Εισαγωγή

Η τενοντοπάθεια είναι μια εξουθενωτική πάθηση και ευθύνεται για έως και το 30% των μυοσκελετικών περιστατικών στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας. Η τενοντοπάθεια του στροφικού πετάλου αποτελεί σημαντική κλινική επιβάρυνση, καθώς συχνά επηρεάζει τη λειτουργία του ώμου και περιορίζει τις δραστηριότητες στην εργασία. Η υποκείμενη παθολογία της είναι σύνθετη και ετερογενής. Περιλαμβάνει αλλοιώσεις στην οργάνωση των ινών κολλαγόνου, στην τοπική κυτταροβρίθεια και στη δομή των ιστών, καθώς και χονδροειδή μεταπλασία, οστεοποίηση, νεοαγγείωση και λιπώδη διήθηση.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών, με την αντιμετώπιση να κυμαίνεται από συντηρητικές παρεμβάσεις έως χειρουργική αποκατάσταση. Τα τρέχοντα συστήματα ταξινόμησης βασίζονται κυρίως στην έναρξη των συμπτωμάτων, την κλινική εικόνα, καθώς και το μέγεθος και τη μορφολογία της ρήξης. Ωστόσο, αυτά τα κριτήρια έχουν περιορισμένη δυνατότητα να εξηγήσουν τις διαφορές στην ανταπόκριση στη θεραπεία ή να καθοδηγήσουν στοχευμένες θεραπευτικές αποφάσεις.

Στόχος της μελέτης ήταν, επομένως, να χαρακτηρίσει την τενοντοπάθεια του στροφικού πετάλου σε μοριακό επίπεδο, να προσδιορίσει τις παθολογικές κατηγορίες της τενοντοπάθειας και να διερευνήσει τις πιθανές επιπτώσεις τους στην ανάπτυξη πιο εξατομικευμένων θεραπευτικών στρατηγικών.

Μέθοδοι

Οι ερευνητές συνέλεξαν παθολογικούς τένοντες ώμου από 126 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, καθώς και 28 υγιείς τένοντες των οπίσθιων μηριαίων από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση συνδέσμων του γόνατος, για σύγκριση. Κατέγραψαν τις κινήσεις του ώμου κάθε ασθενούς, τις βαθμολογίες πόνου και λειτουργικότητας (με τη χρήση του Oxford Shoulder Score), τις μαγνητικές τομογραφίες και τις εξετάσεις αίματος. Σημείωσαν επίσης αν ο τένοντας είχε κόκκινη, φλεγμονώδη όψη ή ήταν λευκός κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Κατέγραψαν επίσης τη δραστηριότητα χιλιάδων γονιδίων σε κάθε τένοντα.

Χρησιμοποιώντας ένα πρόγραμμα υπολογιστή που εντοπίζει κρυφά μοτίβα, οι συγγραφείς ταξινόμησαν τους πάσχοντες τένοντες σε δύο ομάδες: μία με ενδείξεις χαμηλής οξυγόνωσης και μία με ενδείξεις φλεγμονής. Επειδή οι κόκκινοι τένοντες ανήκαν κυρίως στην ομάδα της φλεγμονής, οι συγγραφείς διαχώρισαν αυτή την ομάδα με βάση το χρώμα των τενόντων. Έτσι προέκυψαν τρεις νέες ταξινομήσεις της τενοντοπάθειας: χαμηλή οξυγόνωση (υποξία) με λευκό τένοντα (Hw), φλεγμονή με λευκό τένοντα (Iw) και φλεγμονή με κόκκινο τένοντα (Ir). Στη συνέχεια, οι συγγραφείς συνέκριναν τους τρεις υποτύπους εξετάζοντας τη γονιδιακή δραστηριότητα, τον ιστό στο μικροσκόπιο, τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας, τις αιματολογικές εξετάσεις και τη λειτουργία του ώμου.

Στη συνέχεια, αναζήτησαν μοντέλα βλάβης των τενόντων σε αρουραίους που να προσομοιάζουν σε κάθε ανθρώπινο υπότυπο. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η τενοντοπάθεια που προκαλείται από λεβοφλοξασίνη σε αρουραίους προσομοίαζε περισσότερο στον υπότυπο Ir, ενώ η τενοντοπάθεια που προκαλείται από κολλαγενάση προσομοίαζε περισσότερο στον υπότυπο Hw. Στη συνέχεια, χορηγήθηκε και στα δύο μοντέλα αρουραίων είτε ένεση κορτικοστεροειδούς είτε ένεση φυσιολογικού ορού και οι ερευνητές συνέκριναν την επούλωση, τη δομή του τένοντα και την ικανότητα τρεξίματος σε κυλιόμενο τάπητα. Το πείραμα επαναλήφθηκε μετά από επέμβαση αποκατάστασης τένοντα, ώστε να προσομοιάζει καλύτερα στην κλινική πρακτική.

Τέλος, όλοι οι ασθενείς της μελέτης έλαβαν ένεση κορτικοστεροειδούς κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Οι ερευνητές συνέκριναν την κινητικότητα του ώμου, τον πόνο και τη λειτουργικότητα στους 6 και στους 24 μήνες μεταξύ των τριών κατηγοριών τενοντοπάθειας.

Αποτελέσματα

Προσδιορισμός υποτύπου

Από τους 126 παθολογικούς τένοντες του στροφικού πετάλου που αναλύθηκαν, η μέση ρήξη του υπερακανθίου είχε μήκος 1,39 ± 0,94 cm και πλάτος 1,27 ± 0,58 cm, σε σύγκριση με 28 φυσιολογικούς τένοντες των οπίσθιων μηριαίων. Τα δεδομένα αλληλούχισης RNA έδειξαν σαφή διάκριση μεταξύ παθολογικών και φυσιολογικών τενόντων. Μετά την ομαδοποίηση συναίνεσης, οι συγγραφείς εντόπισαν δύο μοριακούς υποτύπους τενόντων:

• Υπότυπος H: αυξημένη δραστηριότητα οδών που σχετίζονται με την υποξία.
• Υπότυπος I: οδοί που σχετίζονται με τη φλεγμονή και παρουσιάζουν αυξημένη δραστηριότητα.

Το χρώμα του τένοντα κατά την αρθροσκόπηση ήταν το κλινικό χαρακτηριστικό που τους διέκρινε καλύτερα. Από τους ερυθρούς, υπεραιμικούς τένοντες, το 94,7% ανήκε στον υπότυπο I, ενώ από τους λευκούς, μη υπεραιμικούς τένοντες, το 73,5% ανήκε στον υπότυπο H. Έτσι, οι συγγραφείς συνδύασαν το μεταγραφωμικό προφίλ με την παρουσία υπεραιμίας, ορίζοντας τρεις διακριτές κατηγορίες τενοντοπάθειας:

• Hw: H με λευκή εμφάνιση (n = 36)
• Iw: I με λευκή εμφάνιση (n = 13)
• Ir: I με κόκκινη εμφάνιση (n = 18)

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Ταξινόμηση διακριτών υποτύπων τενοντοπάθειας για θεραπείες ακριβείας. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Πηγή: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Κλινικά, αιματολογικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά

Η ηλικία, το φύλο, το ύψος, το βάρος και η πορεία της νόσου δεν διέφεραν μεταξύ των υποτύπων. Το Ir είχε το υψηλότερο ποσοστό υπεραιμίας στον τένοντα και στον αρθρικό υμένα. Το Ir είχε επίσης τη χειρότερη λειτουργικότητα:

• Λειτουργικότητα: η χαμηλότερη βαθμολογία στην κλίμακα Oxford Shoulder Score και χειρότερη πρόσθια κάμψη, απαγωγή και έξω στροφή σε σύγκριση με την ομάδα Hw. Ωστόσο, ο πόνος (VAS) δεν διέφερε.
• Απεικόνιση: το υψηλότερο στάδιο Goutallier, που υποδηλώνει μεγαλύτερη λιπώδη διήθηση και, κατά συνέπεια, μεγαλύτερη δομική βλάβη.
• Αίμα: υψηλότερες τιμές D-dimer, PT και INR σε σύγκριση με την Hw, κάτι που μπορεί να υποδηλώνει υπερπηκτική κατάσταση ή θρόμβωση. Η Hw είχε υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης, β-υδροξυβουτυρικού και γλυκυλοπρολινικής διπεπτιδυλικής αμινοπεπτιδάσης από την Ir. Η Hw είχε επίσης υψηλότερα επίπεδα φωσφόρου από την Iw, ενώ η Iw είχε υψηλότερα επίπεδα έμμεσης χολερυθρίνης από την Ir.
• Ιστολογία: Το Ir είχε την υψηλότερη βαθμολογία αγγείωσης («φλέβες»). Το Hw είχε υψηλότερη περιεκτικότητα σε GAG.

Μοριακοί μηχανισμοί

Οι αναλύσεις διακύμανσης συνόλων γονιδίων έδειξαν ότι η νεοαγγείωση ήταν υπορυθμισμένη στο Hw και έντονα υπερρυθμισμένη στο Ir. Από την άλλη, το Hw παρουσίασε αυξημένη ρύθμιση των οδών της υποξίας, της γλυκόλυσης και της ανάπτυξης των χονδροκυττάρων και του χόνδρου, και ονομάστηκε υποξικός ατροφικός υπότυπος. Τα Iw και Ir παρουσίασαν αυξημένη ρύθμιση των φλεγμονωδών οδών, με το Ir να εμφανίζει την υψηλότερη. Το Iw ονομάστηκε υπότυπος ενδιάμεσης φλεγμονής και πολλαπλασιασμού, ενώ το Ir υπότυπος υψηλής φλεγμονής και πολλαπλασιασμού.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Ταξινόμηση διακριτών υποτύπων τενοντοπάθειας για θεραπείες ακριβείας. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Πηγή: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Ζωικά μοντέλα

Το μοντέλο αρουραίου με λεβοφλοξασίνη έμοιαζε με το ανθρώπινο Ir, ενώ το μοντέλο κολλαγενάσης έμοιαζε με το Hw. Τα γλυκοκορτικοειδή βελτίωσαν την ιστολογική εικόνα, τη διάμετρο των ινών κολλαγόνου, την απόδοση στον διάδρομο και το προφίλ φλεγμονής μόνο στο μοντέλο με λεβοφλοξασίνη (τύπου Ir). Ήταν επιβλαβή στο μοντέλο κολλαγενάσης (τύπου Hw).

Κλινικά δεδομένα για τα γλυκοκορτικοειδή

Μετά από διεγχειρητική έγχυση γλυκοκορτικοειδών, οι ασθενείς Ir παρουσίασαν μεγαλύτερη βελτίωση από τους ασθενείς Hw στην πρόσθια κάμψη και την απαγωγή, τόσο στους 6 όσο και στους 24 μήνες. Παρουσίασαν επίσης μεγαλύτερη βελτίωση στο στοιχείο «χτένισμα των μαλλιών» του OSS στους 6 μήνες. Αυτό υποδηλώνει ότι τα γλυκοκορτικοειδή είναι αποτελεσματικά κυρίως στον υπότυπο με υψηλή φλεγμονώδη δραστηριότητα (Ir).

Περιορισμοί

Δεν υπήρχαν αντιστοιχισμένοι υγιείς μάρτυρες με υγιή τένοντα υπερακανθίου, ενώ τα ζωικά μοντέλα αναπαράγουν μόνο εν μέρει τους ανθρώπινους υποτύπους. Το Hw αποτελούσε το 53,7% των ασθενών, γεγονός που μπορεί να εξηγεί τα αντικρουόμενα αποτελέσματα για τα γλυκοκορτικοειδή στην παλαιότερη βιβλιογραφία.

Ερωτήσεις και σκέψεις

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς που ταξινομούνται στην υποομάδα τενοντοπάθειας Ir ενδέχεται να παρουσιάσουν μεγαλύτερη βελτίωση μετά από έγχυση γλυκοκορτικοειδούς. Κατά την αρχική αξιολόγηση, ο υπότυπος Ir εμφάνισε τη χειρότερη λειτουργικότητα, με τη χαμηλότερη βαθμολογία OSS και σημαντικά μειωμένη πρόσθια κάμψη, απαγωγή και έξω στροφή σε σύγκριση με τον Hw. Αυτή η κλινική εικόνα μπορεί επομένως να υποδηλώνει έναν έντονα φλεγμονώδη, υπεραιμικό υπότυπο, αν και πιθανότατα δεν είναι αρκετά ειδική ώστε να επιτρέπει από μόνη της την ταξινόμηση των ασθενών.

Σε δομικό επίπεδο, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είχε ενθαρρυντικά αποτελέσματα στο ζωικό μοντέλο, μεταξύ άλλων μέσω της καταστολής οδών που σχετίζονται με τη φλεγμονή. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να αποτελούν πιθανή θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με προφίλ φλεγμονώδους τενοντοπάθειας. Ωστόσο, η κλινική αποτελεσματικότητά τους παραμένει αβέβαιη. Σε αυτό το πλαίσιο, μπορούν επίσης να εξεταστούν στρατηγικές διαχείρισης των συμπτωμάτων, όπως η τροποποίηση της δραστηριότητας, η προσωρινή αποφυγή δραστηριοτήτων που προκαλούν συμπτώματα και η χρήση ΜΣΑΦ, όταν ενδείκνυται, ανάλογα με την κλινική εικόνα κάθε ασθενούς.

Είναι ενδιαφέρον ότι η διάρκεια της νόσου δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των υποομάδων, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτά τα μοριακά προφίλ μπορεί να μην αντανακλούν απλώς διαδοχικά στάδια της τενοντοπάθειας. Η ένταση του πόνου επίσης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των υποτύπων της ταξινόμησης της τενοντοπάθειας Ir, Iw και Hw, γεγονός που υπογραμμίζει ότι η σοβαρότητα του πόνου μπορεί να μην αντανακλά άμεσα την υποκείμενη παθολογία του τένοντα.

Μια πρόσφατα δημοσιευμένη συστηματική ανασκόπηση διερευνά περαιτέρω τους μηχανισμούς που υποκρύπτονται στον πόνο που σχετίζεται με την τενοντοπάθεια. Περιγράφει τη συμβολή της μηχανικής μεταγωγής φορτίου, των περιφερικών νευροανοσολογικών-αγγειακών αλληλεπιδράσεων και του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η αλληλεπίδραση αυτών των μηχανισμών μπορεί να συμβάλει στην εξήγηση της μεταβλητότητας των εμπειριών πόνου των ασθενών και να υποστηρίξει περαιτέρω διερεύνηση του κατά πόσο μια ακριβέστερη ταξινόμηση της τενοντοπάθειας θα μπορούσε να καθοδηγήσει την εξατομικευμένη θεραπεία.

Μίλα μου για σπασίκλες

Όπως περιγράφεται στις μεθόδους, οι συγγραφείς συνέλεξαν αρχικά δεδομένα αναφοράς για κάθε ασθενή: εύρος κίνησης του ώμου, OSS, μαγνητική τομογραφία, αιματολογικές εξετάσεις, αρθροσκοπικά ευρήματα και αλληλούχηση RNA του τένοντα (RNA-seq), καθώς και ιστολογικά ευρήματα. Η ανάλυση ομαδοποίησης συναίνεσης NMF των μεταγραφωμάτων εντόπισε δύο μοριακούς υποτύπους: H (υποξία) και I (φλεγμονή). Η συνεκτίμηση του χρώματος του τένοντα κατά την αρθροσκόπηση διαχώρισε τον υπότυπο I σε Iw και Ir, οδηγώντας σε τρεις ταξινομήσεις τενοντοπάθειας: Hw, Iw και Ir.

Εξετάζουμε τώρα τα μεταγραφωμικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά αυτών των υποτύπων, ξεκινώντας από τη διαφορική γονιδιακή έκφραση. Ο θερμικός χάρτης (Σχ. F) δείχνει τη σχετική έκφραση των 100 γονιδίων με τη μεγαλύτερη αύξηση έκφρασης σε κάθε υπότυπο, με το κόκκινο να υποδηλώνει υψηλότερη έκφραση και το μπλε χαμηλότερη. Ο Hw χαρακτηρίζεται από γονίδια απόκρισης στην υποξία, ο Iw από γονίδια μυϊκής σύσπασης και ο Ir από γονίδια της οδού των χημειοκινών.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Ταξινόμηση διακριτών υποτύπων τενοντοπάθειας για θεραπείες ακριβείας. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Πηγή: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Στο Hw, τα γονίδια της οδού HIF (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) εμφανίζουν αυξημένη έκφραση, εύρημα συμβατό με στροφή προς τον αναερόβιο μεταβολισμό, ενώ τα γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση (FLT1, ANGPT1, ANGPT2) εμφανίζουν μειωμένη έκφραση, εξ ου και ο όρος «ατροφία λόγω υποξίας». Τα γονίδια βιοσύνθεσης των GAG εμφανίζουν επίσης αυξημένη έκφραση, ιδιαίτερα τα CHSY1 και CHPF (σύνθεση χονδροϊτίνης). Αυτό συνάδει με την υψηλότερη περιεκτικότητα σε GAG στη χρώση με Safranin O, την οποία οι συγγραφείς ερμηνεύουν ως πιθανή χονδρογόνο αναδιαμόρφωση.

Αντίθετα, τα Iw και Ir παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση γονιδίων χημειοκινών (π.χ. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), γονιδίων που σχετίζονται με τη μετανάστευση (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2) και γονιδίων του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων συστατικών του υποδοχέα των Τ κυττάρων (CD3D, CD3E, CD247, CD4) και μορίων σηματοδότησης (LCK, LCP2, BTK). Αυτό συνάδει με ανοσολογική απόκριση και διήθηση από ανοσοκύτταρα, φαινόμενα που είναι εντονότερα στο Ir, όπου παρατηρείται επίσης αυξημένη νεοαγγείωση.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Ταξινόμηση διακριτών υποτύπων τενοντοπάθειας για θεραπείες ακριβείας. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Πηγή: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Τέλος, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μείωσε τις φλεγμονώδεις υπογραφές στο μοντέλο levofloxacin σε αρουραίους, το οποίο προσεγγίζει περισσότερο το ανθρώπινο Ir. Ο χάρτης θερμότητας δείχνει χαμηλότερες βαθμολογίες στις προφλεγμονώδεις οδούς (χρόνια φλεγμονώδης απόκριση, χημειοταξία μαστοκυττάρων, πολλαπλασιασμός Τ-λεμφοκυττάρων και λευκοκυττάρων) μετά τη θεραπεία. Δεν παρατηρείται αντίστοιχη μείωση στο μοντέλο κολλαγενάσης, το οποίο προσομοιάζει στο Hw. L: μοντέλο levofloxacin· L-GCs: μοντέλο levofloxacin με γλυκοκορτικοειδή· C: μοντέλο κολλαγενάσης· C-GCs: μοντέλο κολλαγενάσης με γλυκοκορτικοειδή.

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. et al. Ταξινόμηση διακριτών υποτύπων τενοντοπάθειας για θεραπείες ακριβείας. Nat Commun 15, 9460 (2024).

Πηγή: Tang et al., Nat Commun. (2024)

Μηνύματα που πρέπει να ληφθούν υπόψη

• Η τενοντοπάθεια δεν είναι μία ενιαία νόσος. Η μεταγραφωμική ανάλυση, σε συνδυασμό με το χρώμα του τένοντα κατά την αρθροσκόπηση, ανέδειξε τρεις υποτύπους του στροφικού πετάλου με διακριτή βιολογία: Hw (υποξικός ατροφικός), Iw (ενδιάμεσος φλεγμονώδης-πολλαπλασιαστικός) και Ir (έντονα φλεγμονώδης-πολλαπλασιαστικός).
• Το Ir είναι ο σοβαρότερος κλινικός φαινότυπος. Συνδυάζει τη μεγαλύτερη φλεγμονή και νεοαγγείωση με τη χειρότερη λειτουργία του ώμου, το υψηλότερο στάδιο Goutallier και πιθανό υπερπηκτικό προφίλ αίματος. Η ένταση του πόνου και η διάρκεια της νόσου δεν διέφεραν μεταξύ των ταξινομήσεων της τενοντοπάθειας, επομένως κανένα από τα δύο δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη της υποκείμενης παθολογίας του τένοντα.
• Τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να βοηθήσουν μόνο ορισμένους ασθενείς. Σε αρουραίους, τα γλυκοκορτικοειδή μείωσαν τα φλεγμονώδη μοτίβα και βελτίωσαν τη δομή του τένοντα μόνο στο μοντέλο τύπου Ir, ενώ ήταν επιβλαβή στο μοντέλο τύπου Hw. Στους ασθενείς, η βελτίωση ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα Ir απ’ ό,τι στην ομάδα Hw μετά από διεγχειρητική ένεση. Επειδή όλοι οι ασθενείς έλαβαν την ένεση και δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου, τα ευρήματα είναι ενδεικτικά και όχι απόδειξη αποτελεσματικότητας ανά υπότυπο.
• Κλινική σημασία. Η ενιαία προσέγγιση για όλους μπορεί να εξηγεί τα αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με τα γλυκοκορτικοειδή στη βιβλιογραφία, καθώς το Hw αποτελούσε πάνω από το ήμισυ της ομάδας. Η θεραπεία με βάση τον υπότυπο είναι μια πολλά υποσχόμενη κατεύθυνση, αλλά χρειάζονται ακόμη προοπτικές μελέτες επικύρωσης και πρακτικοί, μη επεμβατικοί τρόποι αναγνώρισης των υποτύπων ταξινόμησης της τενοντοπάθειας.

Θέλεις να μάθεις περισσότερα για τις τενοντοπάθειες; Άκουσε αυτό το podcast των Physiotutors με την Jill Cook, την παγκοσμίως αναγνωρισμένη ειδικό στους τένοντες.

Αναφορά

Tang, C., Wang, Z., Xie, Y. κ.ά. Ταξινόμηση διακριτών υποτύπων τενοντοπάθειας για θεραπευτική ακριβείας. Nat Commun 15, 9460 (2024).