Introduktion

Fysioterapeuter kan nogle gange føle sig overvældet af patienter med vedvarende smerter, hvor konservativ behandling kun har moderate effekter på patienternes klager. Vores forståelse af smerte og funktionsnedsættelse bygger i høj grad på pain drivers og disability model, som har gjort det muligt at forstå de forskellige medvirkende faktorer bedre. Da kognitivt-emotionelle drivkræfter fik mere opmærksomhed inden for smertebehandlingstilgange, kan det have fået klinikeren til at se bort fra nociceptive domæner—særligt i en kontekst med kroniske smerter. Denne gennemgang har til formål at give fysioterapeuter tilgængelig grundlæggende viden om immunstyring af smerte for at udvide den kliniske forståelse og perspektiv.

Metoder

Denne narrative review blev publiceret i det internationalt peer-reviewede tidsskrift Joint Bone Spine.

Resultater

Klassifikation af smerter 

Nociceptiv smerte opstår som følge af aktivering af perifere nociceptorer som respons på ændringer i det lokale vævsmiljø. Nociceptorer udtrykker forskellige molekylære sensorer, herunder transient receptor potential (TRP)-kanaler, G-protein-koblede receptorer (GPCR’er) og spændingsstyrede natriumkanaler, som registrerer mekaniske, kemiske og termiske stimuli. Når de først er aktiveret, overfører de elektriske signaler til centralnervesystemet.

Immune celler kan bidrage til, at inflammatoriske signaler fortsætter i visse kroniske tilstande og dermed forlænger sensitiveringen af nociceptorer. Ved lidelser som reumatoid artrit kan smerter fortsætte, selv når den synlige inflammatoriske aktivitet er reduceret, hvilket understreger det komplekse samspil mellem immunets kontrol af smerter og nociceptiv signalering.

Nociceptiv smerteopstår som følge af en læsion eller sygdom i det somatosensoriske nervesystem, som ændrer dets funktion. Typiske tilstande omfatter dissemineret sklerose og diabetisk neuropati. Den kendetegnes ofte ved allodyni (smerte udløst af normalt ikke-smertefulde stimuli) og hyperalgesi (en forstærket smertereaktion på skadelige stimuli). Neuropatisk smerte kan blive kronisk på grund af vedvarende strukturelle og molekylære ændringer i de ramte nerver.

Nociplastisk smerte defineres som smerte, der opstår som følge af ændret nociceptiv bearbejdning, selvom der ikke er klare tegn på vævsskade eller en læsion i det somatosensoriske system. Denne artikel går ikke yderligere i detaljer med denne smertetype. Tilstande som fibromyalgi og nogle præsentationer af kroniske lænderygsmerter er ofte forbundet med nociplastiske smertemekanismer.

Denne artikel fremhæver bidraget fraimmunkontrol af smerte. Selvom smerte historisk set blev betragtet som en primært neuronal proces, peger voksende evidens på, at immunsystemets mekanismer spiller en central rolle i moduleringen af den.

Immunceller som modulatorer af smerte

Forskellige typer af immunceller er blevet identificeret som bidragydere til smertemekanismer.

Makrofager er meget plastiske immunceller, der indtager et spektrum af aktiveringstilstande, ofte forenklet som pro-inflammatoriske og pro-helende (reparative) fænotyper (M1- og M2-lignende). Efter vævsskade frigiver de mediatorer som IL-1β, TNF-α, IL-6 og kemokiner, som bidrager til sensibilisering af nociceptorer og inflammatorisk smerte.

Under opløsningsfasen skifter makrofager mod en pro-resolverende fænotype, hvilket dæmper inflammatorisk signalering og fremmer vævsreparation. De kan også frigive endogene opioidpeptider, som aktiverer opioidreceptorer på nociceptorer, hvilket bidrager til perifer analgesi. Derudover bidrager IL-10 fra makrofager til at begrænse inflammation og understøtter smerteopløsning.

Makrofager og nociceptorer kommunikerer i begge retninger. Mediatorer fra nociceptorer – såsom CGRP, substans P og kemokiner, herunder CCL2 – kan modulere rekruttering af makrofager og deres aktiveringstilstande. Denne neuroimmune krydstale kan enten forstærke eller dæmpe smerte afhængigt af den inflammatoriske kontekst, og dens dysregulering er impliceret i, at kroniske smerter fortsætter.

Mikroglia er de residente immunceller i centralnervesystemet (CNS) og bliver ofte beskrevet som makrofag-lignende celler, der findes i CNS. Efter skade eller stress i nervesystemet frigives ekstracellulært ATP, som aktiverer purinerge receptorer som P2X4 og P2X7 på mikroglia.

Denne aktivering fremmer frigivelsen af mediatorer fra mikroglia, herunder brain-derived neurotrophic factor (BDNF), som påvirker rygmarvets projektionneuroner og modulerer deres excitabilitet. Det bidrager til neuronal sensibilisering i smertebanerne og spiller en central rolle i udviklingen og vedligeholdelsen af neuropatisk smerte.

T-celler er adaptive immunceller, som i stigende grad bliver anerkendt som vigtige regulatorer af smerte. Forskellige delmængder varetager forskellige funktioner, især CD4+ T-hjælperceller, som kan bidrage til smerte ved at producere cytokiner som IFN-γ og IL-17 samt cytotoksiske mediatorer, herunder granzyme og perforin. IL-17 har vist sig at fremme mekanisk hyperalgesi, og neutralisering af det reducerer smertefølsomheden i dyremodeller, hvilket understreger dets relevans ved inflammatoriske tilstande som leddegigt.

Ud over deres pro-nociceptive effekter er CD4+ T-celler også involveret i smerte-modulation, da T-celle-mangel forringer kroppens egne smertelindrende mekanismer, herunder smertekontrol via opioider.

T-celler deltager også i tovejskommunikation mellem nervesystemet og immunforsvaret ved at udtrykke receptorer for neurale neuropeptider. Neuropeptider som substance P og CGRP kan påvirke T-cellers differentiering og fremme proinflammatoriske fænotyper som Th17, hvilket dermed bidrager til smerte-sensibilisering.

B-celler er antistofceller (immunglobuliner). Specifikke B-celler, kaldet immunglobulin G, kan være involveret i neuropatisk smerte. Et forhøjet niveau af immunglobulin G blev fundet i muse-dorsalrod og hos patienter med kronisk smerte. At tømme immunglobulin G forhindrede derimod allodyni hos mus. Immunoglobulin G (IgG) kan bidrage til nociceptiv sensibilisering via Fcγ-receptorsignalering, som udtrykkes på nociceptive afferenter. Denne mekanisme kan øge smertensensitivitet ved inflammatoriske og autoimmune tilstande, og i nogle eksperimentelle modeller kan den bidrage til smerte uafhængigt af tydelig vævsskade. Derfor kan målretning af antistofmedierede immunmekanismer repræsentere en lovende strategi i tilstande som leddegigt.

Neutrofiler er tidlige responssignaler i den medfødte del af immunsystemet og er stærkt inflammatoriske. Deres rolle i smerte afhænger af konteksten. Ved akut smerte påvirker neutrofil-depletion ofte ikke smertefølsomheden, hvilket tyder på, at akut smerte primært drives af direkte aktivering af nociceptorer og tidlige inflammatoriske mediatorer. I modeller for kronisk smerte kan neutrofiler infiltrere sanse-ganglier, som fx dorsale rodganglier, og dermed bidrage til at opretholde smerte-hypersensitivitet. Forskellige neutrofile fænotyper har sandsynligvis forskellige funktionelle effekter. Klinisk ses det, at patienter, der kommer sig efter akut lænderygsmerte, får en tidlig stigning i cirkulerende neutrofiler sammenlignet med dem, der udvikler kronisk smerte. Det peger på en mulig rolle for tidlige immunresponser i smerteopløsning.

Natural killer (NK)-celler er en del af det medfødte immunsystem. Deres rolle er at opdage unormale eller beskadigede celler og udløse deres eliminering. Deres bidrag til iskias er blevet identificeret: efter axon-skade ophobes der affald i nerve-miljøet, og NK-celler deltager i oprydningen, hvilket dermed fremmer et sundt regenerativt miljø. NK-celler kan også have en regulatorisk rolle ved at målrette hyperexcitable neuroner, dysfunktionelle støtteceller og vedvarende inflammatoriske drivkræfter. Disse fund tyder på, at NK-celler kan være interessante i forståelsen – og potentielt i moduleringen – af vedvarende smertetilstande.

Mastceller sidder tæt på perifere nerveender og bidrager til smerte-modulation ved at frigive pro-inflammatoriske mediatorer som histamin, cytokiner og proteaser. Disse stoffer aktiverer nociceptorer og fremmer sensibilisering af smertebanerne. Mastceller rekrutterer også celler fra det medfødte immunsystem, hvilket forstærker den inflammatoriske kaskade og yderligere øger den perifere sensibilisering.

Perifer sensibilisering 

Perifer sensibilisering er den øgede respons og den lavere aktiveringstærskel for nociceptorer efter vævsskade eller inflammation. Beskadigede celler i vævet, residente immunceller og rekrutterede immunceller frigiver inflammatoriske mediatorer som TNF-α, IL-1β, IL-6, prostaglandiner og kemokiner. De virker direkte eller indirekte på nociceptorer for at øge deres ophidselighed og forstærke smertesignalerne.

Neuroimmune signalveje

Immunceller kan påvirke nociceptorers aktivitet ved at udskille cytokiner og inflammatoriske mediatorer, herunder IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, prostaglandin E2 (PGE2), histamin og kemokiner. Omvendt kan nervesystemet regulere immunsvar ved at frigive neuropeptider som CGRP og substans P, som påvirker rekruttering og aktivering af immunceller. Denne tovejs-kommunikation bidrager til forstærkning eller lindring af smerte. 

Central sensibilisering 

Vedvarende perifert, nociceptivt input kan give hyperexcitation i centralnervesystemet – især i dorsalhornets neuroner i rygmarven og i supraspinale områder, der bearbejder smerte. Denne proces, som kaldes central sensibilisering, hænger sammen med forstærket smerteoplevelse, allodyni, udbredt smerte og vedvarende smerte – selv efter væv er helet.

Immunologisk bidrag til central sensibilisering

Immunceller bidrager til central sensitisation via mekanismer, der involverer aktivering af mikroglia, frigivelse af cytokiner samt modulation af neuroners ionkanaler og receptorer. Et eksempel er, at mikroglia registrerer ekstracellulært ATP via purinerge receptorer som P2X4 og P2X7, hvilket fører til frigivelse af mediatorer – herunder brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – som øger neuroners excitabilitet. Kronisk smerte kan også påvirke immunkompetencen gennem aktivering af hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen og det sympatiske nervesystem, hvilket potentielt kan bidrage til dysregulerede immunresponser og nedsat endogen smerte-modulation.

Immunocepetion 

Immunoception handler om, at centralnervesystemet kan overvåge og regulere immunaktivitet. Neuroner udtrykker receptorer, der kan registrere inflammatoriske signaler – herunder cytokinreceptorer som TNFR og mønstergenkendelsesreceptorer som TLR4. Gennem disse mekanismer kan CNS registrere, når immunsystemet aktiveres, og tilpasse adfærd, stofskifte og fysiologiske reaktioner derefter.

Immunogram 

Immunogrammet refererer til en foreslået neuralt repræsentation eller hukommelsesspor af tidligere immuntilstande, som er fordelt mellem centralnervesystemet og perifere immunvæv. Denne idé peger på, at immunoplevelser måske ikke kun lagres i immunceller, men også i neurale netværk, der indgår i neuroimmun kommunikation. Denne nye forståelsesramme kan hjælpe med at forklare, hvordan neurale aktiviteter påvirker immunregulering – og potentielt bidrager til processer ved autoimmune sygdomme.

Immunsystemets egen-regulering og smertelindring

Selv om mange immunceller bidrager til cancersensibilisering og nociceptiv modulation, har immunsystemet også egne endogene reguleringsmekanismer, der er involveret i at dæmpe inflammation og smerte. Immunceller kan derfor fremme enten pro-nociceptive eller anti-nociceptive virkninger afhængigt af den biologiske kontekst, tidspunktet og mikromiljøet.

Immune bidrag til akut nociception

Selvom nociceptiv smerte opstår hurtigt og primært er medieret af neuronal aktivering, bidrager immundrevne signaler også til reguleringen af nociceptorer. Molekyler som nerve growth factor (NGF), der produceres af immunceller og vævsceller, har en tonisk sensibiliserende effekt på nociceptorer ved at modulere deres aktiveringstærskel og excitabilitet. Fravær af NGF er forbundet med nedsat følsomhed over for smertefulde stimuli, hvilket understreger, at immunsignaler bidrager selv ved akut nociception. Signalering via tumor necrosis factor alpha (TNF-α) er også involveret i reguleringen af nociception. I fravær af TNF-α-signalering udviser nociceptorer øget følsomhed over for NGF og en unormal aksonevækst, hvilket resulterer i forstærkede smerteresponser.

Pro- og anti-nociceptive immunmediatorer

Immunceller frigiver mange cytokiner og mediatorer, som direkte påvirker nociceptorers excitabilitet og smerte-modulation. Proinflammatoriske cytokiner som IL-1β, IL-6, TNF-α og IL-17 fremmer nociceptor-sensibilisering og inflammatorisk smerte, mens antiinflammatoriske cytokiner, herunder IL-10, IL-4 og TGF-β, har smertelindrende (analgetiske) virkninger. IL-10 kan virke direkte på nociceptorer og reducere smertesignalering, mens IL-4 hæmmer nociceptor-sensibilisering og fremmer produktionen af endogene opioider via makrofager

Regulatoriske T-celler og overgang til kroniske smerter

Overgangen fra akut til kronisk smerte kan til dels afhænge af immunregulerende mekanismer, især dem der involverer regulatoriske T-celler (Tregs). Tregs dæmper overdrevne inflammatoriske reaktioner ved at hæmme effektor-immunceller og ved at udskille antiinflammatoriske cytokiner. Eksperimentelle modeller af iskiasnerveskade viste, at behandling med IL-2 i lav dosis reducerede allodyni, hvilket tyder på en smertestillende effekt formidlet af Tregs. På samme måde er det vist, at TNFR2-agonister reducerer neuronskade, dæmper inflammation både perifert og centralt og fremmer reparative immunfænotyper i centralnervesystemet. Disse fund understøtter en rolle for immunregulering i at begrænse, at smerter bliver kroniske.

P2X7-receptor og neuropatisk smerte

P2X7-receptoren (P2X7R), en ATP-afhængig ionkanal, der findes på immunceller, spiller en vigtig rolle i inflammatoriske og neuropatiske smertemekanismer. Aktivering af P2X7R fremmer inflammatorisk signalering og frigivelse af cytokiner, især IL-1β. Øget ekspression af P2X7R og forhøjede niveauer af IL-1β er blevet observeret hos patienter med neuropatisk smerte, hvilket peger på, at denne signalvej kan bidrage til kronisk smertepatofysiologi. Disse fund understreger yderligere betydningen af neuroimmun signalering for smerte- sensibilisering og vedvarende smerter.

Analgesi-tilladende mikromiljø

Ud over direkte modulering af nociceptorer kan immunceller bidrage til smertelindring gennem deres samspil med andre immunceller og ved at forme vævets mikromiljø. Visse immuncellefænotyper fremmer antiinflammatoriske og reparative processer og skaber et analgesi-venligt miljø, som understøtter genopheling og begrænser kronisk sensibilisering. Det dynamiske samspil mellem immunceller og sensoriske neuroner ser derfor ud til at være helt centralt både for forstærkning og for afvikling af smerte.

Spørgsmål og tanker

At forstå de underliggende patofysiologiske mekanismer bag smerter er afgørende, hvis fysioterapeuter skal udvide deres perspektiver på smertebehandling. Ifølge Pain Disability and Driver Model er klinikeres forståelse af nociceptive og neuropatiske mekanismer vigtig for at kunne styre både prognosen og retningen for behandlingen. Der vil blive gennemgået yderligere kliniske værktøjer, som kan hjælpe fysioterapeuter med at karakterisere smerte-drivere med nociceptiv og neuropatisk oprindelse, i sektionen “Talk nerdy to me”. Her undersøges det, hvordan de kan relatere sig til den immune kontrol af smerter, der foreslås i denne review.

Biologisk baserede modeller tager udgangspunkt i en mekanistisk forståelse af den menneskelige organisme, hvor man antager, at ændring af fysiologiske veje kan reducere smerter og forbedre funktion. Selvom dette perspektiv har bidraget væsentligt til smertescience, kan det stadig være utilstrækkeligt til fuldt ud at forklare kompleksiteten ved kroniske smerter. Smerte er en kropsligt forankret og subjektiv oplevelse, der opstår i et komplekst og dynamisk system, hvor biologiske, psykologiske og kontekstuelle faktorer spiller sammen—og som derfor ikke meningsfuldt kan reduceres til adskilte delsystemer.

Fænomenologi inden for sundhedsvidenskab bidrager til en bredere forståelse ved at fokusere på individets levede erfaring. Som forfatterne, der er citeret, definerer det: “Fænomenologi er en filosofisk retning, der har til hensigt at iagttage og beskrive den betydning, der tillægges en erfaring, ud fra bevidstheden hos den person, der oplever den” (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). Inden for denne ramme er fysioterapeutisk praksis særligt velegnet til at anlægge en integrativ og patientcentreret tilgang. Den iterative karakter af kliniske møder gør det muligt gradvist at udforske patientens erfaring og i fællesskab udvikle en meningsfuld terapeutisk strategi.

I denne sammenhæng er fysioterapeuten ikke blot en tekniker, der har som mål at “fikse” en dysfunktion – men i stedet en klinisk partner, der indgår i et samarbejde med patienten og bevæger sig væk fra en vertikal model for behandling hen imod en fælles og relationel terapeutisk alliance.

Tal nørdet til mig

Dette afsnit handler om de kliniske værktøjer, der i øjeblikket er tilgængelige, og som kan hjælpe behandlere med bedre at forstå det mulige bidrag fra immun kontrol af smerte. Ingen af disse vurderinger er valideret til direkte at evaluere den specifikke status eller det præcise bidrag fra neuroimmune drivere til smerte. I stedet har afsnittet til formål at bygge bro mellem teoretiske neuroimmune begreber og klinisk praksis ved at undersøge, hvordan visse kliniske fund kan afspejle de funktionelle konsekvenser af ændret immun kontrol af smerte.

Betinget smertemodulation

Conditioned pain modulation (CPM) vurderer endogene nedadgående hæmmende baner via fænomenet “smerte hæmmer smerte”. Nedsat CPM kan tyde på mangelfuld nedadgående hæmmende kontrol og ændret neuroimmun regulering. Set fra et teoretisk perspektiv kan sådanne fund afspejle nedsat aktivitet i antiinflammatoriske cytokiner (fx IL-10 og TGF-β), nedsat endogen opioid-medieret analgesi, ændret regulering fra regulatoriske T-celler og vedvarende aktivering af mikroglia, som bidrager til central sensibilisering.

Sanserelateret undersøgelse

Enkle sanseundersøgelser, herunder let berøring, priktest og termisk stimulation, kan afsløre allodyni eller hyperalgesi. Disse fund kan tyde på perifere og/eller centrale sensibiliseringsprocesser. Mekanistisk set sænker inflammatoriske mediatorer – herunder IL-1β, IL-6, TNF-α, prostaglandiner, histamin, NGF og kemokiner – tærsklerne for nociceptor-aktivering og øger den neuronale excitabilitet. Samtidig kan immunkontrol af smerte-mekanismer, der involverer aktivering af mikroglia, frigivelse af BDNF, ATP-P2X4/P2X7-signalering og ændret behandling i dorsalhornet, bidrage til forstærkede sanse-responser og allodyni.

Tærskler for tryksmerte

Test af tryksmertetærskel (PPT) vurderer den laveste trykstyrke, der skal til for at fremkalde smerte, og kan give indirekte information om nociceptorsensitisering og central smertesensibilisering. Lokale fald i PPT kan afspejle perifer sensitisering, der medieres af inflammatoriske cytokiner, neuropeptider, prostaglandiner og NGF, som virker på mekanosensitive nociceptorer. Mere udbredte fald i PPT, især ved fjerne og ikke-symptomgivende steder, kan tyde på central sensitisering og ændret nociceptivt “gain” i centralnervesystemet.

Ud fra et neuroimmunologisk perspektiv kan diffus mekanisk hypersensitivitet teoretisk afspejle vedvarende aktivering af mikroglia, cytokinformidlet modulering af dorsalhornets neuroner, nedsatte nedadgående inhiberende baner og vedvarende neuroimmun signalering med involvering af IL-1β, TNF-α, IL-17 og ATP-signalering.

Test af tidsmæssig summation

Temporal summation-testning vurderer den progressive øgning i smerteopfattelse efter gentagne, identiske stimuli og afspejler ophidselighed i rygmarven samt mekanismer for smertefacilitering. Forstærket temporal summation anses for at være en klinisk parallel til “wind-up”-fænomener, der opstår på niveauet af substantia gelatinosa i dorsalhornet.

Teoretisk kan faciliteret temporær summation afspejle vedvarende nociceptiv påvirkning kombineret med neuroimmun-drevet forstærkning af spinal neuronal excitabilitet. Foreslåede bidragydere omfatter aktivering af mikroglia, ATP–P2X4/P2X7-signalering, frigivelse af BDNF, cytokinformidlet modulering af synaptisk transmission og nedsat funktion af hæmmende interneuroner. Forhøjede niveauer af IL-1β, TNF-α, IL-6 og mediatorer fra gliaceller kan bidrage til øget synaptisk respons og vedvarende central sensibilisering.

Selvadministrerede spørgeskemaer

Selvadministrerede spørgeskemaer som CSI kan indirekte afspejle smerte-mekanismer relateret til neuroimmunologi ved at vurdere symptomer som udbredt smerte og sensorisk hypersensitivitet, hvilket kan hænge sammen med ændret central bearbejdning, herunder mikroglial aktivitet. Da det imidlertid er et værktøj baseret på egenrapportering, er det stadig påvirkeligt af rapporteringsbias. Ikke desto mindre giver det et nyttigt udgangspunkt for at undersøge, hvordan smerte påvirker funktion, aktivitet og hverdagen.

Budskaber, der kan tages med hjem

• Smerter er ikke kun et neuralt fænomen. De opstår i stedet som et resultat af løbende samspil mellem nociceptorer, immunceller og centralnervesystemets netværk — og det skaber et dynamisk neuroimmunsystem.
• Immunceller er aktive regulatorer af smerte og bidrager ikke kun til sensibilisering (fx cytokiner, NGF, ATP-signalering), men også til at få tilstanden til at komme i bedring via antiinflammatoriske og pro-reparative mediatorer (fx IL-10, IL-4, endogene opioider, Tregs).
• Central sensitisation involverer en forstærkning af neuroimmun aktivitet i rygmarvs- og supraspinale kredsløb—særligt via aktivering af mikroglia og signalering via cytokiner/BDNF.
• Neuroimmun kommunikation fungerer begge veje: immunmediatorer påvirker nociceptorer, mens neuroner aktivt modulerer immunresponser via neuropeptider og kemokiner.
• Kliniske værktøjer som QST, PPT, temporal summation, CPM og spørgeskemaer måler måske ikke neuroinflammatorisk aktivitet direkte, men de kan afspejle dens funktionelle konsekvenser på systemniveau.
• Fysioterapeutisk vurdering kan derfor have glæde af en mekanismebaseret tolkning af smertefænotyper, hvor man integrerer sensorisk test med biopsykosociale og immunologisk kontrol af smerte-informeret ræsonnering.
• I sidste ende skal smerte forstås som en kompleks, adaptiv og multidimensionel oplevelse, der kræver både mekanistisk indsigt og klinisk integration med fokus på patienten.

Reference

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Immunkontrol af smerte. Joint Bone Spine. Maj 2026;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 1. nov. 2025. PMID: 41183590.