanjanje kompresivnog opterećenja smanjuje krutost tetive i mijenja strukturne prilagodbe, što ukazuje na to da se tetive izložene kompresiji preoblikuju kako bi se prilagodile tom mehaničkom okruženju. Kod ljudi, komprimirana područja tetive često pokazuju fibrokartilaginozna obilježja bogata kolagenom tipa II, specijalizirana za otpor prema kompresijskim silama.

Rezanje

Rezne sile nastaju uslijed relativnog klizanja između tetiva, ligamenata, mišića i susjednih tkiva. Kod Ahilove tetive, diferencijalno klizanje između fascikula olakšava prijenos sile, ali s godinama može opadati, što potencijalno doprinosi smanjenom opsegu pokreta i narušenoj raspodjeli sile. Ovaj pad sposobnosti klizanja može djelomično objasniti veću incidenciju rupture Ahilove tetive kod starijih osoba. Kao i kod kompresijske adaptacije, smanjeno mehaničko opterećenje može pridonijeti degenerativnim promjenama, povećanom riziku od ozljeda i desadaptaciji. 

Specifične sile pokreću specifične molekularne programe

Sudbina stanica i sastav tkiva snažno su pod utjecajem mehaničkog okruženja putem putova mehanotransdukcije, što naglašava važnost mehaničkog opterećenja na prilagodbu tetive. Mehaničke sile pokreću biološke i metaboličke prilagodbe koje reguliraju strukturu i funkciju tkiva, iako specifični putovi koji upravljaju zacjeljivanjem tetive ostaju nepotpuno razumljivi. Sljedeći odjeljci ispituju biomehaničke učinke različitih modaliteta opterećenja na prilagodbu i popravak tetive.

Napetost

Manipulacija mehaničkim okruženjem, uključujući mehaničko opterećenje, ključna je za remodeliranje tetive i funkcionalnu adaptaciju. Naprezanje na vuču potiče remodeliranje tkiva, ali ravnoteža između korisnih i potencijalno štetnih opterećenja ostaje ključna. Stoga je dublje biomehaničko razumijevanje strategija opterećenja ključno za optimizaciju rehabilitacije i prilagodbe tetiva.

Scleraxis (Scx) ključni je transkripcijski faktor uključen u razvoj tetive i regulaciju kolagena. Tijekom embriogeneze, Scx potiče sintezu kolagena tipa I (COL1) vezanjem za regulatorne regije gena Col1a1. Njegovu ekspresiju utječu mišićna aktivnost i mehaničko opterećenje. Međutim, u tetivama odraslih životinja Scx se čini manje bitnim za adaptivni rast. Nekoliko tenogenih gena — uključujući Col1a1, tenomodulin (Tnmd), fibromodulin (Fmod) i Mohawk (Mkx) — može se inducirati u odgovoru na opterećenje bez odgovarajućih promjena u ekspresiji Scxa. To sugerira da prilagodba tetive može nastati neovisno o Scx-u te da se njezina primarna uloga može odnositi na ranu formaciju fibrila, a ne na naknadni rast fibrila. Nasuprot tome, čini se da Mkx doprinosi povećanju i sazrijevanju fibrila kao odgovor na mehaničku stimulaciju, što podupire njegovu ulogu u strukturnoj prilagodbi tetive.

Zacijeljujući tetivi odraslih često pokazuju značajke slične razvojnom tkivu, uključujući kolagenska vlakna malog promjera i povišenu ekspresiju Scx. Međutim, za razliku od embrionalnog razvoja, matrica u procesu zarastanja često ne uspijeva sazrijeti u organizirano, opterećenje-podnoseće tkivo. Jedno objašnjenje jest da se mehanički signali možda ne prenose adekvatno kroz ožiljkastu matricu, što je fenomen u skladu sa zaštitom od naprezanja (dalje objašnjeno u nastavku). Oštećeni mehanički signalizacijski putovi mogli bi smanjiti aktivaciju mehanosenzitivnih putova kao što je Mkx, ograničavajući sazrijevanje kolagenskih vlakana i doprinoseći stvaranju mehanički inferiornog ožiljnog tkiva.

Kompresija

Kompresijske sile reguliraju diferencijaciju stanica tetive i sastav matrice. Područja podvrgnuta kompresiji — poput enteze i žila tetive — često razvijaju fibrokartilaginozna obilježja koja su karakterizirana ekspresijom markera hrskavice, uključujući Col2a1 i agrekan. U razvojnom smislu, progenitori tetive u početku istovremeno izražavaju Scx i Sox9 (hondrogeni transkripcijski faktor) prije nego što se razdvoje na stanice tetive prilagođene naprezanju i stanice fibrokartilaga prilagođene kompresiji. Eksperimentalni dokazi pokazuju da kontinuirana kompresija može potaknuti formiranje hrskavičnog tkiva unutar tetive, dok naprezanje potiče ekspresiju gena specifičnih za tetivu i suzbija hondrogenične putove. U odsutnosti Mkx-a, naprezanje može paradoksalno poticati ekspresiju hondrogenih gena, što dovodi do ektopne formacije fibrokartilaga. Ovi nalazi ukazuju na to da stanice tetive posjeduju multipotencijalni potencijal i da mehaničko opterećenje upravlja diferencijacijom putem transkripcijskih programa osjetljivih na naprezanje i kompresiju.

Šišanje

Lubricin i hijaluronska kiselina važni su posrednici klizanja snopova tetive i otpora smicanju. Međutim, njihova biološka regulacija i odgovor na mehaničko opterećenje ostaju nedovoljno karakterizirani, što ograničava razumijevanje njihove uloge u patologiji i prilagodbi tetiva.

Prostorni raspored 

Organizacija kolagena je ključna za funkciju tetive i snažno je regulirana mehaničkim naponom. Tijekom razvoja, naprezne sile poravnavaju stanice i kolagenske fibrile putem specijaliziranih struktura (fibripositora), stvarajući paralelnu arhitekturu karakterističnu za zdrava tetiva. Čak i u bezstaničnim kolagenskim matricama, zatezno opterećenje može povećati poravnanje i gustoću fibrila, a te promjene mogu potrajati i nakon odopterećenja. Međutim, trajnost remodeliranja ovisi o unakrsnom povezivanju matrice, što može smanjiti prilagodljivost u starenju ili metabolički izmijenjenim tkivima, kao što je dijabetes. Tenzijsko opterećenje također povećava otpornost na razgradnju kolagena i aktivira biokemijske putove (uključujući Mkx) koji podržavaju sazrijevanje fibrila. Prilagodba tetive stoga odražava interakciju pasivnog mehaničkog poravnanja i aktivnog staničnog signaliziranja kao odgovor na mehaničkog opterećenja, proces koji upravlja strukturno preoblikovanje i funkcionalnu optimizaciju.

Izostali i abnormalni silovi igraju ulogu u degeneraciji tetiva i ligamenata 

Zacijeljujući tetivi često nalikuju nezrelom ili embrionalnom tkivu, pokazujući povišenu ekspresiju Scx-a, povećane fibrilogene kolageni (III, V, XI), kolagenske fibrile malog promjera, visoku staničnost, vaskularizaciju i prisutnost Scx+/Sox9+ progenitora. Ove značajke upućuju na to da ozlijeđeni tetiva reaktivira razvojni program, ali ne uspijeva napredovati prema potpunoj mehaničkoj zrelosti, vjerojatno zbog izmijenjenog mehaničkog signaliziranja. Mehanički opterećenje je ključno za pravilnu regulaciju gena tetive: paraliza ili odmak od opterećenja smanjuje ključne mehanički osjetljive transkripcijske faktore poput Egr1 i narušava signalizaciju Scx posredovanu TGF-β, čime se narušava regenerativna sposobnost. Tenzijsko opterećenje potiče ekspresiju gena specifičnih za tetivu, dok suzbija gene hrskavice, dok kompresija ili odopterećenje pomiču ravnotežu prema hondrogenim ili degenerativnim fenotipovima. Iako se kolagen III obično povezuje s ožiljnim tkivom, dokazi iz regenerativnih modela pokazuju da je njegova rana upregulacija dio normalne reparacije. Perzistentno povišenje, osobito u uvjetima rasterećenja, odražava neuspjelu sazrijevanje, a ne uzročnost degeneracije. Čak je i minimalno mehaničko opterećenje dovoljno za regulaciju ekspresije gena matrice i poboljšanje mehaničkog oporavka, što naglašava iznimnu osjetljivost stanica tetive na njihovo opterećenje. Zajedno, ovi nalazi upućuju na to da i odsutne i abnormalne mehaničke sile narušavaju normalan napredak od rane matrice za popravak prema zrelom, mehanički kompetentnom tetivu.

Zaštita od stresa

Kako tendinopatija napreduje, degenerativna područja tetive mogu postati simptomatična i podlijegati zaštiti od opterećenja. Kada se primjenjuje mehaničko opterećenje, krutiji i zdraviji dijelovi tetive preferencijalno podnose opterećenje, dok se elastičnija degenerirana područja rasterećuju. Ovaj biomehanički fenomen dodatno smanjuje mehaničku stimulaciju oboljelog tkiva i može pridonijeti atrofiji zbog neupotrebe i narušenoj remodelaciji. Budući da degenerativni dio prima malo učinkovitog opterećenja, njegova sposobnost prilagodbe tetive kroz mehaničkog opterećenja je smanjena.

Tetive pokazuju viskoelastično ponašanje, što se može iskoristiti u terapijske svrhe. Dvije ključne svojstva su opuštanje pod naprezanjem – postupno smanjenje unutarnje napetosti tijekom održavanog istezanja – i puzanje, deformacija tkiva ovisna o vremenu pod stalnim naprezanjem. Ova svojstva upućuju na to da kontrolirane, kontinuirane strategije opterećivanja mogu poticati mehaničku stimulaciju degenerativnih područja unatoč zaštiti od naprezanja.

Izometričke kontrakcije mogu predstavljati vrijedan modalitet opterećenja. Eksperimentalni modeli su pokazali da izometrijsko opterećenje može povećati ekspresiju tenogenih gena. Produžene izometrijske kontrakcije mogu inducirati opuštanje pod naprezanjem u zdravijim regijama tetive, dok istovremeno dopuštaju puzanje i mehaničko naprezanje u degenerativnim područjima. To bi moglo olakšati prijenos opterećenja na ožiljkasto tkivo i potencijalno podržati biološku i strukturiranu prilagodbu.

Pitanja i razmišljanja

Tam i sur. (2025) predlažu da kod tendinopatije, pokorno ožiljkasto tkivo može ležati paralelno s čvršćim zdravim tetivama i postati mehanički "zaštićeno od naprezanja", što znači da pri normalnim fiziološkim razinama naprezanja, manje kolagenih vlakana i stanica prisutnih u ožiljku zapravo doživljava naponsko opterećenje. Budući da su ključni tenogeni regulatori osjetljivi na opterećenje, nedovoljna prijenos naprezanja može spriječiti sazrijevanje ožiljka i umjesto toga potaknuti postojanje nezrelog fenotipa ili fenotipa nalik fibrokartilaginu. Za kliničku praksu, ovaj model podupire opravdanost pažljivo doziranog mehaničkog opterećenja, a ne produljenog odopterećenja: pokazalo se da potpuno uskraćivanje opterećenja narušava ekspresiju tenogenih gena i mehanički oporavak. Autori dalje sugeriraju da kontinuirano opterećenje koje omogućuje viskoelastično puzanje (npr. izometrijske kontrakcije) može pomoći u prijenosu napetosti u ožiljak i aktivirati tenogene putove, dok nepravilno ili odsutno opterećenje može održavati degeneraciju. Međutim, važno je naglasiti da, iako ovaj mehanobiološki okvir pruža vjerojatan objašnjak zašto bi kontrolirano opterećenje moglo biti korisno i zašto je strah od bilo kakvog opterećenja neosnovan, u ovom radu još nije uspostavljen izravan klinički dokaz da specifične strategije opterećenja "nadvladavaju" zaštitu od naprezanja kod ljudi.

Izometrijsko opterećenje je obećavajuća metoda za rehabilitaciju tetiva, ali optimalni parametri treninga ostaju neizvjesni. U ovoj studiji slučaja, primijenjen je kombinirani program izometrijskog opterećenja i protokol prehrambene suplementacije na sportaša s kroničnom patelarnom tendinopatijom. Prehrambena strategija sastojala se od 15 g želatine s 225 mg vitamina C, konzumiranih otprilike jedan sat prije treninga, s ciljem poticanja sinteze kolagena.

Program izometrijskih vježbi usmjeren je na srednji raspon opterećenja tetive, koristeći vježbe otvorenog lanca (ekstenzija nogu i leg press) i zatvorenog lanca (španjolski čučanj). Izometričke kontrakcije ispočetka su bile propisane na 10 sekundi i postupno su se povećavale za 5 sekundi do maksimalno 30 sekundi. Obujam treninga kretao se od jedne do tri serije od dva do četiri ponavljanja, izvođenih pri intenzitetima iznad 80 % jednog ponavljanja maksimalnog opterećenja (1 RM), koje se ponovno izračunavalo mjesečno. Sjednice su trajale otprilike 10 minuta, a trajanja držanja odabirana su na temelju dokaza koji pokazuju da se napetost patelarne tetive smanjuje za otprilike 60 % unutar 30 sekundi održane kontrakcije i tek neznatno nakon toga.

Tijekom 18-mjesečne intervencije, progresivna povećanja opterećenja i trajanja držanja bila su povezana s poboljšanjima snage u svim zadacima s otporom (ekstenzija nogu, leg press i španjolsko držanje čučnja). Snimanje magnetskom rezonancom (MRI) na početku, nakon 12 mjeseci i 18 mjeseci pokazalo je smanjenu reaktivnost tetive, povećani promjer tetive u srednjem dijelu i smanjenu debljinu na proksimalnom pristajanju – nalaze koji su u skladu s strukturno-preoblikovanjem. Sportaš je prijavio postupno smanjenje boli i bio je bez bolova na kontrolnom pregledu nakon 18 mjeseci.

Ova zapažanja upućuju na to da izometrijski trening, osobito u kombinaciji s prehrambenim strategijama koje potiču sintezu kolagena, može potaknuti prilagodbu tetive i poboljšanje simptoma. Međutim, dokazi su i dalje ograničeni na eksperimentalne studije i izolirana izvješća o slučajevima. Potrebna su veća kontrolirana ispitivanja kako bi se utvrdila učinkovitost i optimalni parametri izometrijskih protokola. Dodatno, svojstva tetive variraju ovisno o anatomskoj lokaciji, poprečnom presjeku i mehaničkom okruženju, što može utjecati na viskoelastično ponašanje i odgovarajuće strategije opterećenja. Kao što je naglašeno tijekom ovog pregleda, uspješna rehabilitacija vjerojatno ovisi o postizanju odgovarajuće ravnoteže između podopterećenja i preopterećenja, što naglašava potrebu za pouzdanim kliničkim alatima za praćenje mehaničkog opterećenja za prilagodbu tetive.

Pričaj štreberski sa mnom

Iako su narativne pregledne studije podložne urođenim pristranostima kao što je pristranost odabira, ovaj pregled pruža ključni biološki kontekst koji može pomoći fizioterapeutima da bolje razumiju strukturu tetive i mehanobiologiju u liječenju tendinopatije. Poznavanje genetske regulacije, transkripcijskih putova, dinamike aminokiselina i remodeliranja proteina doprinosi dubljem razumijevanju zacjeljivanja i prilagodbe tetiva, što može usmjeriti rehabilitacijske strategije. Međutim, većina mehanističkih dokaza potječe iz modela na životinjama, a izravna ekstrapolacija na patologiju ljudskih tetiva ostaje ograničena.

Iako su potrebna naprednija klinička ispitivanja kako bi se ojačala baza dokaza, sljedeći članak u ovoj seriji proučit će podatke iz studije iz 2022. godine koja istražuje protokol vježbanja s velikim opterećenjem s ciljem povećanja poprečnog presjeka tetive i poboljšanja boli i funkcije kod pacijenata s Ahilovom tendinopatijom.

Poruke za ponijeti kući

• Tetive su živa, prilagodljiva tkiva. Odgovaraju na mehaničko opterećenje staničnim signaliziranjem i remodeliranjem matrice. Mehanički podražaji potiču strukturno prilagođavanje – tetive nisu inercijske strukture.
• Biomehaničko opterećenje je ključno za prilagodbu. Prikladan mehanički stres potiče zdravlje tetive i njezinu remodelaciju, podržavajući funkcionalni oporavak i strukturno poboljšanje kroz mehaničko opterećenje na prilagodbu tetive.
• Štit od naprezanja ograničava prilagodbu. Degenerativna područja tetive mogu se rasteretiti kada zdravije tkivo podnosi veći dio mehaničkog opterećenja. To smanjuje učinkovitu mehaničku stimulaciju i može ometati oporavak.
• Rehabilitacija mora prevladati zaštitu od naprezanja. Strategije opterećenja trebale bi imati za cilj prijenos mehaničkih sila na degenerativno tkivo uz izbjegavanje prekomjernog naprezanja. Viskoelastična svojstva (opuštanje naprezanja i puzanje) pružaju biomehaničku osnovu za kontrolirano, terapijsko opterećenje.
• Uravnoteženo opterećenje je ključno. Tetive zahtijevaju dovoljan mehanički podražaj za prilagodbu, ali su osjetljive na nedovoljno opterećenje (koje održava neaktivnost) i preopterećenje (koje može pogoršati simptome). Individualizirano, progresivno opterećenje je ključno.
• Kliničke implikacije za fizikalnu terapiju. Rehabilitacija bi se trebala usredotočiti na mjerljive i progresivne strategije opterećenja koje vraćaju mehaničku stimulaciju oštećenom tkivu i iskorištavaju prilagodljivost tetive.
• Sljedeći koraci. Nadolazeći članak pretočit će ove biomehaničke principe u kliničke strategije, pregledavajući protokole vježbi visokog opterećenja i praktične pristupe za optimizaciju prilagodbe tetive, smanjenje boli i funkcionalni oporavak kod tendinopatije.

Ovaj resurs s Physiotutors pruža dodatne perspektive o biologiji i mehanobiologiji tetiva, nudeći klinički relevantne uvide u funkciju i prilagodbu tetiva.

Referenca

Tam KT, Baar K. Korištenje opterećenja za poboljšanje inženjeringa tkiva tetiva/ligamenata i razvoj novih tretmana za tendinopatiju. Matrix Biol. veljače 2025;135:39-54. doi: 10.1016/j.matbio.2024.12.001. Objavljeno 5. prosinca 2024. PMID: 39645093.