Въведение

Физиотерапевтите понякога може да се чувстват претоварени от пациенти с неповлияна болка, при положение че консервативното лечение има само умерен ефект върху оплакванията. Разбирането ни за болката и инвалидността до голяма степен се базира на pain drivers и disability model, което позволява по-добро разбиране на различните фактори, които допринасят. Тъй като когнитивно-емоционалните фактори (cognitivo-emotional drivers) започнаха да привличат повече внимание в подходите за лечение на болка, това вероятно е могло да накара клинициста да подценява ноцицептивните домейни, особено в контекста на хроничната болка. Този обзор има за цел да даде на физиотерапевтите достъпни базови знания за immune control of pain, за да разшири клиничното разбиране и перспектива.

Методи

Този наративен обзор беше публикуван в международното, рецензирано списание Joint Bone Spine.

Резултати

Класификация на болката 

Неноцицептивна болка възниква в резултат на активирането на периферни ноцицептори при промени в локалната тъканна среда. Ноцицепторите изразяват различни молекулярни сензори, включително канали transient receptor potential (TRP), рецептори, свързани с G-протеини (GPCR), и волтаж-зависими натриеви канали, които засичат механични, химични и термични стимули. След като бъдат активирани, те предават електрически сигнали към централната нервна система.

Имунните клетки могат да допринесат за устойчивостта на възпалителната сигнализация при някои хронични състояния, като удължат сенсибилизацията на ноцицепторите. При разстройства като ревматоидния артрит болката може да се запази дори когато видимата възпалителна активност е намалена, като подчертава сложното взаимодействие между имунния контрол върху болката и ноцицептивната сигнализация.

Невропатна болка възниква в резултат на лезия или заболяване на соматосензорната нервна система, което променя нейната функция. Често срещани състояния включват множествена склероза и диабетна невропатия. Обикновено се характеризира с алодиния (болка, провокирана от нормално неболезнени стимули) и хипералгезия (силно усилен болков отговор на болезнени стимули). Невропатната болка може да стане хронична заради продължителни структурни и молекулярни промени в засегнатите нерви.

Нoципластична болкасе определя като болка, възникваща вследствие на променена ноцицептивна обработка, въпреки липсата на ясни доказателства за увреждане на тъканите или лезия в соматосензорната система. Тази статия не разглежда по-подробно този тип болка. Състояния като фибромиалгия и някои прояви на хронична ниска болка в гърба често се свързват с механизми на ноципластична болка.

Тази статия подчертава приноса на имунния контрол на болката. Докато в миналото болката се е разглеждала предимно като невронен процес, все повече доказателства показват, че имунните механизми играят ключова роля в нейното модулиране.

Имунни клетки като модулатори на болката

Различни типове имунни клетки са идентифицирани като участници в механизмите на болката.

Макрофагите са силно пластични имунни клетки, които могат да заемат спектър от състояния на активиране — често опростявани като про-възпалителни и про-регенеративни фенотипове (M1- и M2-подобни). След тъканно увреждане те отделят медиатори като IL-1β, TNF-α, IL-6 и хемокини, които допринасят за сенсибилизацията на ноцицепторите и за възпалителната болка.

По време на фазата на резолюция макрофагите преминават към про-резолвиращ (противовъзпалително-насочен) фенотип, като намаляват възпалителното сигнализиране и подпомагат възстановяването на тъканите. Те могат и да отделят ендогенни опиоидни пептиди, които активират опиоидните рецептори върху ноцицепторите, допринасяйки за периферна аналгезия. Освен това IL-10, произведен от макрофагите, помага да се ограничи възпалението и подкрепя овладяването (резолюцията) на болката.

Макрофагите и ноцицепторите осъществяват двупосочна комуникация. Медиатори, получени от ноцицепторите, като CGRP, субстанция P и хемокини, включително CCL2, могат да модулират набирането на макрофаги и активиращите им състояния. Това невроимунно „съсичане“ може да усилва или да потиска болката в зависимост от възпалителния контекст, а нарушаването му е свързано с персистирането на хроничната болка.

Микроглия са резидентните имунни клетки на централната нервна система, често описвани като клетки, подобни на макрофаги, които обитават ЦНС. След увреждане или стрес на нервната система извънклетъчният АТФ се освобождава и активира пуринергични рецептори като P2X4 и P2X7 върху микроглия.

Това активиране стимулира освобождаването на медиатори от микроглия, включително мозъчно-деривиран невротрофичен фактор (BDNF), който действа върху проекционни неврони на гръбначния мозък и модулира тяхната възбудимост. Това допринася за невронална сенситизация в пътищата на болката и има ключова роля за развитието и поддържането на невропатичната болка.

Т-клетките са адаптивни имунни клетки, които все по-често се разпознават като важни регулатори на болката. Различните субпопулации изпълняват различни роли, особено CD4+ Т-хелперните клетки, които могат да допринасят за болката чрез продукция на цитокини като IFN-γ и IL-17, както и чрез цитотоксични медиатори, включително гранзим и перфорин. Показано е, че IL-17 насърчава механичната хипералгезия, а неутрализирането му намалява чувствителността към болка в животински модели, което подчертава значимостта му при възпалителни състояния като артрит.

Освен провъзпалителните си ефекти, CD4+ Т-клетките участват и в модулацията на болката, тъй като дефицитът на Т-клетки нарушава ендогенните механизми за аналгезия, включително потискането на болката, медиирано от опиоиди.

Т- клетките участват и в двупосочната невроимунна комуникация, като експресират рецептори за невронални невромедиатори (невропептиди). Невропептиди като substance P и CGRP могат да повлияят на диференцирането на Т- клетките и да насърчат проинфламаторни фенотипове като Th17, като по този начин допринасят за сенсибилизацията на болката.

B-клетките са клетки, които произвеждат антитела (имуноглобулини). Специфични B-клетки, наречени имуноглобулин G, може да участват в невропатичната болка. По-високи нива на имуноглобулин G бяха открити в дорзалния корен на мишки и при пациенти с хронична болка. От друга страна, изчерпването на имуноглобулин G предотврати алодиния при мишки. Имуноглобулин G (IgG) може да допринася за ноцицептивна сенсибилизация чрез сигнализиране през Fcγ рецептори, които се експресират върху ноцицептивните аференти. Този механизъм може да засили чувствителността към болка при възпалителни и автоимунни състояния, а в някои експериментални модели може да допринася за болка независимо от видимо увреждане на тъканите. Поради това, насочването към имуно-медиирани механизми, свързани с антитела, може да представлява обещаваща стратегия при състояния като ревматоиден артрит.

Нейтрофилите са ранни „отговорници“ на вродената имунна система и са силно възпалителни. Ролята им в болката зависи от контекста. При остра болка изчерпването (намаляването) на неутрофилите често не променя чувствителността към болка, което предполага, че острата болка се движи основно от директна активация на ноцицепторите и от ранни възпалителни медиатори. В модели на хронична болка неутрофилите може да се инфилтрират в сетивните ганглии, като например дорзалните коренчеви ганглии (dorsal root ganglia), и така да подпомагат поддържането на свръхчувствителността към болка. Различните фенотипове на неутрофилите вероятно имат различни функционални ефекти. Клинично пациентите, които се възстановяват от остра болка в кръста, показват ранно повишение на циркулиращите неутрофили в сравнение с тези, които развиват хронична болка — което подчертава потенциална роля на ранните имунни отговори за овладяване/разрешаване на болката.

Клетките на естествените убийци (NK) са част от вродената имунна система. Тяхната роля е да разпознават анормални или увредени клетки и да предизвикват елиминирането им. Приноса им към ишиаса е установен: след аксонално увреждане в нервната среда се натрупват остатъци (дебрис) и NK клетките участват в тяхното изчистване, като по този начин подпомагат създаването на здрава, регенеративна микросреда. NK клетките може също да играят регулаторна роля, като таргетират хипервъзбудими неврони, дисфункционални поддържащи клетки и персистиращи възпалителни „драйвъри“. Тези данни предполагат, че NK клетките може да представляват интерес за разбирането и потенциалното модулиране на състояния на персистираща болка.

Мастоцитите се намират в непосредствена близост до окончанията на периферните нерви и допринасят за модулацията на болката, като освобождават про-възпалителни медиатори като хистамин, цитокини и протеази. Тези вещества активират ноцицепторите и подпомагат сенситизацията на пътищата на болката. Мастоцитите също така привличат клетки на вродения имунитет, като по този начин усилват възпалителната каскада и допълнително засилват периферната сенситизация.

Периферна сенситизация 

Периферната сенситизация се отнася до повишената реактивност и до понижения праг на активация на ноцицепторите след увреждане на тъкани или възпаление. Увредените клетъчни структури, резидентните имунни клетки и привлечените имунни клетки отделят възпалителни медиатори като TNF-α, IL-1β, IL-6, простагландини и хемокини. Те действат директно или индиректно върху ноцицепторите, за да увеличат тяхната възбудимост и да усилят предаването на болковите сигнали.

Невроимунни пътища

Имунните клетки модулират активността на ноцицепторите чрез отделяне на цитокини и възпалителни медиатори, включително IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, простагландин Е2 (PGE2), хистамин и хемокини. От друга страна, нервната система може да регулира имунната активност чрез отделяне на невро пептиди като CGRP и substance P, които влияят върху набирането и активирането на имунните клетки. Това двупосочно взаимодействие допринася за усилването или за овладяването на болката. 

Централна сенситизация 

Постоянният периферен ноцицептивен вход може да доведе до хипервъзбудимост в централната нервна система — особено в дорзалните рогови неврони на гръбначния мозък и в надспиналните зони, участващи в обработката на болката. Този процес, известен като централна сенситизация, е свързан с усилено възприемане на болката, алодиния, широкоразпространена болка и персистираща болка дори след като тъканите са заздравели.

Имунен принос към централната сенситизация

Имунните клетки допринасят за централната сенситизация чрез механизми, включващи активиране на микроглията, освобождаване на цитокини и модулиране на невроналните йонни канали и рецептори. Например, микроглията разпознава извънклетъчен АТФ чрез пуринергични рецептори като P2X4 и P2X7, което води до освобождаване на медиатори — включително мозъчно-деривиран невротрофичен фактор (BDNF) — и повишава невроналната възбудимост. Хроничната болка може също да промени имунната функция чрез активиране на оста хипоталамус—хипофиза—надбъбречни жлези и симпатиковата нервна система, като по този начин потенциално допринася за нарушени (дизрегулирани) имунни отговори и за влошена ендогенна модулация на болката.

Имуноцепция 

Имунното възприятие (immunoception) се отнася до способността на централната нервна система да следи и регулира имунната активност. Невроните експресират рецептори, които могат да разпознават възпалителни сигнали, включително цитокинови рецептори като TNFR и рецептори за разпознаване на патерни като TLR4. Чрез тези механизми ЦНС може да установи активиране на имунната система и да адаптира поведението, метаболизма и физиологичните отговори съответно.

Имунограма 

Имуненграмът се отнася до предложено неврално представяне или следа от памет за предишни имунни състояния, разпределена между централната нервна система и периферните имунни тъкани. Тази идея предполага, че имунните преживявания могат да се кодират не само в имунните клетки, но и в неврални мрежи, участващи в невроимунната комуникация. Тази нововъзникваща парадигма може да помогне да се обясни как невронната активност влияе върху имунната регулация и потенциално допринася за процесите при автоимунни заболявания.

Имунна саморегулация и преодоляване на болката

Въпреки че много имунни клетки допринасят за сенситизацията на болката и модулацията на ноцицепцията, имунната система има и ендогенни регулаторни механизми, които участват в резолюцията на възпалението и болката. Затова имунните клетки могат да усилват както проноцицептивни, така и антиноцицептивни ефекти — в зависимост от биологичния контекст, времето и микросредата.

Имунен принос към острата ноцицепция

Въпреки че ноцицептивната болка настъпва бързо и се медиира предимно от невронална активация, имунно-произхождащи сигнали също допринасят за регулацията на ноцицепторите. Молекули като nerve growth factor (NGF), произвеждани от имунни и тъканни клетки, имат постоянен (тонпичен) сенсибилизиращ ефект върху ноцицепторите, като модулират прага на активация и възбудимостта им. Липсата на NGF е свързана с понижена чувствителност към болезнени стимули, което подчертава приноса на имунното сигнализиране дори при остра ноцицепция. Сигнализирането чрез tumor necrosis factor alpha (TNF-α) също участва в ноцицептивната регулация. При липса на TNF-α сигнализиране ноцицепторите показват повишена чувствителност към NGF и анормален аксонален растеж, което води до засилени болкови реакции.

Про- и антиноцицептивни имунни медиатори

Имунните клетки отделят множество цитокини и медиатори, които пряко влияят върху възбудимостта на ноцицепторите и модулацията на болката. Докато про-възпалителните цитокини като IL-1β, IL-6, TNF-α и IL-17 насърчават сенсибилизацията на ноцицепторите и възпалителната болка, противовъзпалителните цитокини, включително IL-10, IL-4 и TGF-β, проявяват аналгетични ефекти. IL-10 може да действа директно върху ноцицепторите, за да намали болковото сигнализиране, докато IL-4 потиска сенсибилизацията на ноцицепторите и стимулира ендогенната продукция на опиоиди от макрофаги

Регулаторни Т-клетки и преход към хронична болка

Преходът от остра към хронична болка може отчасти да зависи от механизми за имунна регулация, особено тези, които включват регулаторни Т-клетки (Tregs). Tregs потискат прекомерните възпалителни реакции, като инхибират ефекторните имунни клетки и секретират противовъзпалителни цитокини. Експериментални модели на увреждане на седалищния нерв показаха, че приложение на IL-2 в ниски дози намалява алодинията, което подсказва аналгетичен ефект, медииран от Tregs. По аналогичен начин се установи, че TNFR2 агонисти намаляват увреждането на невроните, отслабват периферното и централното възпаление и подпомагат репаративни имунни фенотипи в централната нервна система. Тези резултати подкрепят ролята на имунната регулация за ограничаване на хронифицирането на болката.

P2X7 рецептор и невропатична болка

Рецепторът P2X7 (P2X7R), ATP-зависим йонен канал, експресиран върху имунни клетки, има важна роля в механизмите на възпалителната и невропатната болка. Активирането на P2X7R стимулира възпалителна сигнализация и освобождаване на цитокини, особено IL-1β. Повишената експресия на P2X7R и повишените нива на IL-1β са наблюдавани при пациенти с невропатна болка, което предполага принос на този път към хроничната болка и нейната патофизиология. Тези резултати допълнително подчертават значението на невроимунната сигнализация за усилването и устойчивостта на болката.

Аналгезия-предпочитаща микросреда

Освен директното модулиране на ноцицепторите, имунните клетки може да допринасят за овладяване на болката чрез взаимодействието си с други имунни клетки и чрез това, че „оформят“ тъканната микросреда. Някои имунни фенотипове насърчават противовъзпалителни и възстановителни процеси, като създават среда, която допуска аналгезия — и по този начин подпомага възстановяването и ограничава хроничната сензитизация. Динамичният взаимен „диалог“ между имунните клетки и сензорните неврони, следователно, изглежда ключов както за усилването, така и за овладяването на болката.

Въпроси и мисли

Разбирането на основните патофизиологични механизми на болката е от съществено значение, за да разширите перспективата си за подходите в управлението на болката. Според модела за болка, увреждане и дисфункционални фактори, разбирането на клиницистите за ноцицептивните и невропатичните механизми е важно за насочване както на прогнозата, така и на ориентацията на лечението. Още клинични инструменти, които могат да помогнат на физиотерапевтите при характеризиране на дисфункционалните фактори, свързани с ноцицептивна и невропатична болка, ще бъдат разгледани в секцията „Talk nerdy to me“, където ще се обсъди как те могат да се свържат с имуния контрол на болката, предложен в този обзор.

Биологично обоснованите модели се базират на механистичен възглед за човешкия организъм, при който се предполага, че модифицирането на физиологични пътища намалява болката и подобрява функцията. Въпреки че тази перспектива е допринесла значително за науката за болката, тя може да остане недостатъчна, за да отчете напълно сложността на хроничната болка. Болката е телесно преживяване, което е и субективно, и възниква от сложна, динамична система, в която биологичните, психологичните и контекстуалните фактори взаимодействат и не могат да бъдат смислено сведени до отделни подсистеми.

Феноменологията в здравните науки допринася за това по-широко разбиране, като се фокусира върху преживяването от първо лице на човека. Както е формулирано от цитираните автори: „Феноменологията е философско течение, което има за цел да наблюдава и описва смисъла, придаван на едно преживяване, от съзнанието на човека, който го преживява“ (https://doi.org/10.3917/rsi.081.0021). В рамките на тази перспектива практиката във физиотерапията е особено подходяща да възприеме интегративен и ориентиран към пациента подход. Тъй като клиничните срещи имат итеративен характер, те позволяват постепенно изследване на преживяването на пациента и съвместно конструиране на смислена терапевтична стратегия.

В този контекст физиотерапевтът не е просто техник, насочен към „отстраняване“ на дисфункция, а по-скоро клиничен партньор, ангажиран в съвместен процес с пациента — отдалечавайки се от вертикален модел на грижа към споделена и релационна терапевтична алианс.

Говорете с мен като с ботаник

Този раздел разглежда наличните в момента клинични инструменти, които могат да помогнат на клиницистите по-добре да разберат възможния принос на контрола върху имунното влияние върху болката. Нито една от тези оценките не е валидирана пряко да оценява специфичното състояние или точния принос на невроимунните механизми към болката. Вместо това целта на раздела е да свърже теоретичните невроимунни концепции с клиничната практика, като разгледа как някои клинични находки може да отразяват функционалните последици от променен контрол върху имунното влияние върху болката.

Условно модулиране на болката

Conditioned pain modulation (CPM) оценява ендогенните низходящи потискащи пътища чрез явлението „болката потиска болката“. Нарушен CPM може да подсказва дефицит в низходящия потискащ контрол и променена невроимунна регулация. От теоретична гледна точка тези находки могат да отразяват намалена активност на противовъзпалителни цитокини (напр. IL-10 и TGF-β), нарушена аналгезия, медиирана от ендогенни опиоиди, променена активност на регулаторни Т-клетки и персистираща микроглиална активация, допринасяща за централна сенситизация.

Тестове на сетивността

Лесно сетивно изследване, включително лек допир, убождане и термична стимулация, може да разкрие алодиния или хипералгезия. Тези находки може да показват процеси на периферна и/или централна сенситизация. Механистично, възпалителните медиатори — включително IL-1β, IL-6, TNF-α, простагландини, хистамин, NGF и хемокини — понижават праговете за активиране на ноцицепторите и повишават възбудимостта на невроните. Паралелно имунният контрол на механизмите за болка, включващ активация на микроглия, освобождаване на BDNF, сигнализация ATP-P2X4/P2X7 и променена обработка в задните рога, може да допринася за усилени сетивни реакции и алодиния.

Прагове за болка при натиск

Тестът за праг на болка при натиск (PPT) оценява минималното налягане, необходимо за предизвикване на болка, и може да предостави косвена информация относно сенсибилизацията на ноцицепторите и усилването на болката в централната нервна система. Локалното понижаване на PPT може да отразява периферна сенсибилизация, медиирана от възпалителни цитокини, невропептиди, простагландини и NGF, които действат върху механочувствителни ноцицептори. По-разпространеното понижаване на PPT, особено на отдалечени места без симптоми, може да подсказва централна сенсибилизация и променен ноцицептивен “gain” в рамките на централната нервна система.

От невроимунна гледна точка, дифузната механична хиперсензитивност потенциално може да отразява персистираща активация на микроглията, модулация на дорзалните рогови неврони, медиирана от цитокини, нарушени низходящи инхибиторни пътища и продължително невроимунно сигнализиране, включващо IL-1β, TNF-α, IL-17 и ATP сигнализация.

Тестване за времева сумация

Тестът за времева сумация оценява прогресивното нарастване на възприеманата болка след повтарящи се идентични стимули и отразява възбудимостта на гръбначния мозък и механизмите за улесняване на болката. Повишената времева сумация се разглежда като клиничен корелат на феномените на „wind-up“, които се случват на нивото на дорзалния рог.

Теоретично, улеснената времева сумация може да отразява продължителен ноцицептивен вход, комбиниран с усилване на възбудимостта на гръбначномозъчните неврони, задвижвано от невроимунни механизми. Предложени механизми включват активиране на микроглия, сигнализиране ATP-P2X4/P2X7, освобождаване на BDNF, модулация на синаптичното предаване, медиирана от цитокини, и намалена функция на инхибиторни интерневрони. Повишени нива на IL-1β, TNF-α, IL-6 и медиатори, получени от глия, могат да допринесат за увеличена синаптична реактивност и поддържана централна сенситизация.

Въпросници за самооценка

Самостоятелно попълвани въпросници, като CSI, могат непряко да отразяват механизми на болка, свързани с невроимунни процеси, като оценяват симптоми като широкоразпространена болка и свръхчувствителност на сетивата — състояния, които могат да бъдат свързани с променена централна обработка, включително активност на микроглията. Въпреки това, като инструмент за самооценка, той остава податлив на пристрастия в докладването. Въпреки всичко, той предоставя полезна отправна точка, за да изследвате как болката влияе върху функцията, активността и ежедневния живот.

Послания за извличане на полза

• Болката не е изцяло невронално явление; тя възниква от постоянни взаимодействия между ноцицепторите, имунните клетки и мрежите на централната нервна система, като по този начин се оформя динамична невроимунна система.
• Имунните клетки действат като активни регулатори на болката — участват не само в сенситизацията (напр. цитокини, NGF, сигнализиране чрез ATP), но и в нейното овладяване чрез противовъзпалителни и про-регенеративни медиатори (напр. IL-10, IL-4, ендогенни опиоиди, Treg).
• Централната сенситизация включва невроимунно усилване в спиналните и супраспиналните вериги, най-вече чрез активиране на микроглията и сигнализиране посредством цитокини/BDNF.
• Невроимунната комуникация е двупосочна: имунните медиатори влияят на ноцицепторите, докато невроните активно модулират имунните отговори чрез невропептиди и хемокини.
• Клиничните инструменти като QST, PPT, темпорално сумиране, CPM и въпросници може да не измерват директно невроимунната активност, но могат да отразяват функционалните ѝ последствия на системно ниво.
• Следователно физиотерапевтичната оценка може да се възползва от интерпретация, информирана от механизма на възникване на болката, като интегрира сензорните изследвания с биопсихосоциален подход и имунен контрол на болката-информирано клинично разсъждение.
• В крайна сметка болката трябва да се разбира като комплексно, адаптивно и многокомпонентно преживяване — такова, което изисква както механистичен поглед, така и интегриране в клиничната практика с фокус върху пациента.

Справка

Paolini L, Sigaux J, Boissier MC, Rivière E. Имунен контрол на болката. Joint Bone Spine. 2026 май;93(3):105999. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105999. Epub 2025 1 ноември. PMID: 41183590.