Úvod

V praxi fyzioterapeutů se běžně setkáváme s pacienty, kteří mají přetrvávající bolest ve více oblastech pohybového aparátu. Jak zdůrazňuje model řízení faktorů bolesti a funkčního omezení (PDDM), bolest a funkční omezení mohou ovlivňovat různé vzájemně se ovlivňující faktory, včetně nociceptivních mechanismů, dysfunkce nervového systému, komorbidit a psychosociálních faktorů. Změněné zpracování bolesti může přispívat k přetrvávajícím příznakům. Kliničtí pracovníci by však měli věnovat pozornost také základním onemocněním, která mohou s těmito mechanismy souviset nebo k nim přispívat.

Jedním z těchto onemocnění je hypofosfatázie (HPP), vzácná genetická metabolická porucha kostí charakterizovaná sníženou aktivitou alkalické fosfatázy (ALP), která narušuje normální mineralizaci kostí. Ačkoli se HPP obvykle spojuje se zlomeninami a předčasnou ztrátou zubů, její klinický obraz může být mnohem rozmanitější. U některých pacientů se projevuje především muskuloskeletální bolestí, která připomíná běžná revmatologická onemocnění, například osteoartrózu, nemoc z ukládání krystalů pyrofosfátu vápenatého (CPPD), burzitidu nebo potíže s páteří. Základní metabolická porucha tak může zůstat nediagnostikovaná i několik let.

Toto diagnostické prodlení může mít významné důsledky. Kromě prodlužování nejistoty ohledně základního onemocnění může nerozpoznání HPP vést k nevhodnému léčebnému postupu. Pacientům může být zejména chybně stanovena diagnóza osteoporózy a mohou dostávat bisfosfonáty, které mohou zhoršit poruchy mineralizace kostí při HPP.

Vzhledem k tomu, že fyzioterapeuti stále častěji pracují v režimu prvního kontaktu a přímého přístupu, je nezbytné rozpoznat klinické znaky, které odůvodňují další lékařské vyšetření. Přetrvávající nebo opakující se obtíže pohybového aparátu by kliničtí pracovníci neměli připisovat výhradně místní patologii nebo změněnému zpracování bolesti. Měli by zvážit, zda klinický obraz pacienta nemůže vysvětlovat širší systémové onemocnění.

Rauf a kolegové (2023) proto retrospektivně analyzovali 14 pacientů, kteří se nejprve dostavili na všeobecnou revmatologii s muskuloskeletální bolestí a následně jim byla diagnostikována HPP. Popisem jejich příznaků, muskuloskeletálních diagnóz, laboratorních nálezů a prodlev v diagnostice chtěli výzkumníci určit klinické znaky, které by mohly usnadnit včasnější rozpoznání tohoto často přehlíženého onemocnění.

Metody

Výzkumníci retrospektivně analyzovali sérii případů 14 dospělých, u nichž byla hypofosfatázie (HPP) diagnostikována po odeslání do všeobecné revmatologické ambulance kvůli bolestem pohybového aparátu.

Výsledky

Základní informace o hypofosfatázii

Hypofosfatázie (HPP) je dědičné metabolické onemocnění způsobené mutacemi v genu ALPL, který kóduje tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázu (TNSALP), enzym podílející se na mineralizaci kostí a zubů. Snížená aktivita alkalické fosfatázy (ALP) vede k hromadění několika látek, včetně anorganického pyrofosfátu (PPi), pyridoxal-5′-fosfátu (PLP, aktivní formy vitaminu B6) a fosfoethanolaminu (PEA).

Hromadění pyrofosfátu má dva zvlášť důležité důsledky. Zaprvé narušuje normální mineralizaci kostí a zvyšuje tak náchylnost ke zlomeninám. Zadruhé podporuje tvorbu krystalů pyrofosforečnanu vápenatého, které mohou přispívat k časnému nástupu onemocnění z ukládání pyrofosforečnanu vápenatého (CPPD), osteoartrózy a zánětlivých kloubních obtíží.

HPP se podle věku při nástupu a klinického obrazu dělí na pět forem: perinatální, kojeneckou, dětskou, dospělou a odontohypofosfatázii. HPP s nástupem v dospělosti má obvykle mírnější průběh, ale může výrazně snížit kvalitu života. Časté jsou celkové bolesti pohybového aparátu a zlomeniny, zejména kostí nártu a stehenní kosti. HPP byla historicky rozpoznávána především podle kostních a zubních projevů. Ne u každého pacienta s HPP se však onemocnění zpočátku projevuje zlomeninami nebo zjevným onemocněním kostí.

U některých pacientů převažuje bolest periferních kloubů, obtíže s páteří nebo příznaky podobné revmatologickým onemocněním. Tito pacienti mohou být odesláni na revmatologii místo do specializovaných ambulancí pro metabolická onemocnění kostí, což může oddálit rozpoznání HPP.

Rozpoznání HPP je důležité, protože může ovlivnit rozhodování o léčbě. Autoři zdůrazňují zejména to, že bisfosfonáty, běžně předepisované při osteoporóze, mohou u pacientů s HPP zhoršit hypomineralizaci a přispět ke vzniku atypických zlomenin femuru. Tato studie proto zkoumala klinické charakteristiky 14 pacientů, kteří nejprve vyhledali všeobecnou revmatologickou péči kvůli muskuloskeletální bolesti a následně jim byla diagnostikována HPP. Cílem bylo určit znaky, které mohou lékařům pomoci rozpoznat HPP dříve, a tím zkrátit prodlevu v diagnostice.

Výsledky studie

Studovaný soubor. V letech 2011 až 2021 bylo odesláno čtrnáct pacientů. Výzkumníci zjistili, že pacienti před stanovením diagnózy HPP často trpěli několika obtížemi pohybového aparátu. Medián počtu diagnóz pohybového aparátu byl dva, přičemž u jednotlivých pacientů se počet pohyboval od jedné do čtyř.

Medián doby do stanovení diagnózy byl 13 let (rozmezí: 5–37 let). Čtyři pacienti uváděli bolesti pohybového aparátu, které začaly v dětství, a u pěti se v dětství objevilo onemocnění zubů nebo zlomeniny.

Rauf, M.A., Kotecha, J. & Moss, K. Zkrácení diagnostického zpoždění u hypofosfatázie: série případů 14 pacientů, kteří se dostavili na všeobecnou revmatologickou ambulanci. Osteoporos Int 34, 1647–1652 (2023). https://doi.org/10.1007/s00198-023-06749-z

Rauf, M.A., Kotecha, J. & Moss, K. Zkrácení diagnostického zpoždění u hypofosfatázie: série případů 14 pacientů, kteří se dostavili na všeobecnou revmatologickou ambulanci. Osteoporos Int 34, 1647–1652 (2023). https://doi.org/10.1007/s00198-023-06749-z

Muskuloskeletální projevy. Nejčastěji uváděným příznakem byla bolest periferních kloubů, která postihovala 85,7 % pacientů. Následovala axiální bolest (64,3 %) a bolest dlouhých kostí v oblasti stehen nebo bérců (50 %). Bylo také diagnostikováno několik muskuloskeletálních onemocnění, nejčastěji časně vznikající nemoc z ukládání krystalů pyrofosforečnanu vápenatého (CPPD; 71,4 %), časně vznikající osteoartróza (50 %) a burzitida (50 %). Polovina pacientů měla v minulosti také zlomeniny. Důležité je, že tyto muskuloskeletální diagnózy nemusely být nutně chybné; některé mohly být projevy HPP, zatímco jiné mohly představovat souběžná onemocnění.

Entezopatie. Entezopatie byla zjištěna u čtyř pacientů (28,6 %) na základě klinických příznaků a nálezů na rentgenu a ultrazvuku. U tří pacientů byla postižena Achillova šlacha a u jednoho šlacha ohýbače prstu. U dvou ze čtyř pacientů s entezopatií byla diagnostikována také psoriatická artritida. Po stanovení diagnózy HPP se pokračovalo v podávání chorobu modifikujících antirevmatických léků (DMARD), pokud byly považovány za přínosné.

Zlomeniny. Sedm pacientů (50 %) již dříve utrpělo zlomeniny. Nejčastěji uváděnými lokalizacemi zlomenin byly dolní končetiny (36 %) a horní končetiny (29 %), následovaly obratle (7 %) a žebra (7 %). Všechny zlomeniny vznikly při nízkoenergetickém úrazu, s výjimkou jedné zlomeniny kotníku po pádu ze dvou schodů. U žádné z nich nebylo zaznamenáno opožděné hojení ani nebyly hlášeny atypické zlomeniny.

Zubní projevy. Relevantní zubní problémy se vyskytovaly u 11 pacientů (78,6 %). Z nich mělo 50 % předčasnou ztrátu zubů nebo podstoupilo jejich extrakci, 29 % mělo zubní výplně, 14 % zubní kaz a po 7 % onemocnění dásní a posun čelisti.

Biochemické nálezy. Všichni pacienti měli trvale nízkou hladinu sérové alkalické fosfatázy (ALP) a zvýšenou hladinu vitaminu B6 nalačno. Při vstupním vyšetření měly všechny pacienty normální hladiny sérového vápníku, parathormonu, fosfátu a kreatininu. Pět pacientů (35,7 %) mělo nízkou hladinu vitaminu D.

Genetické nálezy. Devět pacientů bylo heterozygotních pro patogenní mutaci genu ALPL. U jednoho pacienta nebylo provedeno testování, ale jeho dcera nesla patogenní mutaci, takže testování nebylo nutné. U jednoho pacienta byla zjištěna varianta s nejasným klinickým významem. U tří pacientů nebyla zjištěna žádná patogenní mutace genu ALPL, ale HPP byla potvrzena zvýšenou hladinou vitaminu B6 nalačno spolu s odpovídajícími klinickými příznaky.

Otázky a myšlenky

Ačkoli je hypofosfatázie (HPP) považována za vzácné onemocnění, genetické modelování naznačuje, že mírné formy mohou být častější, než se dříve předpokládalo, a jejich odhadovaná prevalence v evropské populaci dosahuje až 1 z 508 osob. Tento odhad však vychází z předpokladů o genetické penetranci a neměl by být interpretován jako pozorovaná prevalence klinicky diagnostikované HPP.

Mezi muskuloskeletální projevy HPP mohou patřit bolest dlouhých kostí, entezopatie, burzitida, zlomeniny a kloubní obtíže, stejně jako abnormality chrupu. Snížená aktivita alkalické fosfatázy (ALP) vede k hromadění anorganického pyrofosfátu (PPi), který může podporovat ukládání krystalů pyrofosforečnanu vápenatého a přispívat ke vzniku nemoci z ukládání pyrofosforečnanu vápenatého (CPPD). To může vysvětlovat, proč se u některých pacientů s HPP objevují příznaky připomínající častější revmatologická onemocnění, včetně osteoartrózy a zánětlivých onemocnění kloubů.

CPPD však není specifickým projevem HPP a může se vyskytovat samostatně nebo současně s jinými muskuloskeletálními onemocněními, zejména u starších dospělých. Samotný výskyt CPPD tedy nemusí nutně svědčit o základní metabolické poruše. Pokud se však CPPD objeví v relativně nízkém věku, zejména v kombinaci s nevysvětlenými zlomeninami, bolestí dlouhých kostí, předčasnou ztrátou zubů nebo trvale nízkou hladinou ALP, může být důvodem k dalšímu lékařskému vyšetření. Rozpoznání těchto kombinací klinických příznaků může fyzioterapeutům pomoci identifikovat pacienty, jejichž muskuloskeletální obtíže vyžadují vyšetření i mimo místní oblast s příznaky.

Mohly muskuloskeletální příznaky odvést pozornost kliniků od základního onemocnění?

Pacienti měli před stanovením diagnózy HPP často již několik diagnostikovaných muskuloskeletálních onemocnění. Osteoartróza, burzitida, stenóza páteřního kanálu a entezitida patří mezi běžná onemocnění, která fyzioterapeuti pravidelně řeší. Jejich přítomnost nemusí zdravotníky nutně vést k úvaze o vzácné metabolické poruše.

Pacient s přetrvávající bolestí kyčle, opakovanou burzitidou, časně vzniklou osteoartrózou kolene a zlomeninami po minimálním traumatu může být zpočátku léčen s každým problémem zvlášť. Tato série případů ale naznačuje, že u vybraných pacientů může být zhodnocení širší klinické anamnézy přínosnější než zaměření výhradně na bolestivou anatomickou oblast. Je ale důležité nepředpokládat, že každá diagnóza postižení pohybového aparátu u člověka s HPP je způsobena HPP. Degenerativní, zánětlivá a metabolická onemocnění mohou být přítomna současně.

Mohou mít pacienti křehké kosti, i když mají normální kostní denzitu?

Může jít o jeden z klinicky nejvýznamnějších nálezů. Většina pacientů měla normální výsledky DXA, přestože polovina sledovaného souboru utrpěla nízkoenergetickou zlomeninu.

Problém je v tom, že DXA hodnotí především kostní minerální denzitu, zatímco u HPP se vyskytují poruchy mineralizace kostí. Jde o dva odlišné pojmy. Pacient tak může mít naměřenou normální kostní minerální denzitu, a přesto trpět klinicky významným onemocněním skeletu. To zdůrazňuje, proč je při hodnocení možné bolesti kostního původu důležité zohlednit anamnézu zlomenin, charakter příznaků a širší klinický obraz, a nespoléhat se pouze na kostní minerální denzitu.

Na co by se měli fyzioterapeuti zaměřit v klinické praxi?

Navzdory malému počtu případů a popisnému charakteru tato série případů zdůrazňuje, jak důležité je zohlednit více faktorů, které mohou současně přispívat k systémové muskuloskeletální bolesti. U pacientů s bolestí na více místech může komplexní vyšetření pomoci předejít předčasnému přisouzení příznaků jediné diagnóze. Místo předpokladu, že bolest souvisí především s centrálním mechanismem bolesti, by klinici měli zvážit, zda klinický obraz nevyžaduje další vyšetření k odhalení případného systémového onemocnění.

Při klinickém rozhovoru může anamnéza opakovaných zlomenin, burzitidy, entezopatie, dentálních abnormalit nebo poruch temporomandibulárního kloubu vzbudit podezření na základní metabolickou poruchu, zejména pokud se současně vyskytuje několik těchto projevů. Rodinná anamnéza podobných projevů nebo osobní anamnéza psoriázy či psoriatické artritidy mohou poskytnout další klinický kontext, tyto projevy však nejsou pro HPP specifické. Může se objevit také bolest dlouhých kostí a axiální bolest páteře, tyto příznaky by se však neměly považovat za diagnostické, pokud se vyskytují samostatně.

Při podezření na HPP by měli fyzioterapeuti odeslat pacienta k lékařskému vyšetření. Další vyšetření mohou zahrnovat stanovení ALP a vyšetření hladiny vitaminu B6 nalačno (nebo jeho aktivní formy, pyridoxal-5′-fosfátu) a také další testy podle klinického obrazu. Při podezření na CPPD může diagnózu pomoci upřesnit analýza synoviální tekutiny a/nebo vhodné zobrazovací vyšetření. Rozpoznání těchto klinických příznaků může pomoci urychlit vyšetření a omezit prodlevy v diagnostice.

Mluv se mnou jako s nerdem

Tato retrospektivní série případů popisuje 14 dospělých s diagnózou hypofosfatázie (HPP), kteří byli odesláni do všeobecné revmatologické ambulance kvůli generalizované bolesti pohybového aparátu. Medián diagnostického prodlení činil 13 let. Nejčastějším projevem byla bolest periferních kloubů (85,7 %), která často souvisela s nemocí z ukládání krystalů pyrofosforečnanu vápenatého (CPPD), osteoartrózou nebo burzitidou. Při interpretaci těchto zjištění je však třeba vzít v úvahu několik metodologických omezení.

Zaprvé, malý počet pacientů a retrospektivní uspořádání studie omezují zobecnitelnost výsledků a neumožňují vyvozovat příčinné závěry. Pacienti navíc trpěli několika souběžnými systémovými muskuloskeletálními bolestivými stavy, což ztěžuje určení konkrétního podílu HPP na jejich příznacích. Ačkoli HPP může podporovat ukládání krystalů CPP a souvisí s časným nástupem CPPD a osteoartrózy, tyto stavy se mohou vyskytovat současně, aniž by plně vysvětlovaly klinický obraz pacienta, protože oba mohou být asymptomatické. Podobně přítomnost varianty genu ALPL nemusí nutně znamenat symptomatické onemocnění, což poukazuje na složitost vztahů mezi genotypem a fenotypem.

Za druhé, pravděpodobné je zkreslení výběru pacientů, protože všichni byli odesláni kvůli bolesti pohybového aparátu. To mohlo vést k nadměrnému zastoupení muskuloskeletálního fenotypu HPP a omezit použitelnost těchto zjištění u pacientů, u nichž se onemocnění projevuje především zlomeninami, zubními projevy nebo menším počtem příznaků.

V neposlední řadě nebylo u některých pacientů možné vyloučit současný výskyt HPP a psoriatické artritidy, což mohlo ztížit přisouzení příznaků jednomu či druhému onemocnění. Některé diagnózy CPPD navíc vycházely pouze z klinických příznaků, bez jednoznačného potvrzení radiologickým vyšetřením nebo analýzou synoviální tekutiny, což mohlo vést k nesprávné klasifikaci.

Celkově tato studie zdůrazňuje, že u pacientů s nevysvětlenou generalizovanou muskuloskeletální bolestí je důležité zvážit hypofosfatázii (HPP), zejména pokud mají dlouhodobě nízké hladiny alkalické fosfatázy (ALP), časně vzniklou CPPD, zlomeniny nebo onemocnění zubů. Zjištění je však třeba chápat jako popisná pozorování, nikoli jako důkaz, že samotná HPP vysvětluje uváděné muskuloskeletální projevy.

Závěrečné zprávy

Studie uvádí medián doby do stanovení diagnózy 13 let, což odpovídá zjištěním z mezinárodní studie založené na registru 148 dospělých s hypofosfatázií (HPP), která zjistila prodlevu ve stanovení diagnózy přibližně 6–10 let. Takto dlouhé prodlevy poukazují na potřebu zvýšit povědomí o tomto vzácném metabolickém onemocnění mezi zdravotnickými pracovníky. Autoři naznačují, že k opožděnému stanovení diagnózy může přispívat nedostatečná znalost HPP, a to i mezi revmatology.

Tato problematika se týká také fyzioterapeutické praxe. Pacienty často odesílají praktičtí lékaři, kteří nemusí HPP znát. S rozšiřováním přímého přístupu k fyzioterapii a větší rolí fyzioterapeutů při klinickém vyšetření a diferenciální diagnostice je navíc stále důležitější rozpoznat možné systémové stavy, které vyžadují lékařské vyšetření.

• Fyzioterapeuti si musí uvědomit, že známé muskuloskeletální klinické projevy nemusí mít vždy obvyklé příčiny.
• 13leté prodlení se stanovením diagnózy: Tato série kazuistik upozorňuje na dlouhé prodlení se stanovením diagnózy hypofosfatázie (HPP) u dospělých, kteří přicházejí se systémovou muskuloskeletální bolestí.
• Rozpoznejte klinické příznaky: Nevysvětlená bolest na více místech, opakované zlomeniny, časně vzniklá osteoartróza, entezopatie a abnormality chrupu mohou být důvodem k dalšímu vyšetření na HPP.
• Nesoustřeďte se jen na bolestivé místo: K příznakům pacienta může přispívat více současně přítomných muskuloskeletálních obtíží, proto je nezbytné širší klinické vyšetření.

Odkaz

Rauf, M.A., Kotecha, J. & Moss, K. Zkrácení prodlevy v diagnostice hypofosfatázie: série případů 14 pacientů vyšetřených v běžné revmatologické praxi. Osteoporos Int 34, 1647–1652 (2023). https://doi.org/10.1007/s00198-023-06749-z