Introduktion

Komplekst regionalt smertesyndrom, forkortet CRPS, er en smertefuld, kronisk og invaliderende tilstand, hvor det autonome nervesystem og de neuroinflammatoriske baner bliver overaktiveret. Det opstår for det meste efter en operation eller efter en traumatisk hændelse som f.eks. et håndledsbrud. CRPS kan underinddeles i to typer: CRPS-1 og CRPS-2, hvor sidstnævnte viser tegn på (diskrete) nervelæsioner. I begge tilfælde er tegnene og symptomerne helt ude af proportion med den underliggende skade eller udløsende begivenhed. 

Der er foreslået mange rehabiliteringsinterventioner for CRPS, men deres effektivitet er stadig uklar, da eksisterende systematiske gennemgange enten har fokuseret for snævert på specifikke modaliteter eller ikke har leveret en nylig, dybdegående kritisk vurdering og kvantitativ syntese af rehabiliteringsfokuserede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er). I erkendelse af dette behov har Shafiee et al. (2023) gennemførte denne systematiske gennemgang og metaanalyse for at konsolidere og evaluere den nuværende evidens for rehabiliteringsinterventioner til CRPS, hvilket udgør en vigtig ressource for klinikere.

Metoder

For at gennemføre denne systematiske gennemgang og metaanalyse udførte forskerne en grundig litteratursøgning på tværs af flere databaser, herunder Embase, Medline, CINAHL, Google Scholar, PEDro og PsycINFO, fra deres start frem til november 2021. 

To uafhængige reviewere gennemgik titler og abstracts for at identificere potentielt relevante manuskripter. Efterfølgende blev den fulde tekst af disse undersøgelser gennemgået i forhold til specifikke kriterier for støtteberettigelse. Eventuelle uoverensstemmelser mellem anmelderne blev løst gennem diskussion med en tredje forfatter.

Studier var kvalificerede til inklusion, når de var randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der omfattede voksne (18 år eller ældre), som var diagnosticeret med CRPS-1 eller CRPS-2 eller skulder-hånd-syndrom (SHS) som følge af traumer eller neurologiske tilstande som f.eks. slagtilfælde. Interventionerne i RCT'erne kunne være en hvilken som helst ikke-invasiv intervention, men de skulle leveres af en rehabiliteringsprofessionel (ergoterapeut, fysioterapeut eller psykolog). Artiklerne skulle måle smertens sværhedsgrad og/eller funktion/handicap ved hjælp af anerkendte og accepterede patientrapporterede resultatmålinger.

Undersøgelser om farmakologiske og kirurgiske indgreb, undersøgelser af CRPS hos børn og ikke-randomiserede kliniske forsøg eller konferenceabstracts blev ekskluderet.

To uafhængige forskere udtrak data ved hjælp af en standardiseret formular. Dette omfattede detaljer som forfatter, år, type CRPS, antal deltagere, gennemsnitsalder, interventions- og sammenligningsgrupper, interventionskarakteristika (f.eks. varighed, hyppighed), undersøgelsesresultater og hovedkonklusioner. Uoverensstemmelser blev løst gennem konsultation med en tredje forfatter.

Kvalitativ syntese blev brugt til at opsummere resultaterne (f.eks. gennemsnitsalder, køn, deltagerantal, interventionsdetaljer og overordnet RoB). Til metaanalysen blev standardiserede gennemsnitlige forskelle (SMD) baseret på Hedges' g beregnet som et mål for effektstørrelse, når der var tilstrækkelige numeriske data til rådighed. Disse effektstørrelser blev samlet, og heterogenitet på tværs af RCT'erne blev rapporteret ved hjælp af I-kvadratværdier (0-25 % lav, 26-50 % middel, >50 % høj). En model med tilfældige effekter blev brugt ved høj heterogenitet. Hedges' g-benchmarks blev brugt til at fortolke størrelsen af effektstørrelserne som trivielle (<0,2), små (0,2), mellemstore (0,5) og store (>0,8). En undergruppeanalyse baseret på køn var planlagt, hvis der fandtes tilstrækkelige data.

Resultater

I alt 33 studier blev inkluderet i den systematiske gennemgang, offentliggjort mellem 1995 og 2021. Ikke en eneste undersøgelse fokuserede på CRPS-2; otte undersøgelser handlede om CRPS efter slagtilfælde, 16 undersøgelser handlede om CRPS-1 i overekstremiteterne, og ni undersøgelser omfattede en blandet ætiologi af CRPS i enten over- eller underekstremiteterne. 

Følgende rehabiliteringstiltag for CRPS blev undersøgt:

Spejlterapi

To studier med uklar og to studier med høj risiko for bias blev inkluderet i metaanalysen. Disse studier evaluerede effektiviteten af spejlterapi sammenlignet med rutinemæssige rehabiliteringsinterventioner på smerte og handicapforbedring hos i alt 155 CRPS-1-patienter efter slagtilfælde og med blandet ætiologi.

Poolede estimater (meta-analyse):

• Smerter: Standardiseret gennemsnitlig forskel (SMD) = 1,88 (95 % CI: 0,73 til 3,02)
• Funktionsnedsættelse: SMD = 1,30 (95 % KI: 0,11 til 2,49)

Det samlede estimat af SMD for smerte- og handicapforbedring efter spejlterapi var henholdsvis 1,88 og 1,30, hvilket indikerer store effekter. GRADE-analysen rangerede oprindeligt RCT-evidensen som høj kvalitet, men den blev nedgraderet én gang på grund af stikprøvestørrelse, én gang på grund af inkonsistens og én gang på grund af metodologiske begrænsninger og opgraderet én gang på grund af en stor effektstørrelse. Evidensen for spejlterapi blev således konkluderet at være af lav kvalitet, hvilket tyder på, at spejlterapi som supplement til konventionelle stroke-rehabiliteringsinterventioner kan resultere i en stor forbedring af smerter og handicap op til 6 måneder hos CRPS-1-patienter efter slagtilfælde.

Graderet motorisk billeddannelse

Fire studier med risiko for bias blev inkluderet i det systematiske review, men kun 2 blev inkluderet i metaanalyserne. Disse studier undersøgte effektiviteten af rehabiliteringsinterventioner med gradueret motorisk billeddannelse på smerteforbedring. 

Poolede estimater (meta-analyse):

• Smerter: SMD = 1,36 (95 % KI: 0,75 til 1,96)
• Funktionsnedsættelse: SMD = 1,64 (95 % KI: 0,53 til 2,74)

Det samlede estimat af SMD for smerte- og handicapforbedring efter at have fulgt et gradueret motorisk billedsprogsprogram var henholdsvis 1,36 og 1,64, hvilket indikerer store effekter. 

GRADE-analysen rangerede oprindeligt RCT-evidensen som høj kvalitet, men den blev nedgraderet to gange for stikprøvestørrelse, en gang for inkonsistens og en gang for metodologiske begrænsninger og opgraderet en gang for en stor effektstørrelse. Evidensen for spejlterapi blev således konkluderet at være af lav kvalitet, hvilket tyder på, at spejlterapi som supplement til konventionelle apopleksirehabiliteringsinterventioner kan resultere i en stor forbedring af smerter og handicap op til 6 måneder hos patienter med kronisk CRPS efter ikke-komplicerede håndledsfrakturer og CRPS-1 i overekstremiteterne.

Akupunktur

Fire studier, alle med høj risiko for bias, evaluerede effektiviteten af akupunktur i forhold til smerte og forbedring af handicap hos 354 CRPS-1-patienter. Tre studier blev inkluderet i metaanalysen for effekten på udfaldet af smerte, mens 2 studier blev inkluderet i metaanalysen for at undersøge effekten på forbedring af handicap. 

Poolede estimater (meta-analyse):

• Smerter: SMD = 0,52 (95 % CI: -0,44 til 1,49)
• Funktionsnedsættelse: SMD = 0,64 (95 % CI: -0,05 til 1,33)

GRADE-analysen rangerede oprindeligt RCT-evidensen som høj, men nedgraderede evidensen en gang for metodologiske begrænsninger, en gang for upræcision og en gang for inkonsekvens, hvilket resulterede i meget usikker effektivitet af akupunktur sammenlignet med sham-behandling eller rutinemæssige rehabiliteringsinterventioner på smerte og invaliditet. Endvidere indikerer konfidensintervallerne, at effekterne krydsede 0 og dermed ikke er signifikante.

Eksponering for smerter

To studier med lav og høj risiko for bias evaluerede effektiviteten af smerteeksponering hos 102 patienter med CRPS-1 i over- og underekstremiteterne. 

Poolede estimater (meta-analyse):

• Smerter: SMD = 0,81 (95 % KI: 0,12 til 1,49)
• Funktionsnedsættelse: SMD = 0,59 (95 % CI: -0,56 til 1,75)

GRADE-analysen nedgraderede den høje RCT-evidens en gang for stikprøvestørrelse, en gang for metodologiske begrænsninger, en gang for upræcision og en gang for inkonsistens. Dette resulterede i evidens af lav kvalitet, der tyder på, at smerteeksponeringsbehandling kan resultere i en stor forbedring i smerter op til 6 måneders opfølgning. Med hensyn til funktionsnedsættelse er evidensen meget usikker med hensyn til effekten af smerteeksponeringsbehandling.

Ultralyd rettet mod det stellare ganglion

Denne intervention blev undersøgt i 3 RCT'er, en med høj og to med uklar risiko for bias. En samlet stikprøve på 100 deltagere med CRPS-1 i overekstremiteterne blev undersøgt i disse RCT'er.

Poolede estimater (meta-analyse):

• Smerter: SMD = 0,46 (95 % CI: -2,41 til 1,48)
• Funktionsnedsættelse: SMD = 0,13 (95 % CI: -2,41 til 1,48)

Den høje RCT-evidens blev nedgraderet en gang for metodologiske begrænsninger, en gang for upræcision og en gang for inkonsistens. Dette resulterede i, at evidensen var meget usikker med hensyn til effekten af ultralyd af stellat ganglion sammenlignet med placebo eller TENS på smerte og handicap.

Effektiviteten af væsketerapi og transkutan elektrisk nervestimulation (TENS) kunne ikke undersøges ved en metaanalyse på grund af for stor heterogenitet mellem studierne med hensyn til doseringsforskelle. Andre inkluderede studier undersøgte følgende rehabiliteringsinterventioner for CRPS som supplement til konventionel fysioterapi, men kunne ikke metaanalyseres på grund af utilstrækkelige data til sammenlægning: 

• Manuel terapi 
• Ergoterapi 
• Fysioterapi føjet til konventionel ergoterapi
• Aerob træning 
• Psykologiske interventioner 
• Graderet eksponering
• Laserterapi

Spørgsmål og tanker

Da de inkluderede studier dækkede et bredt tidsrum fra 1995 til 2021, blev der brugt forskellige diagnostiske kriterier til at definere CRPS. De diagnostiske kriterier for CRPS har også ændret sig gennem årene. I årenes løb er der kommet mere og mere forskning omkring CRPS, og det har ført til ændrede definitioner og diagnosekriterier. Det udviklede sig fra en ukendt tilstand, som blev observeret under den amerikanske borgerkrig og beskrevet som kausalgi i det 19. århundrede. I det 20. århundrede blev udtrykket reflekssympatisk dystrofi brugt til at beskrive lignende tilfælde som observeret tidligere. I slutningen af det 20. århundrede navngav International Association for the Study of Pain (IASP) så denne tilstand, som vi kender den i dag. Men da de diagnostiske kriterier for CRPS, som blev foreslået af IASP, havde lav specificitet, blev der i 2010 foreslået og valideret et nyt sæt kriterier, kendt som Budapest-kriterierne.

Da de diagnostiske betegnelser er skiftet fra refleks sympatisk dystrofi, Sudeck atrofi, kausalgi, refleks neurovaskulær dystrofi, algodystrofi eller algoneurodystrofi til komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS), fører dette til heterogenitet på tværs af studier i årenes løb. Ny information og forskning bliver tilgængelig, hvilket fører til ændringer i den måde, klinikere diagnosticerer og behandler disse tilstande på. Selv om det er almindeligt og en del af evidensbaseret praksis, kan det føre til problemer, når studier, der undersøger det samme emne, analyseres sammen, som det sker i systematiske oversigter og metaanalyser. Nogle studier omfatter måske patienter, der er diagnosticeret ud fra ældre kriterier, mens andre har en mere moderne forståelse af selve patologien. Dette fører til variationer i patientkarakteristika, symptomernes sværhedsgrad og muligvis respons på behandling. Der er måder at overvinde dette problem på, da forfatterne har forsøgt at analysere undergrupper af CRPS og inkludere I-squared-statistikken for at måle statistisk heterogenitet. Alligevel skal vi være forsigtige med konklusionerne, især dem med høj heterogenitet, der er fastlagt i denne systematiske gennemgang.

Som forventet blev der observeret statistisk heterogenitet i metaanalysen af effektiviteten af spejlterapi, gradueret motorisk billeddannelse (for forbedring af funktionsnedsættelse), akupunktur, smerteeksponeringsterapi og ultralyds stellat ganglion blok (medium heterogenitet for forbedring af funktionsnedsættelse, høj heterogenitet for smerteforbedring for sidstnævnte). Dette vil gøre sammenligninger vanskelige, så der er behov for, at der etableres RCT'er, der bruger de samme kriterier og behandlingsprotokoller, da det vil hjælpe med at forbedre de lave stikprøvestørrelser og i sidste ende vil det hjælpe med at øge muligheden for at udføre subgruppeanalyser. 

Heterogeniteten i analysen af effekten af gradueret motorisk billeddannelse på smerteforbedring var lav, fordi metaanalysen omfattede to studier af de samme forfattere, som sandsynligvis brugte de samme definitioner i deres studier. Men for forbedring af handicap var heterogeniteten høj. Som sådan ville det være bedre at fremhæve resultaterne af effektiviteten af gradueret motorisk billeddannelse til forbedring af smerter, da det var den eneste rehabiliteringsintervention for CRPS I, der viste lav heterogenitet, en stor effektstørrelse (med et 95 % konfidensinterval, der varierede fra en middel til stor effektstørrelse). Alligevel blev evidensniveauet nedgraderet på grund af problemer med stikprøvestørrelse og metodologiske begrænsninger. Hvis disse problemer kunne løses i fremtiden, antager jeg, at sikkerheden for evidensen for gradueret motorisk billeddannelse vil øges, og at der vil opstå ny viden, som kan hjælpe mennesker, der er ramt af CRPS I. 

En meget vigtig rehabiliteringsintervention for CRPS, som dog ikke nævnes i dette studie, er patientuddannelse og kommunikation! På trods af at det ofte bliver overset i anmeldelser og RCT'er, bør det være det vigtigste aspekt af din tilgang! Du kan give de bedste øvelser, herunder spejlterapi og gradueret motorisk billeddannelse, som understøttes af resultaterne af denne systematiske gennemgang, men hvis du ikke tager dig tid til at forklare, hvad der foregår i din patients krop, og hvordan man håndterer symptomerne, vil de sandsynligvis give op, når de ikke ser forbedringer med det samme. Informer dem om den lange varighed og den stædige, svingende symptomatologi. Forklar, at opblussen ikke nødvendigvis betyder, at de har gjort for meget; det er snarere deres krop, der overreagerer. Det sidste, man ønsker at skabe, er frygtundgåelse, hvor patienten bliver fanget i en ond cirkel, hvor de undgår at belaste det berørte væv. 

Det nye for mig var interventionen rettet mod ganglion stellare. En hurtig søgning fik mig til at forstå, at blokering af dette ganglion (ved hjælp af en nerveblokade) kan hjælpe med at reducere det sympatiske output. Da en nerveblokade betragtes som en kirurgisk tilgang, blev dette udelukket af udvælgelseskriterierne i den aktuelle artikel. Tilsyneladende blev der inkluderet nogle RCT'er, der så på effektiviteten af såkaldt terapeutisk ultralyd til blokering af stellatgangliet, hvilket så kategoriseres som en konservativ tilgang, da der ikke skal indsættes nåle. Dette gav ingen evidens for effektivitet, sandsynligvis fordi ganglion stellatum ligger dybt i nakken, og fordi ultralydsbølger sandsynligvis ikke er i stand til at påvirke en struktur i den dybde. Desuden var der i 2001 ikke fundet evidens for terapeutisk brug af ultralyd i et review.

Tal nørdet til mig

En afgørende styrke ved denne gennemgang er dens systematiske vurdering af den metodologiske kvalitet og risiko for bias (RoB) i de inkluderede RCT'er ved hjælp af et modificeret Cochrane-værktøj. Værktøjet blev brugt af to uafhængige bedømmere til at vurdere hvert manuskripts metodologiske kvalitet og risiko for bias.RoB blev vurderet på tværs af 9 kritiske domæner: Generering af tilfældig sekvens, skjult allokering, blinding af forsøgsdeltagere og personale, blinding af resultatvurdering (både selvrapporteret og investigator-administreret), fuldstændighed af resultatdata (frafaldsbias og analysemetode), selektiv rapportering og andre bias (stikprøvestørrelse og opfølgningsvarighed). Hvert domæne blev vurderet som lav, uklar eller høj RoB, og der blev tildelt en samlet RoB-vurdering.

Vurderingen af risikoen for bias vurderede 23 ud af 33 studier som høj (70 %), 8 som uklare og 2 studier som lav risiko for bias. Det betyder, at en stor del af evidensgrundlaget er modtageligt for bias, som enten kan overvurdere eller undervurdere de sande effekter af interventionerne.. Mens undersøgelsen bemærkede, at de fleste studier havde en lav risiko for bias i aspekter som tilfældig sekvensgenerering og skjult allokering, blev disse styrker ofte overskygget af begrænsningerne ved små stikprøvestørrelser og korte opfølgningsperioder. Det er dog vigtigt at være opmærksom på, at antallet af studier, der er tilgængelige for fremtidige systematiske gennemgange og metaanalyser, sandsynligvis vil stige, efterhånden som der udføres og publiceres mere forskning. Denne vækst i evidensmængden bør føre til studier med større stikprøvestørrelser og potentielt længere opfølgningsperioder. Hvis disse begrænsninger bliver mindre almindelige i fremtidig forskning, vil den samlede risiko for bias i systematiske gennemgange af CRPS-rehabiliteringsinterventioner sandsynligvis falde. Denne udvikling i forskningens kvalitet og kvantitet vil i sidste ende bidrage til en mere robust og klarere forståelse af effektive behandlinger af CRPS.

Manglen på evidens fra RCT'er af CRPS-2 er et kritisk hul i litteraturen. Derfor kan disse konklusioner ikke overføres til CRPS-2, hvor tegn på nervelæsioner bliver tydelige. Desuden kunne der ikke foretages en vurdering af publikationsbias, da der blev inkluderet for få studier pr. rehabiliteringsintervention for CRPS, hvilket indikerer, at den tilgængelige evidens kan være skæv. Der er også kun begrænset evidens for, hvordan almindeligt anvendte psykologiske og beskæftigelsesbaserede interventioner kan implementeres effektivt i forbindelse med CRPS. Dette fremhæver områder, hvor der er et desperat behov for mere forskning, og antyder, at vi for visse patientgrupper eller interventionstyper arbejder med meget begrænset specifik evidens.

Budskaber, der kan tages med hjem

Denne systematiske gennemgang og metaanalyse så på forskellige ikke-invasive behandlinger, som fysioterapeuter og andre rehabiliteringsspecialister bruger til CRPS. Målet var at se, hvor effektive disse behandlinger er til at reducere smerte og forbedre funktion eller reducere handicap.

Gennemgangen viste, at mens nogle interventioner, som f.eks. Spejlterapi, Graded Motor Imageryog smerteeksponeringsterapi, kan vise sig lovende i forhold til at forbedre smerter og handicap hos CRPS-1-patienter, er den samlede evidens ikke særlig stærk eller sikker. Tænk på det sådan her: De tilgængelige undersøgelser tyder på, at disse behandlinger måske virker og i nogle tilfælde viser en stor potentiel forbedringmen vi kan ikke have stor tillid til disse resultater endnu. 

Andre interventioner, såsom Akupunktur, Ultralyd rettet mod Stellate Ganglion, Væsketerapiog TENShar endnu mindre sikker evidens, og gennemgangen konkluderer, at der er "stor usikkerhed om effekten" af disse sammenlignet med andre behandlinger eller placebo.

Selv om vi har nogle indikationer på, at visse rehabiliteringsindsatser for CRPS kan være gavnlige, giver den nuværende forskning ikke et definitivt "dette virker med sikkerhed"-svar for de fleste indsatser.

En potentielt truende begrænsning:

Et af de største røde flag i denne gennemgang og en begrænsning, der alvorligt bringer konklusionerne og validiteten af resultaterne i fare, er den den dårlige kvalitet af mange af de oprindelige undersøgelser. Et stort flertal af de inkluderede studier havde en høj eller uklar risiko for biasmen det skyldtes for det meste begrænsninger i stikprøvestørrelsen og korte opfølgningsperioder. To vigtige aspekter, som sandsynligvis vil blive forbedret, når fremtidige studier bliver tilgængelige.

Reference

Shafiee E, MacDermid J, Packham T, Grewal R, Farzad M, Bobos P, Walton D. Rehabiliteringsinterventioner for komplekst regionalt smertesyndrom: En oversigt over systematiske anmeldelser. Clin J Pain. 2023 Sep 1;39(9):473-483. doi: 10.1097/AJP.0000000000001133. PMID: 37224001.

Få mere at vide