Изследвания
Мускули и сухожилия
20 октомври 2026 г
Изследване на патологичните промени в сухожилието на молекулярно ниво: Насоки за класифицирането на тендинопатиите
Това проучване разглежда класификацията на тендинопатията за прецизно лечение и идентифицира три молекулярни подтипа (Hw, Iw, Ir) на тендинопатията на ротаторния маншон. Червеният, силно възпалителен подтип Ir е свързан с най-лошата функция на рамото
Инжекциите с кортикостероиди може да помагат само при подтипа Ir. При плъхове те са били вредни в модел, подобен на Hw, а контролна група от хора не е имало, така че това е сигнал, а не доказателство
Продължителността на болката и симптомите не се различаваше между подтиповете, така че нито един от тези показатели не разкрива биологичните особености на сухожилието
Въведение
Тендинопатията е силно ограничаващо състояние и е причина за до 30% от консултациите по мускулно-скелетни проблеми в първичната медицинска помощ. Тендинопатията на ротаторния маншон представлява значителна клинична тежест, като често нарушава функцията на рамото и ограничава трудовите дейности. Основната патология е сложна и разнородна и включва промени в организацията на колагеновите влакна, локалната клетъчност и структурата на тъканите, както и хрущялна метаплазия, осификация, неоваскуларизация и мастна инфилтрация.
Резултатите от лечението се различават значително при отделните пациенти, като подходът варира от консервативни интервенции до хирургично възстановяване. Настоящите класификационни системи се основават основно на началото на симптомите, клиничната картина, както и размера и морфологията на разкъсването. Тези критерии обаче не обясняват достатъчно добре разликите в отговора на лечението и не дават насоки за целенасочени терапевтични решения.
Затова целта на това проучване беше да характеризира тендинопатията на ротаторния маншон на молекулярно ниво, да установи патологичните категории на тендинопатията и да проучи потенциалното им значение за разработването на по-персонализирани стратегии за лечение.
Методи
Изследователите събрали патологично променени сухожилия на рамото от 126 пациенти, претърпели операция, както и 28 здрави сухожилия от задната група на бедрото от пациенти, оперирани заради връзка на коляното, за сравнение. Те оценили движението на рамото на всеки пациент, болката и функцията (с помощта на Oxford Shoulder Score), ЯМР изследванията и кръвните показатели. По време на операцията отбелязали и дали сухожилието изглеждало зачервено и възпалено или бяло. Освен това изследвали активността на хиляди гени във всяко сухожилие.
С помощта на компютърна програма, която открива скрити закономерности, авторите разделили патологично променените сухожилия на две групи: едната с признаци на недостиг на кислород, а другата — с признаци на възпаление. Тъй като повечето червени сухожилия попадали в групата с възпаление, авторите разделили тази група според цвета на сухожилието. Така се получили три нови класификации на тендинопатията: хипоксия с бяло сухожилие (Hw), възпаление с бяло сухожилие (Iw) и възпаление с червено сухожилие (Ir). След това авторите сравнили трите подтипа по активността на гените, микроскопските находки в тъканта, резултатите от ЯМР, кръвните изследвания и функцията на рамото.
След това те потърсили модели на увреждане на сухожилията при плъхове, които наподобяват всеки от подтиповете при хората. Изследователите установили, че тендинопатията, предизвикана от левофлоксацин при плъхове, най-много наподобява подтипа Ir, докато тендинопатията, предизвикана от колагеназа, наподобява повече подтипа Hw. След това на плъховете и от двата модела била поставена инжекция със стероид или физиологичен разтвор и изследователите сравнили зарастването, структурата на сухожилието и способността за бягане на бягаща пътека. Експериментът бил повторен след процедура за възстановяване на сухожилие, за да се доближи повече до клиничната практика.
И накрая, всички пациенти в проучването са получили инжекция с кортикостероид по време на операцията. Изследователите сравнили подвижността на рамото, болката и функцията на 6-ия и 24-ия месец при трите класификации на тендинопатията.
Резултати
Идентифициране на подтип
От анализираните 126 патологично изменени сухожилия на ротаторния маншон средните размери на разкъсването на сухожилието на надгръбначния мускул са 1,39 ± 0,94 cm на дължина и 1,27 ± 0,58 cm на ширина в сравнение с 28 нормални сухожилия на задните бедрени мускули. Данните от РНК секвенирането показват ясно разграничение между патологично изменените и нормалните сухожилия. След консенсусно клъстеризиране авторите установяват два молекулярни подтипа на сухожилията:
- Подтип H: пътища, свързани с хипоксията, с повишена активност.
- Подтип I: повишена активност на пътищата, свързани с възпалението.
Цветът на сухожилието при артроскопия беше клиничният белег, който най-добре ги различаваше. От червените, хиперемични сухожилия 94,7% бяха подтип I, докато 73,5% от белите, нехиперемични сухожилия бяха подтип H. Затова авторите съчетаха транскриптомния профил и наличието на хиперемия, за да определят три отделни класификации на тендинопатията:
- Hw: H с бял вид (n = 36)
- Iw: I с бял външен вид (n = 13)
- Ir: I с червен цвят (n = 18)
Източник: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Клинични, хематологични и хистологични характеристики
Възрастта, полът, ръстът, теглото и ходът на заболяването не се различаваха между подтиповете. Ir имаше най-висок дял на хиперемия в сухожилието и синовията. Ir имаше и най-лоша функция:
- Функция: най-нисък резултат по Oxford Shoulder Score и по-ограничена предна флексия, абдукция и външна ротация спрямо Hw. Болката (VAS) обаче не се различаваше.
- Образна диагностика: най-високият стадий по Goutallier, показващ по-голяма мастна инфилтрация и съответно по-тежко структурно увреждане.
- Кръв: по-високи нива на D-димер, PT и INR спрямо Hw, което може да насочва към хиперкоагулационно състояние или тромбоза. При Hw нивата на албумин, бета-хидроксибутират и глицил-пролин дипептидил аминопептидаза бяха по-високи, отколкото при Ir. При Hw нивото на фосфор също беше по-високо, отколкото при Iw, а при Iw нивото на индиректен билирубин беше по-високо, отколкото при Ir.
- Хистология: Ir имаше най-висок резултат за васкуларизация („вени“). Hw имаше по-високо съдържание на GAG.
Молекулярни механизми
Анализите на вариациите в генните набори показаха, че неоваскуларизацията е потисната при Hw и силно активирана при Ir. От друга страна, при Hw се наблюдаваше повишена активност на пътищата, свързани с хипоксията, гликолизата и развитието на хондроцитите и хрущяла. Този подтип беше наречен хипоксичен атрофичен подтип. При Iw и Ir се наблюдаваше повишена активност на възпалителните пътища, като тя беше най-висока при Ir. Подтипът Iw беше наречен междинен възпалителен пролиферативен подтип, а Ir — силно изразен възпалителен пролиферативен подтип.
Източник: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Животински модели
Моделът при плъхове с левофлоксацин наподобяваше човешкия Ir, а моделът с колагеназа — Hw. Глюкокортикоидите подобриха хистологичните показатели, диаметъра на колагеновите влакна, резултатите при теста на бягаща пътека и възпалителните профили само в модела с левофлоксацин (подобен на Ir). В модела с колагеназа (подобен на Hw) те имаха вреден ефект.
Клинични данни за глюкокортикоидите
След интраоперативно инжектиране на глюкокортикоиди пациентите от групата Ir постигнали по-голямо подобрение от пациентите от групата Hw при предна флексия и абдукция както на 6-ия, така и на 24-ия месец. На 6-ия месец те постигнали и по-голямо подобрение по показателя „сресване на косата“ от OSS. Това предполага, че глюкокортикоидите са ефективни главно при подтипа с висока възпалителна активност (Ir).
Ограничения
Не са били включени съпоставени здрави контроли за сухожилието на надгръбначния мускул, а животинските модели възпроизвеждат само отчасти човешките подтипове. Групата Hw съставляваше 53,7% от пациентите, което може да обясни противоречивите резултати за глюкокортикоидите в по-ранната литература.
Въпроси и размисли
Резултатите показват, че пациентите, класифицирани в подгрупата с тендинопатия Ir, може да имат по-голямо подобрение след инжектиране на глюкокортикоид. В началото пациентите с подтип Ir са имали най-силно нарушена функция, с най-нисък резултат по OSS и значително ограничени предна флексия, абдукция и външна ротация в сравнение с Hw. Тази клинична картина може да насочва към силно възпалителен, хиперемичен подтип, но вероятно сама по себе си не е достатъчно специфична за класифициране на пациентите.
На структурно ниво лечението с глюкокортикоиди показа обещаващи ефекти в животинския модел, включително потискане на пътищата, свързани с възпалението. Тези резултати показват, че глюкокортикоидите може да са потенциална възможност за лечение при пациенти с тендинопатия с възпалителен профил. Клиничната им ефективност обаче остава неясна. В този контекст може да се обмислят и стратегии за овладяване на симптомите, като промяна на активността, временно избягване на дейности, които провокират симптомите, и НСПВС, когато са подходящи, съобразно индивидуалната клинична картина на пациента.
Интересното е, че продължителността на заболяването не се различава статистически значимо между подгрупите, което подсказва, че тези молекулярни профили може да не отразяват просто последователни стадии на тендинопатията. Интензитетът на болката също не се различава статистически значимо между подтиповете Ir, Iw и Hw в класификацията на тендинопатията, което подчертава, че тежестта на болката може да не отразява пряко патологичните промени в сухожилието.
Наскоро публикуван систематичен обзор разглежда допълнително механизмите, които стоят в основата на болката при тендинопатия. В него се описва как механотрансдукцията на натоварването, периферните невроимунно-съдови взаимодействия и централната нервна система (ЦНС) допринасят за болката. Тези взаимодействащи си механизми може да помогнат да се обяснят различията в начина, по който пациентите преживяват болката, и да дадат основание за допълнително проучване дали по-прецизното класифициране на тендинопатиите може да насочва индивидуализираното лечение.
Говорете с мен като с ботаник
Както е описано в методите, авторите първо събрали изходни данни за всеки пациент: обем на движение на рамото, OSS, ЯМР, кръвни изследвания, артроскопски находки и RNA-seq анализ на сухожилието, както и хистологични данни. Консенсусното клъстеризиране на транскриптомите чрез NMF идентифицира два молекулярни подтипа: H (хипоксия) и I (възпаление). Добавянето на цвета на сухожилието при артроскопия разделило подтип I на Iw и Ir, като така се получили три класификации на тендинопатията: Hw, Iw и Ir.
Сега разглеждаме транскриптомните и хистологичните характеристики на тези подтипове, като започваме с диференциалната генна експресия. Топлинната карта (фиг. F) показва относителната експресия на 100-те гена с най-силно повишена експресия във всеки подтип: червеното означава по-висока, а синьото — по-ниска експресия. Подтипът Hw се характеризира с гени, свързани с отговора към хипоксия, Iw — с гени, свързани с мускулната контракция, а Ir — с гени от хемокиновите сигнални пътища.
Източник: Tang et al., Nat Commun. (2024)
В Hw гените от HIF пътя (EGLN3, ALDOC, ENO1, ENO2) са свръхекспресирани, което съответства на преход към анаеробен метаболизъм, докато гените, свързани с ангиогенезата (FLT1, ANGPT1, ANGPT2), са с понижена експресия. Оттук идва и терминът „атрофия при хипоксия“. Гените за биосинтеза на ГАГ също са свръхекспресирани, особено CHSY1 и CHPF (синтез на хондроитин). Това съответства на по-високото съдържание на ГАГ, установено при оцветяване със сафранин O, което авторите тълкуват като възможна хондрогенна ремоделация.
За разлика от тях, при Iw и Ir се наблюдава повишена експресия на гени за хемокини (напр. CCL11, XCL2, CCR4, CXCR1), гени, свързани с миграцията (GNGT2, ITK, PRKCB, RAC2), и имунни гени, включително компоненти на Т-клетъчния рецептор (CD3D, CD3E, CD247, CD4) и сигнални молекули (LCK, LCP2, BTK). Това е в съответствие с имунен отговор и инфилтрация на имунни клетки, най-силно изразени при Ir, при който се наблюдава и засилена неоваскуларизация.
Източник: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Накрая, лечението с глюкокортикоиди намалява възпалителните сигнатури при модела с левофлоксацин при плъхове, който най-много наподобява човешкия Ir. Топлинната карта показва по-ниски стойности за провъзпалителните пътища (хроничен възпалителен отговор, хемотаксис на мастоцити, пролиферация на Т-клетки и левкоцити) след лечението. При модела с колагеназа, който наподобява Hw, не се наблюдава сравнимо намаление. L: модел с левофлоксацин; L-GCs: модел с левофлоксацин и глюкокортикоиди; C: модел с колагеназа; C-GCs: модел с колагеназа и глюкокортикоиди.
Източник: Tang et al., Nat Commun. (2024)
Послания за извличане на полза
- Тендинопатията не е едно-единствено заболяване. Транскриптомното профилиране и цветът на сухожилието при артроскопия идентифицират три подтипа на ротаторния маншон с различна биология: Hw (хипоксичен атрофичен), Iw (междинен възпалително-пролиферативен) и Ir (силно възпалително-пролиферативен).
- Ir е най-тежкият клиничен фенотип. При него се съчетават най-силно възпаление и неоваскуларизация с най-лоша функция на рамото, най-висок стадий по Goutallier и възможен хиперкоагулационен профил на кръвта. Интензитетът на болката и продължителността на заболяването не се различават между класификациите на тендинопатията, затова нито един от тези показатели не е надежден маркер за подлежащата патология на сухожилието.
- Глюкокортикоидите може да помогнат само на някои пациенти. При плъхове глюкокортикоидите намаляват възпалителните профили и подобряват структурата на сухожилието само при модела, подобен на Ir, а при модела, подобен на Hw, имат вреден ефект. При пациентите подобрението след интраоперативна инжекция е по-изразено при Ir, отколкото при Hw. Тъй като всички пациенти са получили инжекцията и не е имало контролна група, тези резултати са насочващи, но не доказват ефективност, специфична за подтипа.
- Клинично значение. Универсалният подход може да обясни противоречивите резултати за глюкокортикоидите в литературата, тъй като Hw съставляваха над половината от кохортата. Лечението, насочено според подтипа, е обещаваща посока, но все още са необходими проспективни проучвания за валидирането му и практически, неинвазивни начини за определяне на подтиповете в класификацията на тендинопатията.
Справка
