Kietoutumisneuropatioiden purkaminen: Kattava katsaus

Tämä blogikirjoitus on suurelta osin peräisin tohtori Annina Schmidin podcast-haastattelusta, ja sitä on täydennetty tieteellisillä todisteilla. Se ei ole missään nimessä täydellinen katsaus hermosolmukesairauksia koskevaan tieteelliseen kirjallisuuteen, mutta sen tarkoituksena on antaa tärkeää tietoa hoitajalle. Nauti lukemisesta!

Hermokipu voi olla yhtä hämmentävää kuin invalidisoivaa, ja se vaikuttaa potilaiden jokapäiväiseen elämään ja lääkäreiden kykyyn antaa selkeitä vastauksia. Monenlaisten hermosairauksien joukossa hermosolmukesairaudet ovat merkittävässä asemassa, mutta usein väärinymmärretty. Nämä tilat syntyvät, kun hermoja puristetaan, ärsytetään tai rasitetaan niiden kulkiessa ahtaiden anatomisten tilojen läpi. Oireita ovat usein kipu, pistely, puutuminen ja joissakin tapauksissa heikkous tai refleksien heikentyminen. Yleisyydestään huolimatta näiden sairauksien monimutkaisuus voi tehdä niiden diagnosoinnista ja tehokkaasta hoidosta haastavaa.

Äskettäisessä Physiotutors-podcastissa tohtori Annina Schmid, tuki- ja liikuntaelimistön fysioterapeutti ja kipuneurologian asiantuntija, kertoi laajasta tietämyksestään entrapmentneuropatioista. Hänen näkemyksensä korostivat näiden sairauksien vivahteita, mutta myös valottivat nykyisiä hoitomenetelmiä ja niiden tulevaisuutta muokkaavaa jännittävää tutkimusta. Tämä blogi pyörii hänen keskustelunsa ympärillä, jonka aikana tarkastelimme entrapmenttineuropatioiden keskeisiä näkökohtia.

Mitä ovat ansastuneisuusneuropatiat?

Pohjimmiltaan hermosolmukesairaudet ovat tiloja, joissa hermot puristuvat tai ärsyyntyvät, kun ne kulkevat kehon ahtaissa tiloissa. Nämä tilat voivat olla anatomisia pullonkauloja, kuten ranteen karpaalitunneli, tai alueita, joihin vaikuttaa turvotus tai tulehdus. Tunnetuin esimerkki on karpaalitunnelin oireyhtymä (CTS), jossa keskihermo puristuu ranteessa, mutta on olemassa monia muitakin muotoja. Näihin kuuluvat kyynärpään kyynärhermoon kyynärpään kohdalla vaikuttava cubital tunnelin oireyhtymä ja harvinaisemmat sairaudet, kuten Tarsal tunnelin oireyhtymä, Mortonin neurooma ja Thoracic Outlet -oireyhtymä.

Joissakin tapauksissa hermosolmukkeisiin kietoutuvat neuropatiat syntyvät selkärangassa, kuten kaularangan tai lannerangan radikulopatioissa. Nämä tilat syntyvät, kun hermojuuret puristuvat, mikä johtuu usein välilevytyrästä tai selkärangan rappeumamuutoksista. Vaikka nämä häiriöt saattavat vaikuttaa erilaisilta, niiden taustalla on hermon puristuminen tai ärsytys, joka aiheuttaa erilaisia sensorisia ja motorisia oireita.

Neuropatioiden kliiniset oireet ovat yhtä moninaisia kuin niiden syytkin. Joillakin potilailla esiintyy lievää pistelyä ja puutumista, kun taas toiset voivat kärsiä terävästä, säteilevästä kivusta tai merkittävästä heikkoudesta. Vakavissa tapauksissa hermon sulkeutuminen voi johtaa pysyvään toimintakyvyn menetykseen, mikä korostaa oikea-aikaisen ja tarkan diagnoosin merkitystä.

Tilat, joissa hermot jäävät loukkuun ja/tai ärsyyntyvät.

Anatomiset tilat, joissa hermojen kiinnittyminen tapahtuu, ovat yhtä erilaisia kuin itse sairaudet. Karpaalitunneli on yksi yleisimmistä syyllisistä, sillä siinä keskihermo puristuu, kun se kulkee kapean kanavan läpi, jonka muodostavat karpaaliluut ja poikittainen karpaaliligamentti. Tämä tila on erityisen yleinen henkilöillä, jotka tekevät toistuvia ranteen liikkeitä, kuten kirjoitustöitä tai käsityötä.

Toinen usein esiintyvä tukkeutumispaikka on kyynärniveltunneli, jossa kyynärnavan hermo kulkee kyynärniveltunnelia pitkin, joka on kapea tila olkaluun mediaalisen epikondyylin, kaarevan nivelsiteen (joka yhdistää flexor carpi ulnaris -lihaksen kaksi päätä), olecranonin ja kyynärnavan sivusiteen välissä. Kuten karpaalitunnelin oireyhtymässä, myös kubitaalitunnelin oireyhtymässä esiintyy usein tunnottomuutta, pistelyä ja heikkoutta, joka vaikuttaa erityisesti pikku- ja rengassormeen.

Harvemmin hermojen lukkiutuminen voi tapahtua alavartalossa. Esimerkiksi tervatunnelin oireyhtymässä säärihermo puristuu nilkan läpi kulkiessaan, kun taas Mortonin neurooma vaikuttaa jalkaterän digitaalihermoon. Vaikka ne eivät ole kovin yleisiä, nämä tilat voivat aiheuttaa huomattavaa kipua ja toimintakyvyn rajoituksia.On myös kiistanalaisia tiloja, kuten piriformis-oireyhtymä, jota joidenkin lääkäreiden mukaan ei ehkä ole olemassa erillisenä kokonaisuutena. Piriformis-oireyhtymässä ajatellaan olevan kyse iskiashermon ärsytyksestä sen kulkiessa pakaralihaksen lähellä pakaralihaksen alueella. Vaikka jotkut potilaat raportoivat oireista, jotka sopivat tähän diagnoosiin, se on jatkuvan keskustelun aihe, koska lopullisia diagnostisia välineitä ja kriteerejä ei ole.

Entrapment-neuropatioiden riskitekijät

Biologisilla tekijöillä, kuten naisena olemisella, on merkitystä erityisesti karpaalitunnelin oireyhtymän yhteydessä. Raskauden aikaiset hormonaaliset muutokset voivat lisätä riskiä, samoin kuin jo olemassa olevat sairaudet, kuten diabetes tai kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka voivat johtaa systeemisiin neuropatioihin.

Myöselintavoilla ja ammatillisilla tekijöillä on merkitystä. Toistuvat kädenliikkeet, kuten lihakauppiaiden tai liukuhihnatyöntekijöiden kädenliikkeet, lisäävät todennäköisyyttä sairastua karpaalitunnelin oireyhtymään. Lihavuus on toinen merkittävä riskitekijä. Mekanismi, jolla lihavuus lisää CTS:n riskiä, on edelleen epäselvä.

Geneettistä alttiutta ei voida jättää huomiotta. Sidekudosgeenien vaikutus ei rajoitu hermoja ympäröiviin tiloihin. Hermojen sisällä on myös sidekudosta, ja tähän sisäiseen kudokseen vaikuttavat geneettiset muutokset voivat entisestään lisätä hermon haavoittuvuutta mekaaniselle altistumiselle ja ärsytykselle.

Neuropatioiden diagnosointi ja erotusdiagnostiikka Entrapment neuropathies (hermosolujen lukkiutumisen aiheuttamat neuropatiat)

Perifeerisen entrapmentaalisen neuropatian ja radikulopatian erottaminen toisistaan edellyttää huolellista huomiota potilaan oireisiin, anamneesiin ja kliinisiin löydöksiin. Useat avaintekijät voivat auttaa erottamaan nämä tilat toisistaan:

1. Oireiden ilmaantuminen
   Perifeeriset hermosolmukesairaudet alkavat usein vähitellen ja kehittyvät hitaasti ajan myötä. Potilaat saattavat vaikeasti määritellä, milloin oireet alkoivat, ja kuvata pistelyn, puutumisen tai kivun asteittaista lisääntymistä.
   Sitä vastoin radikulopatioiden, kuten kaulan tai lannerangan hermojuuren puristumisen aiheuttamien radikulopatioiden, ilmaantuvuus on usein akuutimpi. Potilaat saattavat muistaa tietyn tapahtuman tai hetken, kuten raskaan esineen nostamisen, joka laukaisi heidän oireensa.
2. Lateraalisuus
   Perifeeriset ansastumat, kuten rannekanavaoireyhtymä, esiintyvät usein molemmin puolin ja vaikuttavat molempiin käsiin tai ranteisiin. Vaikka radikulopatia voi esiintyä molemmin puolin, se on paljon harvinaisempaa.
3. Vaikeuttavat ja lieventävät tekijät
   Tietyt liikkeet tai asennot voivat antaa vihjeitä:
   • Käsien ravistelu muuttaa usein karpaalitunnelioireyhtymän oireita, mutta ei vaikuta kaularangan radikulopatian oireisiin.
   • Käden nostaminen ylöspäin voi lievittää kaularangan radikulopatian oireita (esim. C7-juureen), mutta tällä asennolla ei yleensä ole vaikutusta yläraajojen lukkiutuneisiin neuropatioihin.
4. Provokaatiotestit
   Eri fysikaaliset testit voivat provosoida oireita riippuen hermopuristuksen sijainnista:
   • Kaularangan radikulopatian yhteydessä kaulan asennot, kuten Spurlingin testissä, voivat pahentaa oireita.
   • Perifeeristen kouristusten tapauksessa oireet saadaan todennäköisemmin aikaan ranteeseen, kyynärpäähän tai muihin tiettyihin anatomisiin alueisiin kohdistuvilla liikkeillä tai asennoilla, kuten Phalenin testillä CTS:n tapauksessa.
5. Hermon tunnustelu
   Hermon tunnustelu voi olla erityisen hyödyllistä distaalisten hermosolmukesairauksien yhteydessä. Esimerkiksi kyynärhermon tunnusteleminen kyynärpään tunnelin kohdalla voi tuottaa oireita kyynärpään tunnelin oireyhtymässä. Radikulopatioissa hermon tunnustelu aiheuttaa harvemmin kipua tai muita oireita.
6. Neurologiset puutteet
   Jos potilaalla on heikkoutta tai aistihäiriöitä, näiden puutteiden jakautuminen voi olla ratkaiseva erottava tekijä:
   Perifeeristen hermojen ansastumat aiheuttavat vajaatoimintaa vaurioituneen hermon alueella. Esimerkiksi keskihermon ansastuminen johtaisi sensorisiin ja motorisiin muutoksiin keskihermon hermottamilla alueilla. Radikulopatiat puolestaan aiheuttavat vajaatoimintaa, joka noudattaa dermatomal- tai myotomal-kuviota, joka vastaa vaurioitunutta hermojuurta. Seuraavassa esitetään esimerkki tapauksen tapauskohtaisesta erottelusta perifeeristen hermojen ongelmien tai C8-radikulopatian välillä:
   • Arvioi neurologiset puutteet
     Aloita testaamalla lihakset, joilla on sama hermojuuri (C8) mutta joita eri ääreishermot hermottavat. Jos havaitset heikkoutta, vertaa sitä aina kontralateraalisen raajan lihaksiin lähtötilanteen testauksessa. Jos flexor pollicis (keskihermo) tai abductor digiti minimi (kyynärhermo) on heikko yhdessä extensor pollicis longus -lihaksen kanssa, kyse on todennäköisesti C8-hermojuuriongelmasta, sillä kaikki nämä lihakset saavat C8-innervaation.
   • Arvioi ääreishermoon liittyvät lihakset
     Jos haluat määrittää, onko ongelma esimerkiksi radiaalihermoon liittyvä, testaa kyynärhermon hermottamat lihakset, mutta ei C8:n hermottamia, ja vertaa niitä taas kontralateraaliseen raajaan lähtötasoa varten. Esimerkiksi brachioradialis-lihasta hermottaa sädehermo, mutta ei C8-hermojuuri. Jos nämä lihakset ovat heikkoja, mutta C8-hermon juuren ja ulnaarihermon (abductor digiti minimi) tai mediaanihermon (flexor pollicis) hermottamat lihakset toimivat normaalisti, tämä viittaa vahvasti siihen, että kyseessä on pikemminkin radiaalihermon kuin C8-hermon juuren ongelma.
   • Arvioi aistien jakautuminen
     Aistitutkimus voi myös auttaa selvittämään diagnoosin, jos kyseessä on aistihäiriö. C8-hermojuuriongelma voi aiheuttaa tuntohäiriöitä kyynärvarren ulnaarisessa osassa, jotka ulottuvat rengas- ja pikkusormeen. Sitä vastoin radiaalihermon ongelma aiheuttaisi tuntohäiriöitä kyynärvarren selkäpuolella ja käden selkäpuolella.
7. Diagnostiset testit
   Kehittyneet diagnostiset välineet, kuten magneettikuvaus ja elektrodiagnostiikka, ovat hyödyllisiä välineitä diagnoosin vahvistamiseksi monimutkaisissa tapauksissa. Magneettikuvaus on hyödyllinen neuropatioita aiheuttavien kudosten rakenteellisten muutosten tunnistamisessa, kun taas hermojohtumistutkimuksilla voidaan arvioida sairaiden hermojen toiminnallista tilaa. ars ja se seuraa heitä yleensä koko heidän työikänsä ajan. Tämä ajoitus on merkittävä haaste, sillä migreeniä esiintyy pääasiassa silloin, kun ihmiset keskittyvät usein uraan, työhön ja lasten kasvatukseen. Kun tämä huippu on saavutettu, monilla ihmisillä migreenien esiintymistiheys vähenee asteittain iän myötä, erityisesti naisilla, jotka saattavat huomata migreenien vähenevän vaihdevuosien aikaan.

Dermatomitestauksen luotettavuus

Dermatomeja eli tiettyjen hermojuurten hermottamia aistialueita käytetään usein diagnoosin tekemiseen. Niiden luotettavuus riippuu kuitenkin siitä, johtaako neuropatia toimintakyvyn menetykseen vai toimintakyvyn lisääntymiseen.

Kun kyseessä on toiminnan menetys, kuten puutuminen, dermatomit ovat erittäin luotettavia aistitason määrittämisessä. Esimerkiksi potilaalla, jolla on L5-hermojuuriongelma, voi olla heikkoutta isovarpaan ojentamisessa ja tuntohäiriöitä tyypillisessä kuvassa, joka testataan tyypillisesti jalkaterän selkäpuolella lähellä MTP2-niveltä.

Sitä vastoin dermatomit eivät ole yhtä luotettavia toimintakyvyn paranemiseen liittyvien oireiden, kuten pistelyn tai kivun, osalta. Tutkimukset osoittavat, että jopa kahdella kolmasosalla radikulopatiapotilaista oireiden jakaumat eivät vastaa oppikirjan dermatomikarttoja, kun kyseessä on toimintakyvyn lisääntyminen.

Hoitomenetelmät

Neuropatioiden hoito on yhtä monipuolista kuin itse sairaudetkin. Konservatiivinen hoito on usein ensisijainen hoitomuoto, erityisesti lievissä ja keskivaikeissa tapauksissa. On kuitenkin erittäin suositeltavaa seurata tarkasti ja kiinnittää erityistä huomiota oireiden pahenemiseen, sillä näissä tapauksissa järeämmät toimenpiteet (kuten dekompressioleikkaus) saattavat olla perusteltuja vakavan hermovaurion välttämiseksi.

Neurodynaamisia harjoituksia, kuten hermojen liukuharjoittelua, käytetään laajalti parantamaan hermojen liikkuvuutta ja vähentämään oireita. Tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä harjoitteet voivat vähentää hermoturvotusta ja tulehdusta, erityisesti karpaalitunnelin oireyhtymän kaltaisissa sairauksissa. Ennen hermon mobilisointia suositellaan hermopuristuksen mahdollisesti aiheuttavan kudoksen vapauttamista, vaikka se ei usein olekaan mahdollista hermopuristuksen aiheuttavan kudoksen sijainnin tai luonteen vuoksi. 

Toinen tehokas keino, erityisesti karpaalitunnelin oireyhtymässä, on lastoitus. Pitämällä ranne neutraaliasennossa lastat voivat estää keskihermoon kohdistuvaa painetta lisäävien asentojen ottamisen ja lievittää oireita.

Neuropaattisessa kivussa farmakologiset toimenpiteet voivat olla tarpeen vaikeammissa tapauksissa. Gabapentiinin tai pregabaliinin kaltaiset lääkkeet voivat auttaa kivun hallinnassa erityisesti silloin, kun konservatiiviset hoidot eivät tehoa.

Leikkaus on varattu vakaviin tapauksiin, kuten sellaisiin, joissa on merkittäviä neurologisia puutteita tai vaikeasti hoidettavaa kipua. Toimenpiteillä, kuten karpaalitunnelin vapauttamisella tai dekompressioleikkauksella, voidaan lievittää hermoon kohdistuvaa painetta ja estää lisävahinkojen syntyminen.

Voivatko hermot uusiutua?

Kysymys hermon uusiutumisesta on keskeinen, kun halutaan ymmärtää hermosolmukkeisiin kietoutuneiden neuropaatioiden pitkän aikavälin ennustetta. Vaikka hermot voivat jossain määrin uusiutua, prosessi on hidas ja usein epätäydellinen.

Tohtori Schmidin ja hänen työryhmänsä tutkimukset ovat osoittaneet, että krooninen hermopuristus voi rajoittaa hermon kykyä hermottaa täysin uudelleen kärsiviä alueita. Esimerkiksi pitkään jatkuneesta karpaalitunneli-oireyhtymästä kärsivillä potilailla leikkaus voi lievittää oireita, mutta se ei välttämättä palauta hermon täyttä toimintakykyä tai palauttaa sitä vain hyvin hitaasti.

Mielenkiintoista on, että kroonisia hermosolmukesairauksia, kuten Mortonin neuromia, koskevissa tutkimuksissa on havaittu, että hermoissa on jatkuva matala-asteinen tulehdus, joka poikkeaa esimerkiksi lihaksissa esiintyvästä tulehduksesta. Tämä havainto viittaa siihen, että perinteiset tulehdusta ehkäisevät hoidot saattavat olla riittämättömiä, ja korostaa tarvetta uusille lähestymistavoille, kuten farmakologisille strategioille, jotka tukahduttamisen sijaan muuttaisivat tulehduksen ratkaisua edistäväksi.

Kehitteillä oleva tutkimus ja tulevaisuuden suuntaviivat

Tulevaisuus neuropatian diagnosoinnissa ja hoidossa on lupaava, kiitos kuvantamisen ja täsmälääketieteen edistyksen. Ultrakorkean kentän magneettikuvaus ja magneettineurografia tasoittavat tietä tarkemmalle diagnostiikalle, sillä niiden avulla lääkärit voivat visualisoida hermoja ennennäkemättömän yksityiskohtaisesti. Nämä tekniikat ovat erityisen arvokkaita tunnistettaessa hermorakenteessa tapahtuvia hienovaraisia muutoksia, jotka eivät välttämättä näy perinteisessä kuvantamisessa.

Syvä kliininen fenotyypitys on toinen jännittävä tutkimusalue. Käyttämällä kehittyneitä kuvantamismenetelmiä, biopsioita ja neurofysiologisia testejä, psykososiaalisia tekijöitä jne. tutkijat tunnistavat potilaiden alaryhmiä, joilla on saman sairauden eri ilmenemismuodot (esim. mekaaninen herkkyys vs. aistien menetys). Tämä lähestymistapa voisi johtaa kohdennetumpiin hoitoihin ja parempiin hoitotuloksiin potilaiden kannalta.

Ota tämä Masrterclass ilmaiseksi nyt!

Katso tämä ilmainen mestarikurssi ranteen ja käden fysioterapeutti Thomas Mitchellin kanssa yksinomaan Physiotutors App -sovelluksessa.

Ota kurssi

Viitteet

Boriani, A., Lip, G., G. Y. H., & ESC-EHRA EORP-AF Long-Term General Registry Investigators (2021). Kliinisten fenotyyppien vaikutus eurooppalaisten eteisvärinäpotilaiden hoitoon ja hoitotuloksiin: raportti ESC-EHRA:n eteisvärinää koskevasta eurooppalaisesta EORP-AF-tutkimusohjelmasta (EORP-AF), yleisestä pitkäaikaisrekisteristä. BMC medicine, 19(1), 256. https://doi.org/10.1186/s12916-021-02120-3

Hoegh, M., Schmid, A. B., Hansson, P., & Finnerup, N. B. (2022). Se, että emme pysty mittaamaan sitä, mikä on tärkeää, ei tee mitattavista asioista tärkeitä. Kipu, 163(8), e963. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002662. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002662

Matesanz-García, L., Schmid, A. B., Cáceres-Pajuelo, J. E., Cuenca-Martínez, F., Arribas-Romano, A., González-Zamorano, Y., Goicoechea-García, C., & Fernández-Carnero, J. (2022). Fysioterapeuttisten toimenpiteiden vaikutus neuropaattisen kivun biomarkkereihin: Systemaattinen katsaus prekliiniseen kirjallisuuteen. The journal of pain, 23(11), 1833-1855. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2022.06.007. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2022.06.007

Murape, T., Ainslie, T. R., Basson, C. A., & Schmid, A. B. (2022). Riippuuko neurodynaamisten hoitojen tehokkuus siitä, millaisia kriteerejä käytetään neuraalisen mekanosensitiivisyyden määrittelyyn spinaalisesti palautuneessa jalkakivussa? Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Eteläafrikkalainen fysioterapia-lehti, 78(1), 1627. https://doi.org/10.4102/sajp.v78i1.1627

Patel, B., Kleeman, S. O., Neavin, D., Powell, J., Baskozos, G., Ng, M., Ahmed, W. U., Bennett, D. L., Schmid, A. B., Furniss, D., & Wiberg, A. (2022). Trigger-sormen ja karpaalitunneli-oireyhtymän yhteinen geneettinen alttius: genominlaajuinen assosiaatiotutkimus. The Lancet. Reumatologia, 4(8), e556–e565. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(22)00180-1

Proietti, M., Vitolo, M., Harrison, S. L., Lane, D. A., Fauchier, L., Marin, F., Nabauer, M., Potpara, T. S., Dan, G. A., Boriani, G., Lip, G. Y. H., & ESC-EHRA EORP-AF Long-Term General Registry Investigators (2021). Kliinisten fenotyyppien vaikutus eurooppalaisten eteisvärinäpotilaiden hoitoon ja hoitotuloksiin: raportti ESC-EHRA:n eteisvärinää koskevasta eurooppalaisesta EORP-AF-tutkimusohjelmasta (EORP-AF), yleisestä pitkäaikaisrekisteristä. BMC medicine, 19(1), 256. https://doi.org/10.1186/s12916-021-02120-3 

Schmid, A. B., Fundaun, J., & Tampin, B. (2020). Entrapment neuropatiat: nykyaikainen lähestymistapa patofysiologiaan, kliiniseen arviointiin ja hoitoon. Kipuraportit, 5(4), e829. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000000829. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000000829

Sandy-Hindmarch, O., Bennett, D. L., Wiberg, A., Furniss, D., Baskozos, G., & Schmid, A. B. (2022). Systeemiset tulehdusmerkit neuropaattisessa kivussa, hermovauriossa ja toipumisessa. Kipu, 163(3), 526–537. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002386

Sandy-Hindmarch, O., Molina-Alvarez, M., Wiberg, A., Furniss, D., & Schmid, A. B. (2024). T-lymfosyyttien suurempi tiheys subsynoviaalisessa sidekudoksessa henkilöillä, joilla on rannekanavaoireyhtymä. PloS one, 19(3), e0300046. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0300046.

Silver, S., Ledford, C. C., Vogel, K. J., & Arnold, J. J., & Arnold, J. J. (2021). Perifeeristen hermojen lukkiutuminen ja vammat yläraajoissa. Amerikkalainen perhelääkäri, 103(5), 275-285.
Zvonickova, K., Rhee, A., Sandy-Hindmarch, O., Furniss, D., Wiberg, A., & Schmid, A. B. (2024). Systeeminen matala-asteinen C-reaktiivinen proteiini on yhteydessä proksimaaliseen oireiden leviämiseen karpaalitunnelin oireyhtymässä. Kipuraportit, 9(3), e1156. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000001156. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000001156