Introduktion

Kroniske uspecifikke nakkesmerter er en udbredt tilstand, der fører til betydelig invaliditet og øgede sundhedsudgifter. Mens traditionelle fysioterapeutiske tilgange, som f.eks. bevægelsesøvelser og passive modaliteter, ofte anvendes, tyder nye beviser på, at manuel terapi kombineret med terapeutisk træning kan give bedre resultater. Men de underliggende hjernetilpasninger ved nakkesmerter i forbindelse med disse interventioner er stadig underudforskede.

Det er almindeligt anerkendt, at kroniske smerter hænger sammen med fejltilpasninger i centralnervesystemet (CNS), som bidrager til vedvarende smerter og dysfunktion. Manuel terapi har vist sig at modulere smerte gennem neurofysiologiske effekter, mens terapeutisk træning kan hjælpe med at desensibilisere CNS. At forstå, hvordan disse behandlinger påvirker hjernens tilpasninger ved nakkesmerter og smertebehandling, er afgørende for at optimere rehabiliteringsstrategier og forbedre patienternes resultater.

Mål for undersøgelsen

Dette randomiserede kontrollerede forsøg havde til formål at:

• Undersøg, hvordan manuel terapi kombineret med træning påvirker hjernetilpasninger hos patienter med nakkesmerter (f.eks. kortikal tykkelse og volumen) sammenlignet med rutinemæssig fysioterapi.
• Vurder kliniske forbedringer i smerte, funktionsnedsættelse, psykologiske symptomer, cervikal mobilitet og muskelstyrke.
• Undersøg forskelle i hjernestruktur mellem patienter med betydelig smertelindring (≥50% reduktion) og dem med minimal forbedring.
• Undersøg potentielle sammenhænge mellem hjerneforandringer og kliniske resultater.

Hypotesen var, at manuel terapi kombineret med motion mere effektivt ville ændre smerterelaterede hjerneområder end rutinemæssig fysioterapi, hvilket ville føre til større kliniske forbedringer.

Metoder

Denne undersøgelse anvendte et parallelt, enkeltblindet, randomiseret, kontrolleret forsøgsdesign.

Deltagere

Voksne (18-59 år) med kroniske uspecifikke nakkesmerter (≥ 3 måneder, VAS ≥ 35 mm på en 100 mm VAS) blev rekrutteret via hospitaler, klinikker og sociale medier. Eksklusionskriterierne omfattede tidligere nakkeskade/operation, neurologiske eller muskuloskeletale lidelser, metaboliske tilstande, psykiatriske lidelser, BMI ≥ 25, MR-kontraindikationer eller fysioterapi inden for det seneste år.

Randomisering og blinding

Deltagerne blev tilfældigt fordelt (1:1) til enten en interventions- eller kontrolgruppe ved hjælp af computergenererede sekvenser, stratificeret efter alder og køn. Uafhængige bedømmere og MR-analytikere var blindet for gruppetildeling.

Interventioner

Interventionsgruppe: Deltagerne fik cervikal mobilisering og et progressivt træningsprogram rettet mod nakke- og skuldermuskler, kropsholdning og funktion. Manuel terapi fokuserede på det mest symptomatiske cervikale segment, bestemt ud fra fysioterapeutens vurdering. Øvelserne omfattede træning af cervikale flexorer/extensorer, styrkelse af axioscapularis og posturale korrektioner med progression i gentagelser, retning og belastning. Sessionerne fandt sted to gange om ugen (30-40 minutter) i 10 uger, og de daglige hjemmeøvelser blev noteret i en dagbog. For at sikre ensartethed gennemgik fysioterapeuterne et tredages kursus.

Kontrolgruppe: Modtog rutinemæssig fysioterapi (modaliteter, cervikale ROM-øvelser, udstrækning) to gange om ugen i 10 uger.

Resultatmålinger

Primært resultat: Ændringer i hjernestruktur (kortikal tykkelse og volumen) vurderet via MR (FreeSurfer-analyse). Denne metode identificerede og kortlagde automatisk forskellige hjernestrukturer ved hjælp af to veletablerede hjerneatlas (Desikan-Killiany og Destrieux).

Baseret på tidligere forskning fokuserede de på specifikke hjerneområder, herunder bilateralt:

• Primær motorisk cortex (M1) - involveret i bevægelseskontrol
• Insula - forbundet med smerteopfattelse og følelsesmæssig behandling
• Præfrontal cortex (PFC) - spiller en rolle i beslutningstagning og smerteregulering
• Anterior cingulate cortex (ACC) - involveret i smertebehandling og følelsesmæssige reaktioner
• Precuneus - forbundet med selvbevidsthed og kognitive funktioner
• Primær somatosensorisk cortex (S1) - behandler sensorisk information som berøring og smerte
• Thalamus - et vigtigt relæcenter for sanse- og smertesignaler

 Sekundære resultater: Undersøgelsen målte forskellige aspekter af nakkesmerter og -funktion ved hjælp af følgende metoder:

Intensitet af nakkesmerter: Målt med en visuel analog skala (VAS) på 0-100 mm, hvor 0 = ingen smerte og 100 = den værst tænkelige smerte.

Invaliditet i nakken: Vurderet ved hjælp af den thailandske version af Neck Disability Index (NDI), hvor højere score indikerer mere funktionsnedsættelse.

Angst og depression: Evalueret med den thailandske version af Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), hvor højere score betyder værre symptomer.

Cervikal bevægelsesradius (ROM): Målt i alle retninger (fleksion, ekstension, lateral fleksion og rotation) ved hjælp af et CROM-goniometer. Hver bevægelse blev registreret tre gange, og gennemsnittet blev brugt.

Styrke i nakkemusklerne: Testet med et håndholdt dynamometer, der måler kranio-cervikal muskelstyrke tre gange, hvor den højeste værdi registreres.

Statistisk analyse

Deskriptiv statistik blev brugt til at opsummere deltagernes demografi og data fra baseline og efterbehandling.

Analyse af hjernens struktur: Forskelle i kortikal volumen og tykkelse blev vurderet med FreeSurfer-software ved hjælp af korrektioner for multiple sammenligninger (FDR- og TFCE-metoder), hvor statistisk signifikans blev sat til p < 0,05.

Sammenligning af grupper:

• ANCOVA (justeret for baseline-værdier) testede forskelle mellem grupper i hjernens interesseområder (ROI'er) og andre resultater.
• En generel lineær blandet model analyserede ændringer inden for hver gruppe.
• Effektstørrelser blev rapporteret ved hjælp af partiel eta-kvadrat (η²p) med tærskler på 0,01 (lille), 0,06 (moderat) og 0,14 (stor).

Analyse af respondenter: Deltagere med ≥ 50 % smertereduktion blev klassificeret som respondenter, og dem med < 50 % reduktion som ikke-responderende. Hjerneforandringer blev sammenlignet mellem disse grupper ved hjælp af Mann-Whitney U-test.

Sammenhænge: Forholdet mellem hjerneforandringer og kliniske karakteristika (smerter, handicap, psykologiske symptomer) blev analyseret ved hjælp af Pearsons korrelation.

Yderligere detaljer om de statistiske metoder, der er brugt i denne undersøgelse, kan findes i afsnittet "Tal nørdet til mig".

Resultater

Deltagere og interventioner

Undersøgelsen løb fra november 2022 til februar 2024 og omfattede 52 deltagere ud af 367 frivillige, og der var ingen tab i forbindelse med opfølgningen.

Interventionsgruppe: Gennemførte 20 sessioner over 10 uger (en deltager gennemførte 19 sessioner). Over 80 % overholder hjemmeøvelserne, og der er ikke rapporteret om yderligere behandlinger.

Kontrolgruppe: Modtog rutinemæssig fysioterapi. Tre deltagere (11,54%) brugte NSAID, og to (7,69%) fik massage. Der opstod ingen væsentlige bivirkninger.

Primære resultater

Hjernens struktur ændres :

Interventionsgruppe: Øget kortikal tykkelse og volumen i nogle hjerneområder sammenlignet med kontrolpersoner (bortset fra specifikke regioner med fald).

Analyse af interesseområder (ROI'er):

• Øget tykkelse i begge ACC-halvkugler.
• Nedsat tykkelse i venstre PFC, venstre/højre S1 og venstre/højre precuneus.
• Kontrolgruppen viste kortikal udtynding i venstre S1, venstre M1 og højre precuneus.
• Ingen signifikante ændringer i kortikalvolumen i nogen af grupperne.

ANCOVA-analyse: Interventionsgruppen viste større kortikal fortykkelse i venstre/højre ACC og venstre M1 sammenlignet med kontrolgruppen.

Sekundære resultater

Begge grupper viste forbedringer i intensiteten af nakkesmerter, nakkeinvaliditet, psykologiske symptomer, cervikal ROM og muskelstyrke. (p < 0,05, η2p = 0,10 - 0,84).

ANCOVA-analysen viste, at interventionsgruppen havde signifikant større forbedringer i intensitet af nakkesmerter, handicap og cervikal bevægelsesradius (alle retninger) sammenlignet med kontrolgruppen (p < 0,05), med effektstørrelser (η2p), der varierede fra moderat til stor (0,09 til 0,33).

Ingen signifikante forskelle mellem grupperne i psykologiske symptomer (angst/depression) eller cervikal muskelstyrke. (p > 0.05).

Hjerneforandringer og klinisk forbedring af intensiteten af nakkesmerter

80,77% (42 deltagere) havde ≥50% forbedring i smerteintensitet (25 intervention vs. 17 kontrol). Flere respondenter i interventionsgruppen (p = 0,01).

Responders (≥50% forbedring i smerteintensitet) viste:

Reduceret venstre S1-tykkelse og højre PFC-volumen, øget højre insulær volumen, non-responders (<50% forbedring i smerteintensitet) viste:

Øget venstre S1-tykkelse og højre PFC-volumen, nedsat højre insulær volumen, reduktion af smerteintensitet var negativt korreleret med kortikal tykkelse i venstre ACC, PFC, M1 og volumen i venstre S1, venstre M1, højre insulær.

Reduktion af handicap korrelerede med ændringer i højre thalamus' volumen.

Ingen sammenhæng mellem psykologiske forandringer og forandringer i hjernestrukturen.

Vigtige resultater

• Interventionen førte til betydelige ændringer i hjernestrukturen og bedre kliniske resultater (smertereduktion, funktionsforbedring).
• Større kortikal fortykkelse i vigtige regioner korreleret med smertebehandling.
• Responders havde tydelige ændringer i hjernestrukturen sammenlignet med non-responders.
• Forbedringer i nakkesmerter og handicap var forbundet med specifikke hjerneforandringer, men det var psykologiske forbedringer ikke.

Spørgsmål og tanker

Smertevurdering er i sagens natur kompleks på grund af dens subjektive karakter. Ifølge Toussignant-Laflammes smertemodel er smerter multifaktorielle og påvirkes af en kombination af biologiske, psykologiske, sociale og miljømæssige faktorer. Undersøgelsen er dog stærkt afhængig af den visuelle analoge skala (VAS) til smertemåling, som er meget subjektiv og måske ikke fuldt ud indfanger smertens kompleksitet. Den foreslåede klassificering af patienter i dem med <50% eller >50% smertereduktion oversimplificerer smerteoplevelsen og afspejler måske ikke i tilstrækkelig grad de forskellige årsager til smerte.

Toussignant-Laflamme-modellen understreger, at miljømæssige, kontekstuelle og kognitive faktorer spiller en vigtig rolle i smerteopfattelsen, men disse faktorer blev dårligt vurderet i denne undersøgelse. For eksempel kunne faktorer som patienternes overbevisning, social kontekst og miljømæssige stressfaktorer have påvirket resultaterne, men de blev ikke systematisk evalueret. Psykologiske eller psykosociale faktorer, der ofte kaldes "gule flag" (f.eks. frygt for bevægelse, angst eller depression), er kendt for at påvirke smerteopfattelse og bedring, men blev ikke undersøgt tilstrækkeligt. Denne mangel på hensyntagen til forvirrende variabler begrænser undersøgelsens evne til fuldt ud at forklare mekanismerne bag smertelindring eller behandlingsrespons.

For patienter, der lider af kroniske smerter, er central sensibilisering desuden en velkendt mekanisme, der opretholder smerten. Central sensitivering indebærer øget følsomhed i centralnervesystemet over for smertesignaler, hvilket ofte fører til forstærkede smerteresponser. At inkludere en vurdering af central sensibilisering, såsom Central Sensitization Inventory (CSI), ville have givet værdifuld klinisk indsigt i dens potentielle sammenhæng med strukturelle hjerneforandringer.

Tal nørdet til mig

Undersøgelsen anvendte en robust statistisk ramme til at analysere strukturelle hjerneforandringer og deres forhold til kliniske symptomer. Forskerne målte kortikal tykkelse og hjernevolumen på tværs af tusindvis af voxels (små 3D-enheder, der bruges i hjernebilleder) og anvendte FDR-korrektion (False Discovery Rate) for at kontrollere andelen af falske positiver. FDR rangerer p-værdier og justerer signifikanstærsklen, hvilket sikrer en lav frekvens af falske positiver, samtidig med at følsomheden opretholdes. For at forbedre påvisningen af rumligt udvidede effekter blev der brugt Threshold-Free Cluster Enhancement (TFCE), som identificerer klynger af voxels uden at kræve vilkårlige tærskler og forfiner resultaterne ved at fokusere på meningsfulde mønstre i dataene. For yderligere stringens blev der anvendt Family-Wise Error (FWE)-korrektion, hvilket sikrede en meget lav sandsynlighed for falske positiver på tværs af hele datasættet. Denne kombination af metoder (FDR, TFCE og FWE) gav stor tillid til resultaterne.

Forskelle mellem grupperne i hjernestruktur og sekundære resultater (f.eks. smerteintensitet, bevægelsesområde) blev analyseret ved hjælp af Analysis of Covariance (ANCOVA) med baseline-værdier som kovariater. Ændringer inden for grupperne over tid blev vurderet ved hjælp af en generel lineær blandet model (GLMM), som tog højde for gentagne målinger. Størrelsen af interventionseffekterne blev kvantificeret ved hjælp af Partial Eta Squared (η2ₚ) med tærskler for små (0,01), moderate (0,06) og store effekter (0,14+). Deltagerne blev klassificeret som responderende (≥50% smertereduktion) eller ikke-responderende, og Mann-Whitney U-tests sammenlignede ændringer i hjernestrukturen mellem disse grupper. Endelig blev Pearsons korrelationskoefficienter brugt til at undersøge sammenhænge mellem strukturelle hjerneforandringer og kliniske resultater (f.eks. smerteintensitet, handicap, psykologiske symptomer).

Selv om de statistiske metoder var strenge, er det vigtigt at bemærke, at undersøgelsen kun undersøgte sammenhænge, ikke årsagssammenhænge. Der er behov for yderligere forskning for at undersøge de mekanismer, der ligger til grund for tilpasninger i centralnervesystemet (CNS) som følge af manuel terapi og specifikke træningsinterventioner.

Tag budskaber med hjem

Hjernestruktur og smerte - Ændringer i kortikal tykkelse og volumen var forbundet med ændringer i smerteintensitet og invaliditet, hvilket tyder på, at centrale mekanismer bidrager til muskel- og skeletsmerter.

Responder vs. Forskelle hos patienter, der ikke reagerer - Patienter, der opnåede betydelig smertereduktion (≥50%), viste også tydelige ændringer i hjernestrukturen, hvilket forstærker ideen om, at effektiv rehabilitering rækker ud over fysiske forbedringer.

Optimering af behandlingstilgang - Undersøgelsen tyder på, at en kombination af manuel terapi og træning er mere effektiv mod uspecifikke kroniske nakkesmerter end konventionel fysioterapi. Maitlands rammer for manuel terapi giver et solidt udgangspunkt, mens træningsrecepten bør individualiseres på baggrund af en grundig evaluering af patienten.

Omfattende patientvurdering - Terapeuter bør vurdere psykosociale bidrag til smerter (gule flag) ved hjælp af værktøjer som StarT Back Questionnaire, Tampa Scale for Kinesiophobia eller Pain Catastrophizing Scale. Derudover kan overvejelser om miljøfaktorer under den subjektive evaluering hjælpe med at forfine behandlingsstrategier.

Reference

Chaikla, R., Sremakaew, M., Saekho, S., & Kothan, S. (2025). Virkninger af manuel terapi kombineret med terapeutisk træning på hjernestrukturen hos patienter med kroniske uspecifikke nakkesmerter: Et randomiseret, kontrolleret forsøg. The Journal of Pain. https://www.jpain.org/article/S1526-5900(25)00563-2/abstract