Johdanto

Tendinopatia on merkittävästi toimintakykyä heikentävä tila, ja sen osuus tuki- ja liikuntaelinvaivojen vuoksi tehdyistä perusterveydenhuollon vastaanottokäynneistä on jopa 30 %. Kiertäjäkalvosimen tendinopatia kuormittaa terveydenhuoltoa merkittävästi. Se heikentää usein olkapään toimintaa ja rajoittaa työskentelyä. Sen taustalla oleva patologia on monimutkainen ja vaihteleva. Siihen liittyy muutoksia kollageenisäikeiden järjestäytymisessä, paikallisessa solutiheydessä ja kudosrakenteessa sekä rustometaplasiaa, luutumista, uudissuonitusta ja rasvan kertymistä kudokseen.

Hoitotulokset vaihtelevat huomattavasti potilaiden välillä. Hoito voi vaihdella konservatiivisista hoitotoimenpiteistä kirurgiseen korjaukseen. Nykyiset luokittelujärjestelmät perustuvat ensisijaisesti oireiden alkamisajankohtaan, kliiniseen kuvaan sekä repeämän kokoon ja morfologiaan. Näiden kriteerien avulla voidaan kuitenkin selittää hoitovasteiden eroja tai ohjata kohdennettuja hoitopäätöksiä vain rajallisesti.

Tutkimuksen tavoitteena oli siksi luonnehtia kiertäjäkalvosimen tendinopatiaa molekyylitasolla, tunnistaa tendinopatian patologiset alaluokat ja selvittää niiden mahdollisia vaikutuksia yksilöllisempien hoitostrategioiden kehittämiseen.

Menetelmät

Tutkijat keräsivät sairaat olkapään jänteet 126 leikkauspotilaalta sekä vertailua varten 28 tervettä takareisijännettä potilailta, joille tehtiin polven nivelsideleikkaus. He kirjasivat kunkin potilaan olkapään liikkuvuuden, kivun ja toimintakyvyn pisteet (Oxford Shoulder Score -mittarilla), magneettikuvat ja verikokeiden tulokset sekä sen, näyttikö jänne leikkauksessa punaiselta ja tulehtuneelta vai valkoiselta. He selvittivät myös tuhansien geenien aktiivisuuden kussakin jänteessä.

Kirjoittajat jakoivat sairaat jänteet kahteen ryhmään tietokoneohjelman avulla, joka tunnistaa aineistosta piileviä kuvioita: toisessa ryhmässä oli merkkejä hapenpuutteesta ja toisessa tulehduksesta. Koska punaiset jänteet kuuluivat useimmiten tulehdusryhmään, kirjoittajat jakoivat tämän ryhmän jänteen värin perusteella. Näin syntyi kolme uutta tendinopatian luokitusta: hapenpuute (hypoksia) ja valkoinen jänne (Hw), tulehdus ja valkoinen jänne (Iw) sekä tulehdus ja punainen jänne (Ir). Kirjoittajat vertasivat sitten näitä kolmea alatyyppiä geenien aktiivisuuden, kudoksen mikroskooppisten löydösten, magneettikuvauslöydösten, verikokeiden ja olkapään toimintakyvyn perusteella.

Seuraavaksi tutkijat etsivät rottamalleja jännevaurioista, jotka muistuttavat kutakin ihmisen alatyyppiä. Tutkijat havaitsivat, että rotilla levofloksasiinin aiheuttama tendinopatia muistutti eniten Ir-alatyyppiä, kun taas kollagenaasin aiheuttama tendinopatia muistutti eniten Hw-alatyyppiä. Molemmissa rottamalleissa eläimille annettiin sitten joko steroidi- tai keittosuolaliuosinjektio. Tutkijat vertasivat paranemista, jänteen rakennetta ja kykyä juosta juoksumatolla. Koe toistettiin jänteen korjaustoimenpiteen jälkeen, jotta kliinistä käytäntöä voitaisiin jäljitellä paremmin.

Lisäksi kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat saaneet steroidipistoksen leikkauksen aikana. Tutkijat vertasivat olkapään liikkuvuutta, kipua ja toimintakykyä 6 ja 24 kuukauden kohdalla kolmen tendinopatialuokituksen välillä.

Tulokset

Alatyypin tunnistaminen

Analysoiduista 126 sairaasta kiertäjäkalvosimen jänteestä supraspinatusjänteen repeämä oli keskimäärin 1,39 ± 0,94 cm pitkä ja 1,27 ± 0,58 cm leveä. Vertailussa oli mukana 28 tervettä takareiden jännettä. RNA-sekvensointidata osoitti selvän eron sairaiden ja terveiden jänteiden välillä. Konsensusklusteroinnin jälkeen tutkijat tunnistivat kaksi jänteiden molekyylialatyyppiä:

• Alatyyppi H: hypoksiaan liittyvien reittien aktiivisuus on lisääntynyt.
• Alatyyppi I: tulehdukseen liittyvien reittien voimistunut aktiivisuus.

Jänteen väri artroskopiassa oli kliininen piirre, joka erotti ne parhaiten. Punaisista, hyperemisistä jänteistä 94,7 % kuului alatyyppiin I, kun taas valkoisista, ei-hyperemisistä jänteistä 73,5 % kuului alatyyppiin H. Kirjoittajat yhdistivät siksi transkriptomisen profiilin ja hyperemian esiintymisen määritelläkseen kolme erillistä tendinopatian luokkaa:

• Hw: Valkoisen näköinen H (n = 36)
• Iw: I, joka näyttää valkoiselta (n = 13)
• Ir: I, joka näyttää punaiselta (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Tendinopatian eri alatyyppien luokittelu täsmähoitoja varten. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Lähde: Tang ym., Nat Commun. (2024)

Kliiniset, hematologiset ja histologiset löydökset

Ikä, sukupuoli, pituus, paino ja taudinkulku eivät eronneet alatyyppien välillä. Ir-alatyypissä jänteen ja nivelkalvon hyperemiaa esiintyi suhteellisesti eniten. Ir-alatyypissä oli myös heikoin toimintakyky:

• Toimintakyky: alhaisin Oxford Shoulder Score -pistemäärä sekä heikompi eteenkohotus, abduktio ja ulkokierto kuin Hw:llä. Kipu (VAS) ei kuitenkaan eronnut.
• Kuvantaminen: korkein Goutallier-aste, mikä viittaa runsaampaan rasvainfiltraatioon ja siten suurempaan rakenteelliseen vaurioon.
• Blood: D-dimeeri-, PT- ja INR-arvot olivat korkeammat kuin Hw:llä, mikä voi viitata hyperkoagulaatiotilaan tai tromboosiin. Hw:llä oli korkeammat albumiini-, beeta-hydroksibutyraatti- ja glysyyliproliinidipeptidyyliaminopeptidaasiarvot kuin Ir:llä. Hw:llä oli myös korkeampi fosforipitoisuus kuin Iw:llä, ja Iw:llä oli korkeampi epäsuoran bilirubiinin pitoisuus kuin Ir:llä.
• Histologia: Ir:n verisuonituspistemäärä (”suonet”) oli korkein. Hw:ssä oli suurempi GAG-pitoisuus.

Molekulaariset mekanismit

Geenijoukkojen variaatioanalyysit osoittivat, että uudissuonittuminen oli vähentynyt Hw:ssa ja lisääntynyt voimakkaasti Ir:ssä. Toisaalta Hw:ssa hypoksiaan, glykolyysiin sekä kondrosyyttien ja ruston kehitykseen liittyvät reitit olivat voimistuneet, ja alatyyppi nimettiin hypoksiseksi atrofiseksi alatyypiksi. Iw:ssa ja Ir:ssä tulehdusreitit olivat voimistuneet, eniten Ir:ssä. Iw-alatyyppi nimettiin keskitasoisesti tulehdukselliseksi proliferatiiviseksi alatyypiksi ja Ir-alatyyppi voimakkaasti tulehdukselliseksi proliferatiiviseksi alatyypiksi.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Tendinopatian eri alatyyppien luokittelu täsmähoitoja varten. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Lähde: Tang ym., Nat Commun. (2024)

Eläinmallit

Levofloksasiinilla toteutettu rottamalli muistutti ihmisen Ir:ää, ja kollagenaasimalli Hw:tä. Glukokortikoidit paransivat histologisia löydöksiä, kollageenisäikeiden läpimittaa, juoksumattosuorituskykyä ja tulehdukseen liittyviä tunnusmerkkejä vain levofloksasiinimallissa (Ir:n kaltainen malli). Niistä oli haittaa kollagenaasimallissa (Hw:n kaltainen malli).

Kliiniset tiedot glukokortikoideista

Leikkauksenaikaisen glukokortikoidi-injektion jälkeen Ir-ryhmän potilaiden etuelevaatio ja abduktio paranivat enemmän kuin Hw-ryhmän potilailla sekä 6 että 24 kuukauden kohdalla. Heidän tuloksensa paranivat myös enemmän OSS:n ”hiusten kampaaminen” -kohdassa 6 kuukauden kohdalla. Tämä viittaa siihen, että glukokortikoidit tehoavat pääasiassa voimakkaasti tulehtuneessa (Ir) alatyypissä.

Rajoitukset

Tutkimuksessa ei ollut terveitä supraspinatusjänteen osalta potilaisiin sovitettuja verrokkeja, ja eläinmallit vastaavat ihmisten alatyyppejä vain osittain. Hw muodosti 53,7 % potilaista, mikä voi auttaa selittämään aiemmassa kirjallisuudessa raportoidut ristiriitaiset glukokortikoiditulokset.

Kysymyksiä ja ajatuksia

Tulokset viittaavat siihen, että Ir-tendinopatian alaryhmään luokitellut potilaat saattavat hyötyä glukokortikoidi-injektiosta enemmän. Lähtötilanteessa Ir-alatyypin toimintakyky oli heikoin: OSS-pisteet olivat alhaisimmat, ja fleksio (eteenkohotus), abduktio ja ulkorotaatio olivat merkitsevästi heikentyneet Hw-alatyyppiin verrattuna. Tämä kliininen kuva saattaa viitata voimakkaasti tulehdukselliseen ja hyperemiseen alatyyppiin, mutta se ei todennäköisesti ole yksinään riittävän spesifinen potilaiden luokitteluun.

Rakenteellisella tasolla glukokortikoidihoito tuotti lupaavia tuloksia eläinmallissa, muun muassa vaimentaen tulehdukseen liittyviä reittejä. Nämä löydökset viittaavat siihen, että glukokortikoidit voivat olla mahdollinen hoitovaihtoehto potilaille, joiden tendinopatiaan liittyy tulehduksellinen oirekuva. Niiden kliininen teho on kuitenkin edelleen epävarma. Tässä yhteydessä voidaan potilaan yksilöllisen tilanteen mukaan harkita myös oireiden hallintakeinoja, kuten aktiivisuuden muokkaamista, oireita provosoivien toimintojen väliaikaista välttämistä ja tulehduskipulääkkeitä soveltuvissa tilanteissa.

Mielenkiintoista kyllä, sairauden kesto ei eronnut merkitsevästi alaryhmien välillä, mikä viittaa siihen, etteivät nämä molekyyliprofiilit välttämättä kuvasta vain tendinopatian peräkkäisiä vaiheita. Kivun voimakkuus ei myöskään eronnut merkitsevästi tendinopatian luokittelun Ir-, Iw- ja Hw-alatyyppien välillä, mikä korostaa, ettei kivun voimakkuus välttämättä kuvasta suoraan jänteen taustalla olevaa patologiaa.

Äskettäin julkaistu systemaattinen katsaus tarkastelee lisää tendinopatiaan liittyvän kivun taustalla olevia mekanismeja. Katsauksessa kuvataan mekaanisen kuormituksen transduktion, perifeeristen neuroimmuuni-verisuonivuorovaikutusten ja keskushermoston (CNS) osuutta. Nämä toisiinsa vaikuttavat mekanismit voivat auttaa selittämään potilaiden kipukokemusten vaihtelua ja tukea lisätutkimusta siitä, voisiko tendinopatian tarkempi luokittelu auttaa ohjaamaan yksilöllistä hoitoa.

Puhu minulle nörttimäisesti

Kuten menetelmäosiossa kuvattiin, tutkijat keräsivät ensin kustakin potilaasta lähtötilanteen tiedot: olkanivelen liikelaajuuden, OSS-pisteet, MRI-kuvat, verikoetulokset, artroskopialöydökset, jänteen RNA-seq-tiedot sekä histologiset löydökset. Transkriptomien NMF-konsensusklusteroinnissa tunnistettiin kaksi molekyylialatyyppiä: H (hypoksia) ja I (tulehdus). Kun mukaan otettiin artroskopiassa havaittu jänteen väri, alatyyppi I jakautui alatyypeiksi Iw ja Ir, jolloin tendinopatia luokiteltiin kolmeen ryhmään: Hw, Iw ja Ir.

Tarkastelemme nyt näiden alatyyppien transkriptomisia ja histologisia ominaisuuksia aloittaen geenien differentiaalisesta ilmentymisestä. Lämpökartta (kuva F) esittää kunkin alatyypin 100 voimakkaimmin ylössäädellyn geenin suhteellisen ilmentymisen: punainen ilmaisee suurempaa ja sininen pienempää ilmentymistä. Hw-alatyypille ovat ominaisia hypoksiavastegeenit, Iw-alatyypille lihassupistusgeenit ja Ir-alatyypille kemokiinireitin geenit.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Tendinopatian eri alatyyppien luokittelu täsmähoitoja varten. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Lähde: Tang ym., Nat Commun. (2024)

Hw:ssa HIF-reitin geenien (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) ilmentyminen lisääntyy, mikä vastaa siirtymää kohti anaerobista aineenvaihduntaa. Angiogeneesiin liittyvien geenien (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) ilmentyminen puolestaan vähenee, mistä tulee nimitys ”hypoksiatrofia”. Myös GAG-biosynteesiin liittyvien geenien ilmentyminen lisääntyy, erityisesti CHSY1:n ja CHPF:n (kondroitiinisynteesi). Tämä sopii yhteen Safranin O -värjäyksessä havaitun suuremman GAG-pitoisuuden kanssa. Kirjoittajat tulkitsevat sen mahdolliseksi kondrogeeniseksi uudelleenmuovautumiseksi.

Sen sijaan Iw:ssä ja Ir:ssä kemokiinigeenien (esim. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), solujen migraatioon liittyvien geenien (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) sekä immuunigeenien ilmentyminen on lisääntynyt. Immuunigeeneihin kuuluvat muun muassa T-solureseptorin komponentit (CD3D, CD3E, CD247, CD4) ja signalointimolekyylit (LCK, LCP2, BTK). Tämä on yhdenmukaista immuunivasteen ja immuunisolujen infiltraation kanssa. Nämä ilmiöt ovat voimakkaimmillaan Ir:ssä, jossa myös uudissuonittuminen on lisääntynyt.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Tendinopatian eri alatyyppien luokittelu täsmähoitoja varten. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Lähde: Tang ym., Nat Commun. (2024)

Lopuksi glukokortikoidihoito vähensi tulehdusprofiileja rotan levofloksasiinimallissa, joka vastaa parhaiten ihmisen Ir:ää. Lämpökartassa tulehdusta edistävien reittien pisteet ovat hoidon jälkeen matalammat (krooninen tulehdusvaste, syöttösolujen kemotaksis sekä T-solujen ja leukosyyttien proliferaatio). Vastaavaa vähenemistä ei havaita kollagenaasimallissa, joka muistuttaa Hw:tä. L: levofloksasiinimalli; L-GCs: levofloksasiinimalli glukokortikoidien kanssa; C: kollagenaasimalli; C-GCs: kollagenaasimalli glukokortikoidien kanssa.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Tendinopatian eri alatyyppien luokittelu täsmähoitoja varten. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Lähde: Tang ym., Nat Commun. (2024)

Kotiin vietävät viestit

• Tendinopatia ei ole yksi ainoa sairaus. Transkriptomiprofilointi ja jänteen väri artroskopiassa tunnistivat kolme biologialtaan erilaista kiertäjäkalvosimen alatyyppiä: Hw (hypoksinen-atrofinen), Iw (keskitasoisesti tulehduksellinen ja proliferatiivinen) ja Ir (voimakkaasti tulehduksellinen ja proliferatiivinen).
• Se on vaikein kliininen fenotyyppi. Siihen liittyvät voimakkain tulehdus ja uudissuonittuminen, heikoin olkapään toimintakyky, korkein Goutallier-luokka sekä mahdollisesti veren lisääntynyt hyytymistaipumus. Kivun voimakkuus ja sairauden kesto eivät eronneet tendinopatian luokitusten välillä, joten kumpikaan niistä ei ole luotettava merkki taustalla olevasta jännepatologiasta.
• Glukokortikoideista voi olla apua vain joillekin potilaille. Rotilla glukokortikoidit vähensivät tulehdusprofiileja ja paransivat jänteen rakennetta vain Ir-tyyppisessä mallissa, mutta olivat haitallisia Hw-tyyppisessä mallissa. Potilailla Ir-ryhmän tila parani leikkauksenaikaisen injektion jälkeen enemmän kuin Hw-ryhmän. Koska kaikki potilaat saivat injektion eikä kontrolliryhmää ollut, tulokset viittaavat alatyypistä riippuvaan tehoon, mutta eivät todista sitä.
• Kliininen merkitys. Kaikille samanlainen lähestymistapa voi selittää kirjallisuudessa raportoidut ristiriitaiset tulokset glukokortikoideista, sillä Hw muodosti yli puolet tutkimusjoukosta. Alatyypin mukaan kohdennettu hoito on lupaava suunta, mutta tarvitaan edelleen prospektiivisia validointitutkimuksia sekä käytännöllisiä, ei-invasiivisia menetelmiä tendinopatian luokittelun alatyyppien tunnistamiseen.

Haluatko oppia lisää tendinopatioista? Tutustu tähän Physiotutors-podcastiin, jossa vieraana on Jill Cook, maailmanlaajuisesti tunnettu jänteiden asiantuntija.

Viite

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Tendinopatian eri alatyyppien luokittelu täsmähoitojen mahdollistamiseksi. Nat Commun 15, 9460 (2024).