Introduktion

Cervikalt radikulært syndrom er et paraplybegreb, der dækker over cervikale radikulære smerter og cervikal radikulopati. Sidstnævnte er en tilstand, der overvejende er forårsaget af en diskusprolaps i nakken, og som medfører sensoriske og motoriske udfald. Cervikale radikulære smerter manifesterer sig som udstrålende smerter langs armen, ofte alvorlige nok til at forstyrre det daglige liv. Mens symptomerne ofte bedres inden for seks måneder, overvejes kirurgisk indgreb, typisk anterior diskektomi, når konservative tiltag ikke virker. På trods af rapporterede succesrater på 80-95 % baseret på funktions- og smerteresultater udtrykker kun to tredjedele af patienterne tilfredshed med den samlede lindring af deres relaterede klager. Det understreger det fortsatte behov for forskning for at optimere behandlingsstrategierne. Dette CASINO-forsøg blev igangsat for at afhjælpe den manglende viden om de langsigtede forskelle i resultater mellem kirurgisk og konservativ behandling af patienter med cervikalt radikulært syndrom på grund af diskusprolaps. 

Metoder

Dette prospektive kohortestudie blev gennemført i Holland i årene 2012 til 2021. Kvalificerede deltagere var voksne mellem 18 og 75 år, som havde cervikalt radikulært syndrom, defineret som invaliderende smerter eller snurrende fornemmelser i mindst to måneder. En neurolog eller neurokirurg bekræftede diagnosen, og en MR-scanning bekræftede tilstedeværelsen af en diskusprolaps med rodkompression.

I tilfælde af cervikal myelopati (objektiveret gennem MRI) eller armparese, defineret som en MRC < 4, blev deltagerne ekskluderet. 

Der blev oprettet en kirurgisk og en konservativ gruppe efter konsultationen med neurokirurgen. Begge muligheder blev diskuteret og afvejet med deltageren, og efter aftale blev der truffet en beslutning om at vælge operation eller konservativ behandling. Der fandt ingen randomisering sted.

De deltagere, der valgte det kirurgiske indgreb, gennemgik en standard anterior diskektomi under generel anæstesi, hvor det posteriore longitudinale ligament blev åbnet for at dekomprimere nerveroden og dura. Et PEEK-bur blev placeret i det intervertebrale rum. Efter indgrebet var deltagerne indlagt i en til to dage, men der var ingen fysioterapi efter indgrebet. 

I gruppen med konservativ behandling var det ifølge protokollen neurologen eller den praktiserende læge, der havde ansvaret. Deltagerne i denne gruppe blev informeret om tilstanden og den gunstige prognose for cervikal radikulopati. De blev opfordret til at genoptage deres daglige aktiviteter. En trinvis tilgang til smertebehandling med paracetamol, NSAID eller tramadol var inkluderet, hvis det var nødvendigt. De fik ikke rutinemæssigt ordineret fysioterapi eller en blød halskrave, men det var tilladt at påbegynde disse behandlinger, hvis patienten fandt det nødvendigt. De fik et skema, der var rettet mod gradueret aktivitet. Deltagerne i denne gruppe havde et sikkerhedsnet, hvilket betyder, at hvis der opstod progressive neurologiske udfald, eller hvis smerterne blev uudholdelige, blev patienterne henvist til neurokirurgen for at udforske potentielle kirurgiske muligheder.

De primære resultater var VAS-skalaen for armsmerter og Neck Disability Index. Disse målinger blev foretaget ved baseline, 6, 12, 26, 38, 52 og 104 uger efter indskrivning. Neck Disability Index blev konverteret til en 100-punkts skala, hvor højere score repræsenterede dårligere resultater. Den minimale klinisk vigtige forskel (MCID) blev sat til 30 % reduktion i VAS-armsmerter og 20 point på 100-punkts-indekset for nakkeinvaliditet. 

Sekundære resultater omfattede VAS-skalaen for nakkesmerter og EuroQol VAS (EQ-VAS), som vurderer det generelle helbred fra 0 (værst tænkelige helbred) til 100 (bedst tænkelige helbred).

Deltagernes data blev dikotomiseret for at rapportere fordelingen af vellykkede og mislykkede resultater. Følgende cut-off-værdier blev betragtet som et godt resultat:

• VAS-smerter i armen ≤ 25
• Indeks for funktionsnedsættelse i nakken ≤ 24
• VAS nakkesmerter ≤ 35 
• EQ-VAS ≥ 69

Resultater

I alt 141 deltagere blev inkluderet i undersøgelsen, hvoraf 53 blev behandlet konservativt, og 88 valgte kirurgisk anterior dekompression. 

Personerne i den konservative gruppe var i gennemsnit 54,6 år gamle sammenlignet med dem i den kirurgiske gruppe, som var 49 år gamle. Denne aldersforskel var statistisk signifikant. I den konservative gruppe var 58 % mænd, mens det kun var 40 % i den kirurgiske gruppe. Denne kønsforskel var dog ikke statistisk signifikant. Det gennemsnitlige body mass index (BMI) i den konservative gruppe var 27,7 kg/m2 sammenlignet med 25,8 kg/m2 i kirurgigruppen, hvilket førte til en signifikant forskel ved baseline. Gennemsnitlig VAS-armsmerte i den konservative gruppe var 49,9/100 sammenlignet med 60,9/100 i den konservative gruppe, hvilket også gav en signifikant forskel ved baseline mellem grupperne.

I det første år faldt VAS-armsmerterne med gennemsnitligt 36,9 mm i den konservative gruppe sammenlignet med 43,9 mm i den kirurgiske gruppe. Dette gav ikke en signifikant forskel mellem grupperne (p = 0,858).

Neck Disability Index efter et år faldt i gennemsnit med 13,3 point i den konservative gruppe og med 20,1 point i den kirurgiske gruppe, hvilket ikke førte til nogen signifikant forskel (p=0,329).  

Da data blev sammenlignet efter 2 år (104 uger), faldt VAS-armsmerterne med 27,1 mm i den konservative gruppe og med 41,9 mm i den kirurgiske gruppe. Dette gav ingen signifikant forskel mellem grupperne (p=0,053), selv om forfatterne fejlagtigt betegnede dette som en klinisk relevant inden for-gruppeforskel, da reduktionen oversteg den forudbestemte succesfulde nedgang på 30 %.

Neck Disability Index efter 2 år viste en gennemsnitlig reduktion på 12,5 point i den konservative gruppe og 20,6 i den kirurgiske gruppe. Dette var ikke statistisk signifikant (p=0,135).

Når VAS-armsmertedataene blev dikotomiseret, rapporterede 87 % af deltagerne i den konservative gruppe og 70 % i den kirurgiske gruppe et godt resultat. Dette ændrede sig til 70 % og 74 % efter 2 år for henholdsvis den konservative og den kirurgiske gruppe.

En dikotomisering af resultatet af Neck Disability Index efter 1 år viste, at 76 % af den konservative gruppe og 74 % af den kirurgisk behandlede gruppe havde et godt resultat. Efter 2 år var dette ændret til 71 % af den konservative gruppe og 80 % af den kirurgiske gruppe.

Analysen af sekundære resultater afslørede ingen signifikante forskelle (p=0,493) mellem grupperne efter 1 eller 2 år for EQ-VAS, selv om begge grupper forbedrede sig med årene. VAS for nakkesmerter faldt lige meget over tid, men efter 2 år blev der fundet en signifikant forskel til fordel for den kirurgiske gruppe (p=0,002). 

Spørgsmål og tanker

En ting ad gangen. Noget, der slog mig, var den inkonsekvente brug af terminologi. I artiklen såvel som i protokollen bruger forfatterne udtrykkene "cervikal radikulopati" og "cervikalt radikulært syndrom" i flæng. Selv om begreberne ligner hinanden, er de ikke synonymer, men i litteraturen er terminologien ofte overlappende og bruges inkonsekvent. For at gøre det klart er cervikalt radikulært syndrom et paraplybegreb, som cervikale radikulære smerter og cervikal radikulopati falder ind under. Hvor cervikal radikulær smerte peger på en smertefuld tilstand forårsaget af kompression eller irritation af en cervikal nerverod, henviser cervikal radikulopati til et tab af nervefunktion. Dette tab kan være motorisk eller sensorisk, men det kan også føre til tab af reflekser. En kombination af smerte og tab af nervefunktion kan betegnes som en smertefuld radikulopati. 

Nu hvor det står klart, er det vigtigt at vide, hvilken patientpopulation der er undersøgt i denne publikation. Titlen peger på cervikal radikulopati, hvilket antyder, at tilstanden er karakteriseret ved et tab af nervefunktion. I abstractet står der cervikalt radikulært syndrom. I udvælgelseskriterierne er "invaliderende symptomer ELLER snurren" blev specificeret. Det er for bredt til at være klart. En person med ulidelige smerter fra cervikale radikulære smerter kan have invaliderende symptomer. På samme måde kan en person med et tab af motorisk funktion, der stammer fra cervikal radikulopati, være påvirket af invaliderende symptomer. Desuden blev der ikke givet nogen detaljer om diagnosen, hvilket gør det svært at afgøre, præcis hvilken patientpopulation der var inkluderet. I hele teksten er der fokus på smerte snarere end på tab af neurologisk funktion, idet det antages, at cervikale radikulære smerter var inden for anvendelsesområdet. Dette er dog stadig en antagelse. Den manglende klarhed i definitionen af undersøgelsespopulationen begrænser fortolkningen af resultaterne og anvendeligheden på specifikke kliniske undergrupper. Det er afgørende at få terminologien på plads!

Metoden blev ændret fra et RCT til et observationelt kohortedesign. Jeg forstår godt, hvorfor forfatterne valgte at ændre RCT'en til et kohortestudie, især fordi de havde problemer med at rekruttere deltagere. Undersøgelsen løb over ni år, hvilket er lang tid, hvor det medicinske område hele tiden udvikler sig og er innovativt. At holde sig til den oprindelige plan om at gennemføre et RCT ville have ført til spildte ressourcer og rekruttering af en lille stikprøve med procedurer, der måske er forældede, når publikationen endelig bliver indsendt, hvilket i sidste ende ikke bidrager til evidensbunken. Et observationsstudie er dog ikke optimalt, da det er udsat for bias. Det blev ikke specifikt nævnt, hvor deltagerne blev rekrutteret, men jeg går ud fra, at det var på et tertiært hospital, da neurologen og neurokirurgen kunne stille en diagnose, og neurokirurgen var med til at træffe beslutningen om behandling sammen med patienten. Da disse mennesker allerede konsulterede neurokirurgen, øger det chancerne for, at disse mennesker allerede søgte mere avanceret behandling, hvilket indebærer, at de havde en bias i retning af kirurgi. Faktisk valgte næsten to tredjedele af de 141 kvalificerede kandidater kirurgisk behandling. Det kan betyde, at undersøgelsen var påvirket af selektionsbias og behandlingsbias. Der er derfor stadig klinisk ligevægt, hvilket ville berettige et RCT i fremtiden. Da spaghettiplottene indikerede betydelig heterogenitet, selv inden for grupperne, ville det være meningsfuldt med subgruppeanalyser for yderligere at afgrænse responderende og ikke-responderende deltagere.

Når man undersøger de individuelle data fra spaghettiplottene, kan man se en stor interindividuel variation i resultaterne. Det betyder, at undersøgelsespopulationen havde en betydelig heterogenitet, hvilket også afspejles i de store standardafvigelser. Allerede ved baseline var der forskel på flere faktorer, men interessant nok var disse forskelle ikke signifikante som kovariater i analyserne. Analyserne fandt ingen signifikante forvirrende effekter for baseline-forskellene, hvilket betyder, at selvom grupperne ikke var ens ved baseline, påvirker eller forudsiger disse forskelle ikke resultaterne over tid. For eksempel betyder en signifikant forskel i BMI ikke, at en person med et lavere BMI automatisk vil have en bedre behandlingseffekt sammenlignet med en person med et højere BMI.

Forfatterne forveksler patienttilfredshed med gode resultater. Før dataene blev analyseret, blev der fastsat flere grænser for, hvad der er et godt resultat. I teksten henviser forfatterne nogle gange til det som et signifikant resultat, når de opnår en af grænseværdierne, hvilket indikerer patienttilfredshed. For eksempel viser tabel 4, at 70 % af de konservativt behandlede deltagere efter 2 år havde en VAS-smerte i armen på under 25 mm/100. Forfatterne betegner dette som et vellykket resultat, hvilket er forståeligt. Selv om gode resultater og patienttilfredshed kan hænge sammen, betyder det ikke nødvendigvis, at patienten ser det som et tilfredsstillende resultat, når nogen foreslår en bestemt cut-off-score. Jeg kan forestille mig, at en person med en VAS armsmerte på under 25, som stadig har en høj Neck Disability Index-score, ikke ville være alt for tilfreds, selv om forfatterne betegner patienten som en person, der viser et vellykket resultat. Patienterne bør snarere inddrages i udformningen af en undersøgelse for at angive, hvilke resultater der ville indikere succes og give dem tilfredshed.

Tal nørdet til mig

Undersøgelsen var oprindeligt designet til at være et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), men blev undervejs omdannet til et observationelt kohortestudie. Forfatterne forklarede, at denne protokolafvigelse var nødvendig, da inklusionen viste sig at være udfordrende. Tolv deltagere blev inkluderet i RCT-formatet, før de skiftede til kohortestudieformatet. Protokolafvigelsen blev forklaret på en gennemsigtig måde i artiklen.

Beregninger af den forudbestemte stikprøvestørrelse krævede, at 100 deltagere pr. gruppe blev inkluderet, forudsat at alfa = 0,05, 90 % styrke og en reduktion på 15 mm i VAS-armsmerter som en klinisk relevant effekt, med en standardafvigelse på 30 i det værst tænkelige tilfælde og under hensyntagen til 10 % tab ved opfølgning.

Her er tre aspekter, der skal diskuteres:

• Neck Disability Index blev specificeret som et sekundært resultat i protokollen, men blev brugt som et primært resultatmål i den endelige publikation. Denne post hoc-ændring medfører en risiko for bias i resultatrapporteringen og giver anledning til bekymring om selektiv rapportering.
• MCID blev sat til en 30 % reduktion i VAS-armsmerter, men til power-analysen blev en reduktion på 15 mm brugt som værende klinisk relevant. Det er at arbejde med dobbeltmoral. 
• Selv om der var behov for 200 deltagere, blev undersøgelsen stoppet, efter at 141 deltagere var blevet indskrevet, ni år efter indskrivningens start. Forfatterne ignorerede således deres oprindelige beregning af stikprøvestørrelsen, og færre deltagere end oprindeligt planlagt blev inkluderet. Dette begrænser undersøgelsens styrke og kan føre til falske negative resultater.

Resultaterne blev beskrevet i henhold til MCID med forbehold for den måde, forfatterne fortolkede dette på. Lad os se nærmere på, hvad der blev sagt. 

• Med hensyn til VAS-smerter i armen viste den konservative gruppe en reduktion i smerter fra 49,9/100 til 13,0 efter 1 år. På VAS-skalaen betyder det en forskel på mere end 30 mm ud af 100 mm, hvilket overstiger MCID på 30 mm. At gå fra 49,9 mm til 13,0 mm er en reduktion på 74 %.
• For resultatet VAS-nakkesmerter blev der observeret en reduktion fra 47,8 mm til 21,7 mm i den konservative gruppe. Selv om det betyder en reduktion på 54,6 %, som tilsyneladende overgår MCID, ligger denne forskel på 26,1 mm under tærskelværdien for MCID på 30 mm. 
• Selv om denne fejlfortolkning i denne publikation ikke blev overbetonet for at indikere en forskel, når der faktisk ikke er nogen, er det en almindelig fejlfortolkning/misvisende, som man altid bør være opmærksom på, når man læser en artikel. Når der kræves en reduktion på 30 mm på en skala på 100 mm (hvilket er 30 %), skal du altid være opmærksom på det almindelige forvrængede billede af at betegne en forskel på 30 % som klinisk relevant, når den udtrykkes på den oprindelige score i stedet for på den samlede skala.
• Som du kan se, er en reduktion på 30 % ikke en reduktion på 30/100 point.

Da cervikale radikulære smerter typisk er mere udtalte i armen end i nakken, gjorde forfatterne et godt stykke arbejde ved at prioritere VAS-armsmerter som et primært resultatmål. Mens begge grupper viste meningsfulde reduktioner over tid, nåede faldet i armsmerter ikke op på en signifikant forskel mellem grupperne. På trods af at begge grupper havde en værdifuld reduktion i armsmerter, kunne der ikke påvises nogen overlegenhed af den ene behandling i forhold til den anden. Kun VAS for nakkesmerter opnåede en statistisk signifikant forskel mellem grupperne efter 2 år til fordel for den kirurgiske gruppe. Men når folk klager mere over deres armsmerter, når de har denne tilstand, og den eneste signifikante forskel mellem grupperne findes for det sekundære resultat VAS-nakkesmerter, og de oven i købet skal vente 2 år, før de klarer sig bedre end den konservative gruppe, indikerer det så en overlegenhed for kirurgi? Det tror jeg ikke, og 95 % konfidensintervallet understøtter denne tanke, da det spænder fra -30,71 (som overgår MCID) til -7,03 (som ligger nogenlunde under MCID). Og derudover blev den eneste signifikante forskel opnået i et sekundært resultat i en undersøgelse, hvor der ikke blev anvendt Bonferroni-korrektion for multiple sammenligninger, hvilket øger risikoen for falsk-positive fund. 

Endelig blev der givet meget få oplysninger om patienterne under hele undersøgelsen. Som skrevet i metodologien blev der i den konservative gruppe ikke rutinemæssigt ordineret fysioterapi, selvom det var tilladt. Ingen steder i publikationen blev sameksisterende behandlinger eller brug af medicin nævnt. Da den praktiserende læge og neurologen havde ansvaret for patienten, var behandlingen sandsynligvis mere biomedicinsk orienteret. De gode forbedringer i denne gruppe tyder ikke på, at en fysioterapikonsultation i sig selv er nødvendig, men da der ikke er delt mange detaljer, ved vi ikke præcis, hvor biopsykosocialt orienteret uddannelsen og informationen var. Var samtalen patientcentreret, eller fik alle de samme forkogte råd? Hvor meget tid blev der brugt på denne konsultation? Desuden blev der ikke givet nogen oplysninger om de berørte cervikale niveauer, selv om MR-scanninger var nødvendige for at stille diagnosen. Den forud offentliggjorte protokol afklarer ikke disse spørgsmål, hvilket taler for fremtidige, mere gennemsigtige forsøg.

Budskaber, der kan tages med hjem

Mens forfatterne peger på potentielt gavnlige resultater efter operation for cervikale radikulære smerter, understøtter en nærmere undersøgelse af dataene ikke denne konklusion. Desuden er dette kohortedesign ikke i stand til at give afgørende bevis for overlegenheden af en af behandlingerne.

Da observationsstudier ikke kan udelukke almindelige bias (selektionsbias, confounding bias - f.eks. at patienter, der vælger operation, har større forventninger til, at operationen vil "helbrede" dem), kan et RCT være berettiget. Der bør først gennemføres et RCT-pilotforsøg for at løse problemer med patientrekruttering, som det blev observeret i denne undersøgelse.

Ligesom i CASINO-studiet er patientpopulationen beskrevet i vage vendinger, hvilket efterlader læseren i uvished om, hvorvidt deltagerne kun oplevede radikulære smerter eller havde udviklet sig til cervikal radikulopati med neurologiske udfald. Denne tvetydighed er ikke triviel; smerter uden dysfunktion og smerter med objektiv nervepåvirkning reagerer ofte forskelligt på interventioner. Uden klare diagnostiske grænser bliver fortolkningen af resultaterne et hasardspil, hvilket ironisk nok passer til forsøgets navn. Som at dreje på rouletten uden at vide, hvilke tal der svarer til hvilken klinisk præsentation, introducerer denne mangel på specificitet en form for metodologisk tilfældighed, der underminerer den eksterne validitet af resultaterne.

Reference

Gül, A., van Geest, S., Kuijper, B., van der Plas, A. A., Steyerberg, E., & Vleggeert-Lankamp, C. (2025). The casino trial: surgical versus conservative management in patients with cervical radiculopathy due to intervertebral disc herniation: a prospective cohort study (Kasinoforsøget: kirurgisk versus konservativ behandling hos patienter med cervikal radikulopati på grund af diskusprolaps: en prospektiv kohorteundersøgelse). European Spine Journal.