Introduktion 

Perifere nerveskader skyldes ofte kirurgiske indgreb, langvarig mekanisk kompression eller iatrogene skader og kan føre til udvikling af neuropatiske smerter. Sværhedsgraden og typen af nerveskade kan klassificeres ved hjælp af Seddon-Sunderland-Mackinnon-rammen. Neuropraksi er kendetegnet ved forbigående nervedysfunktion uden strukturel skade og forsvinder typisk i løbet af uger til måneder. Axonotmesis involverer axonal disruption med bevarelse af bindevævsrammen, hvilket giver mulighed for potentiel nerveregeneration. Neurotmesis repræsenterer komplet nervetransektion med forstyrrelse af alle neurale strukturer og kræver ofte kirurgisk indgreb for at blive helbredt. Kompressionsrelaterede nerveskader kan variere fra mild demyelinisering til fuldstændig strukturel forstyrrelse, hvor hver sværhedsgrad har forskellige implikationer for den mekanistiske udvikling af centraliseret smerte.

Efter perifer nerveskade kan der udvikles nociplastisk smerte som følge af ændret central smertebehandling. I sådanne tilfælde kan kliniske tilgange, der udelukkende fokuserer på heling af perifert væv, være utilstrækkelige. Udviklingen af pålidelige og gyldige diagnostiske kriterier er derfor afgørende for nøjagtig identifikation af centraliserede smerter efter nerveskade og vejlede om passende behandling. Denne systematiske gennemgang har til formål at udfylde dette hul ved at sammenfatte den eksisterende evidens for de kliniske karakteristika og diagnostiske kriterier for centraliserede smerter efter nerveskade.

Metoder

Denne systematiske gennemgang overholdt PRISMA-retningslinjerne for systematiske gennemgange og metaanalyser. Forskningsartikler, der evaluerer diagnostiske tilgange til central smertesensibilisering efter perifer nerveskade, blev overvejet til inklusion.

Udelukkelseskriterier:

• Artikler udgivet på andre sprog end engelsk
• Undersøgelser med pædiatriske populationer (<18 år)
•  Artikler med utilgængelig fuld tekst
•  Dyreforsøg
• Undersøgelser, der udelukkende fokuserer på behandlingsresultater uden diagnostik
• Overvejelser
• Undersøgelser af akutte smerter af mindre end tre måneders varighed

Artikler blev screenet på baggrund af titel og abstract. Data blev trukket ud ved hjælp af en standardiseret formular og omfattede definitionen af smertecentralisering, foreslåede diagnostiske kriterier eller kliniske karakteristika, vurderingsmetoder og diagnostiske tests, undersøgte patientpopulationer, kliniske tegn og symptomer og kvantitative mål, der blev brugt til diagnose.

Risikoen for bias blev uafhængigt vurderet ved hjælp af validerede værktøjer. Methodological Index for Non-Randomized Studies (MINORS) blev brugt til ikke-randomiserede studier. Kvaliteten af case-serier og case-rapporter blev vurderet ved hjælp af Joanna Briggs Institutes (JBI) kritiske vurderingsværktøjer. Systematiske reviews blev evalueret ved hjælp af værktøjet Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS), mens narrative reviews blev vurderet ved hjælp af Scale for the Assessment of Narrative Review Articles (SANRA).

Resultater

I alt 28 artikler blev inkluderet, og de omfattede 6.189 patienter. De omfattede 2 systematiske reviews, 4 narrative reviews, 1 case-serie, 1 case-rapport, 5 tværsnitsstudier og 15 kohortestudier (figur 1). Syv studier fokuserede på karpaltunnelsyndrom eller postkirurgiske eller amputationsrelaterede smerter, mens tre behandlede komplekst regionalt smertesyndrom. De resterende studier undersøgte en række tilstande, herunder radikulopati, traumatiske eller iatrogene perifere nerveskader og andre kroniske smertesyndromer.

De fleste metodologiske begrænsninger, som blev identificeret gennem de forskellige værktøjer til vurdering af risiko for bias, afspejlede fraværet af prospektive beregninger af stikprøvestørrelse og blindingsprocedurer. På tværs af studierne blev der beskrevet forskellige mekanismer for centraliseret smerte efter nerveskade, men alle baserede sig på en stort set ens konceptuel ramme, der almindeligvis blev defineret som øget responsivitet hos nociceptive neuroner i centralnervesystemet. Yderligere oplysninger om de definitioner af centraliseret smerte, der er anvendt i hver undersøgelse, findes i tabel 1.

Patienthistorie og fysisk undersøgelse

Klinisk anamnese og fysisk undersøgelse viste sig at være vigtige diagnostiske komponenter. Tilstedeværelsen af udbredte smerter, der strakte sig ud over den forventede nerve- eller dermatomfordeling, var konsekvent forbundet med centraliserede smerter, især ved karpaltunnelsyndrom, hvor sådanne smertemønstre kan indikere central sensibilisering. Hos patienter med radikulære smerter blev der ofte observeret allodyni i benene (60,8 %), mens det var betydeligt mindre almindeligt hos patienter med aksiale lænderygsmerter (13,3 %). Sensorisk testning, især vurdering af let berøring og termisk fornemmelse, blev identificeret som en vigtig klinisk undersøgelsesmetode til at opdage træk ved centraliseret smerte efter nerveskade.

Kliniske tests

Kvantitativ sensorisk testning (QST) viste sig at være et primært værktøj til vurdering af centraliserede smerter. En undersøgelse, der evaluerede tryksmertetærskel (PPT), betinget smertemodulation (CPM) og temporal summation (TS), rapporterede, at disse objektive mål ikke konsekvent korrelerede med subjektive indikatorer for central sensibilisering. I modsætning hertil foreslog en anden undersøgelse, at QST, CPM og Central Sensitization Inventory er komplementære værktøjer, der, når de kombineres, giver en mere omfattende evaluering af central sensibilisering. Forbedret temporal summation under pinprick-test blev identificeret som en potentiel indikator for central sensibilisering. Derudover viste en undersøgelse, der anvendte QST-protokollen fra German Research Network on Neuropathic Pain, at 69 % af patienterne med både kroniske primære og sekundære smerter udviste kliniske tegn på smerteoverfølsomhed.

Spørgeskemaer

Central Sensitization Inventory (CSI) var det mest anvendte spørgeskema og blev ofte administreret sammen med andre patientrapporterede resultatmål, såsom Pain Catastrophizing Scale. PainDETECT var et andet udbredt spørgeskema, mens DN4-spørgeskemaet ofte blev brugt til at vurdere neuropatiske smerter.

Interventioner

Interventionelle diagnostiske tilgange blev rapporteret i 9 ud af 28 studier. Disse involverede hovedsageligt farmakologiske midler eller nerveblokader for at skelne mellem perifere og centrale smertemekanismer. Ketaminforstærkede sympatikusblokke og perifere nerveblokke var forbundet med hurtig og betydelig smertelindring, hvilket tyder på perifere bidrag til symptomerne. Natriumamytal reducerede selektivt allodyni uden at påvirke dyb smerte, hvilket hjalp med at skelne mellem centrale og perifere mekanismer. Kun én undersøgelse anvendte billeddiagnostik: Langsgående fMRI afslørede unormal somatosensorisk konnektivitet ved karpaltunnelsyndrom, med både vedvarende og reversible ændringer efter operationen.

Spørgsmål og tanker

Nuværende diagnostiske værktøjer, herunder billeddannende teknikker, giver kun indirekte mål for centraliserede smerter. Dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt centraliserede smerter repræsenterer en veldefineret biologisk enhed eller primært en klinisk konstruktion. Mange vurderinger er afhængige af observationer eller selvrapporterede mål, såsom Central Sensitization Inventory (CSI), som i højere grad kan indfange psykologiske faktorer såsom angst eller kendte smertedrivere.

end nociceptive processer på det strukturelle niveau. Derfor kan disse værktøjer have begrænset evne til direkte at vurdere de nociceptive mekanismer, der ligger til grund for smerte.

Avancerede teknikker, som f.eks. funktionel magnetisk resonans (fMRI), giver lovende indsigt i ændret central smertebehandling, men er ikke rutinemæssigt tilgængelige eller anvendes i klinisk praksis. Interventionelle diagnostiske tilgange, som f.eks. perifere nerveblokader, kan give yderligere information om smertemekanismer, da manglende eller delvis respons kan tyde på en centralt medieret smerteproces. Neuroplastiske ændringer i både det perifere og det centrale nervesystem antages at ligge til grund for vedvarende smerter, der er karakteriseret ved øget følsomhed og øget smertefacilitering. Kliniske fænomener som temporal summation, som kan vurderes direkte ved sygesengen, kan afspejle disse sensibiliseringsprocesser. På molekylært niveau menes neurotransmittere og mediatorer som substans P og nervevækstfaktor at bidrage til forstærkningen af smerteveje på både perifere og centrale niveauer. Figur 3 opsummerer de foreslåede diagnostiske kriterier for central sensibilisering efter perifer nerveskade.

Tal nørdet til mig

Der er betydelig variation i, hvordan central sensibilisering blev defineret på tværs af de inkluderede studier. Denne konceptuelle uoverensstemmelse introducerede sandsynligvis bias, hvilket bidrog til høj heterogenitet og reducerede den samlede pålidelighed af resultaterne. Brugen af mere restriktive inklusionskriterier og strengere eksklusionskriterier kunne have hjulpet med at begrænse denne heterogenitet. Derudover kunne heterogeniteten være blevet yderligere kvantificeret eller udforsket ved hjælp af statistiske tilgange såsom subgruppeanalyser, følsomhedsanalyser eller beskrivende målinger af variabilitet.

Et andet metodologisk problem er, hvordan evidensniveauet har påvirket forfatternes konklusioner. Undersøgelserne spændte fra case-rapporter til systematiske reviews, men det er stadig uklart, hvordan disse forskellige niveauer af evidens blev vægtet, da resultaterne blev sammenfattet. Det er muligt, at nogle konklusioner afspejler forfatternes subjektive udvælgelse snarere end en systematisk, gennemsigtig beslutningsproces.

I betragtning af denne gennemgangs undersøgende karakter og den sandsynlige mangel på data af høj kvalitet på dette område, ville standard meta-analytiske teknikker ikke have været mulige. Ikke desto mindre ville strukturerede undergruppeanalyser - stratificering af undersøgelser efter definitionen af central sensibilisering, underliggende patologi eller undersøgelsesdesign - have givet en mere systematisk tilgang til at vurdere og rapportere heterogenitet.

Budskaber, der kan tages med hjem

• Efter perifer nerveskade bør vedvarende smerter, der strækker sig ud over den forventede dermatomale eller nervemæssige fordeling, vække mistanke om centraliserede smertemekanismer.
• En grundig anamnese og fysisk undersøgelse er afgørende diagnostiske trin. Udbredte smerter, allodyni, ændret lys- eller varmefornemmelse og øget temporal summation er vigtige kliniske tegn på central sensibilisering.
• Spørgeskemaer som CSI, PainDETECT, DN4 og catastrophizing-skalaer giver nyttig kontekst, men bør ikke fortolkes som selvstændige diagnostiske værktøjer. De indfanger symptombyrde og smertedrivere snarere end direkte nociceptive mekanismer.
• Kvantitativ sensorisk testning kan hjælpe - men er ikke definitiv. QST, CPM, PPT og temporal summation giver værdifuld objektiv indsigt, men de stemmer ikke altid overens med patientrapporterede målinger. En multimodal vurderingstilgang er afgørende.
• Behandlingsrespons er diagnostisk information. Begrænset eller manglende respons på perifert fokuserede indgreb (f.eks. nerveglidning, lokal vævsbelastning) kan tyde på en centralt medieret smertekomponent og bør føre til et skift i det kliniske ræsonnement.
• Neuroplastiske ændringer i de perifere og centrale nervesystemer - drevet af mekanismer som temporal summation og neurotransmitteraktivitet - understøtter reel, målbar smerteforstærkning.
• Når der er mistanke om centraliserede smerter, bør behandlingen udvides ud over heling af perifert væv til at omfatte smerteuddannelse, gradueret eksponering, sensorisk modulation og strategier rettet mod nervesystemet som helhed.

Lyt til denne Physiotutors-podcast for at få mere information om central sensibilisering.

Reference

Raasveld FV, Tiems MRA, Johnston BR, Moussa O, Valerio IL, Hao D, Coert JH, Eberlin KR. Diagnostiske kriterier for centraliserede smerter efter perifer nerveskade: En systematisk gennemgang. Clin J Pain. 2026 Jan 1;42(1):e1326. doi: 10.1097/AJP.0000000000001326. PMID: 40977364.